ÜBERSICHTSARBEIT
Chirurgische Therapie von Lebermetastasen beim kolorektalen Karzinom
Ulf Peter Neumann, Daniel Seehofer und Peter Neuhaus
ZUSAMMENFASSUNG
Hintergrund: Das hepatisch metastasierte kolorektale Kar- zinom galt lange als nicht heilbare Erkrankung. Fortschrit- te in der chirurgischen Therapie dieser Patienten haben zu einer signifikanten Prognoseverbesserung geführt. Wur- den initial nur Patienten operiert, die eine limitierte Tumor- last der Leber aufwiesen (< 4 Tumorknoten, < 5 cm), so steht inzwischen die Machbarkeit einer kurativen Resekti- on aller Metastasen im Vordergrund.
Methode: Selektive Literaturrecherche in PubMed mit den Stichwörtern: „colorectal liver metastases“, „chemothera- py“, „surgery“ mit besonderer Berücksichtigung größerer Patientenpopulationen und randomisierter Studien. Zu- sätzlich wurden die deutschen Leitlinien berücksichtigt und exemplarische Analysen des eigenen Patientenkollek- tivs durchgeführt.
Ergebnisse: Primär kommen aufgrund eines ausgedehnten Leberbefalles oder extrahepatischer Tumormanifestation nur 10 bis 20 Prozent aller Patienten für eine Leberresekti- on infrage. Die interdisziplinäre Therapie primär inoperab- ler Patienten mittels präoperativer Chemotherapie, Portal- venenembolisation, zweizeitiger Leberresektion und loka- ler Ablationsverfahren erlaubt heute Resektionen bei wei- teren 10 Prozent der Patienten. Studien zur begleitenden Chemotherapie nach Leberresektion konnten bisher kei- nen eindeutigen Vorteil für die Chemotherapie belegen, wahrscheinlich kann diese aber die Ergebnisse der chirur- gischen Therapie verbessern. Zunächst sollte die Chemo- therapie nur in Einzelfällen nach interdisziplinärer Abspra- che perioperativ erfolgen.
Schlussfolgerung: Multimodale Therapiekonzepte haben zu mehr Resektionen und zu verbesserten Langzeitüberle- bensraten von über 40 Prozent nach 5 Jahren bei Patien- ten mit kolorektalen Lebermetastasen geführt.
Zitierweise: Dtsch Arztebl Int 2010; 107(19): 335–42 DOI: 10.3238/arztebl.2010.0335
D
as kolorektale Karzinom gehört zu den häufigs- ten Tumoren. In Deutschland ist es sowohl bei den Neuerkrankungen (circa 70 000 pro Jahr) als auch bei den Todesfällen die zweithäufigste Krebsform (e1).Im UICC-Stadium I (pT1/2-Tumoren ohne Lymph- knotenmetastasierung) liegt die 5-Jahres-Überlebens- wahrscheinlichkeit bei 90 Prozent (e2). Die Prognose der Patienten im Stadium II (pT3/4-Tumoren ohne Lymphknotenmetastasierung) und III (mit Lymphkno- tenmetastasierung) hat sich in den letzten Jahrzehnten stetig verbessert, so dass nach 5 Jahren noch 80 Prozent beziehungsweise 60 Prozent der Patienten leben (e2).
Trotzdem treten bei circa 20 Prozent der Patienten im initialen Stadium II oder III später Fernmetastasen auf (e3). Bei ungefähr 35 Prozent aller Patienten haben sich bereits zum Zeitpunkt der Diagnose Fernmetastasen entwickelt.
Unbehandelte Lebermetastasen haben eine ungünsti- ge Prognose. In einer prospektiven Beobachtungsstudie mit 484 Patienten zwischen 1980 und 1990 betrug das mediane Überleben 6,9 Monate (1).
Adson et al. zeigten in den 1970er Jahren (e5) erst- mals, dass Patienten durch Resektion von Lebermetas- tasen geheilt werden können. Seitdem ist die Leberre- sektion als Standardtherapie bei Lebermetastasen etab- liert. Für diese Übersicht wurde eine selektive Litera- turrecherche mit besonderer Berücksichtigung größerer Patientenpopulationen und randomisierter Studien mit den folgenden Stichwörtern durchgeführt: „colorectal liver metastases“, „chemotherapy“, „surgery“. Zusätz- lich wird auf die deutschen Leitlinien von 2008 einge- gangen.
Primär resektable Lebermetastasen
Bei operablen Befunden ist die Leberresektion Thera- pie der Wahl. Nach kurativer Resektion von isolierten Lebermetastasen lassen sich 5-Jahres-Überlebensraten zwischen 25 und 50 Prozent erreichen (1–3, e4, e6–e8).
Allerdings sind nur bei etwa 20 Prozent der Patienten die Metastasen resektabel (4). Bei den restlichen 80 Prozent liegen diffuse Lebermetastasen, nicht resek- table extrahepatische Manifestationen oder eine einge- schränkte Leberfunktion als Kontraindikationen vor.
Allgemein akzeptiert ist, dass die in den 1980er Jah- ren definierten Kontraindikationen für eine Leberresek- tion nicht mehr gelten. Diese sahen in dem Vorliegen von 4 oder mehr Tumorknoten, Metastasen > 5 cm, ei-
Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie,
Charité-Universitätsmedizin Berlin, Campus Virchow-Klinikum: Prof. Dr. med.
Neumann, PD Dr. med. Seehofer, Prof. Dr. med. Neuhaus
Chirurgische Klinik und Poliklinik, Universitätsklinikum der RWTH Aachen:
Prof. Dr. med. Neumann
ner extrahepatischen Tumormanifestation oder einem tumorfreien Resektionsrand < 1 cm (e9) eine Kontrain- dikation für eine Leberesektion. Eine große Anzahl nachfolgender Studien hat diese Faktoren zwar als prognostische Parameter für das Überleben nach Re- sektion kolorektaler Metastasen bestätigt, es konnte aber auch belegt werden, dass ein langfristiges Überle- ben nach Leberresektion bei Überschreiten dieser Kri- terien möglich ist.
Aufgrund technischer Entwicklungen hat sich die Therapie kolorektaler Lebermetastasen verbessert. So ist die Diagnostik durch Einführung neuer Computerto- mographen, MRT und PET-CT deutlich sensitiver ge-
worden (5, e10–e14). Darüber hinaus konnten die chi- rurgischen Dissektionstechniken und die Entwicklung potenter systemischer Chemotherapie-Protokolle opti- miert werden (e15–e18). Hierdurch haben sich die 5-Jahres-Überlebensraten nach Resektion kolorektaler Lebermetastasen erheblich verbessert (6) (Abbildung 1). Heute können auch Patienten mit mehr als drei Me- tastasen oder Metastasen > 5 cm durch adäquate chirur- gische Therapie geheilt werden, wie eine Analyse von Tomlinson et al. kürzlich zeigte (7). Von 102 Patienten mit einem tumorfreien Nachbeobachtungszeitraum über 10 Jahre nach Resektion kolorektaler Lebermetas- tasen entwickelte nur ein Patient später als 10 Jahre ein Rezidiv.
Perioperative Komplikationen
Leberresektionen werden heute sicher und effizient durchgeführt. Die Letalität nach Leberresektionen lag vor 1990 bei etwa 5 Prozent, während in neueren Ar- beiten regelhaft Werte zwischen 1 und 2 Prozent doku- mentiert werden (3). Diese verringerte perioperative Letalität wird trotz immer ausgedehnterer Leberresek- tionen erreicht.
Langzeitergebnisse der Leberresektionen
Nach Resektion kolorektaler Lebermetastasen werden bei entsprechender Patientenselektion 5-Jahres-Über- lebensraten von über 40 Prozent erreicht (5, 6, 8, 9, e6, e9, e19–e22). Dies gilt besonders für Patienten, die in neuerer Zeit operiert worden sind (Grafik). Bis zu zwei Drittel der Patienten entwickeln ein Tumorrezidiv, was in der Hälfte der Fälle wiederum die Leber betrifft (e23). Fong et al. zeigten in einer der größten Serien mit 1 001 Patienten, dass nicht nur Patienten mit einer R0-Resektion von der Operation mit einem 5-Jahres- Überleben von 37 Prozent profitieren, sondern dass auch nach einer R1-Resektion, also der Resektion ei- nes mikroskopisch schnittrandbildenden Tumors bis zu 20 Prozent der Patienten 5 Jahre nach der Operation noch leben.
Prognostische Parameter
Es existieren viele Prognosescores (Tabelle 1), die an- hand präoperativ zu erhebender Parameter das Rück- fallrisiko beziehungsweise das Langzeitüberleben nach einer Leberresektion voraussagen sollen. Die drei in der Leberchirurgie am häufigsten verwendeten Scoring-Systeme sind die von Nordlinger, Fong und Iwatsuki (2, 9, e24). Auch wenn sich diese in einzel- nen Parametern unterscheiden, ist allen Scores ge- meinsam, dass bei Vorliegen von wenigen Risikofak- toren, das heißt einem niedrigen Score, das Rückfallri- siko gering ist, dagegen bei Vorliegen von allen Risi- kofaktoren das prognostizierte langfristige Überleben unter 10 Prozent liegt. Keiner der präoperativ bekann- ten Prognoseparameter identifiziert sicher die Patien- ten, die von einer chirurgischen Therapie nicht profi- tieren. Der entscheidende Prognosefaktor, der sich in allen Studien bestätigt, ist eine tumorfreie Resektions- linie (10, 11, e25, e26).
Abbildung 1:
Patient mit einer Lebermetastase im rechten Leberlap- pen.
a) Darstellung der Metastase vor Hemihepatekto- mie rechts, b) anschließend
Entwicklung ei- nes Rezidivs an der Resektions- fläche mit Auf- stau der verblie- benen Gallen- gänge (siehe Pfeil), c) chirurgisches Er-
gebnis nach Re- sektion der Seg- mente 1 und 4, Pfortadergabelre- sektion und Re- sektion der extra- hepatischen Gal- lengänge
a
b
c
Wiederholte Leberresektionen bei Rezidiven Rezidive nach Resektion kolorektaler Lebermetastasen treten in bis zu 60 Prozent der Fälle auf. Hiervon mani- festiert sich etwa die Hälfte erneut in der Leber (12, e23, e27, e28). Grundsätzlich gilt, dass, sofern eine Chance auf eine kurative Resektion besteht, diese auch bei Rezidiven erwogen werden sollte. Die postoperati- ve Mortalität und Morbidität bei einer erneuten Leber- resektion ist in erfahrenen Zentren nicht höher als beim Primäreingriff.
In einer Studie zu Zweiteingriffen bei 94 Patienten mit rezidivierenden kolorektalen Lebermetastasen be- trug das Überleben nach 5 Jahren 38 Prozent (12).
Wenn eine vollständige Resektion des Tumors möglich ist, besteht somit auch bei Patienten mit einem Rezidiv kolorektaler Metastasen die Indikation zur Operation (Abbildung 1).
Strategien zur Erhöhung des Anteils operabler Metastasen
Zurzeit kommen nur ungefähr 10 bis 20 Prozent der Pa- tienten mit kolorektalen Lebermetastasen überhaupt für eine chirurgische Therapie infrage. Durch die anatomi- sche Lage der Metastasen, die eingeschränkte Funktion des verbleibenden Leberrestes und den Allgemeinzu- stand des Patienten sind die Möglichkeiten einer Re- sektion häufig limitiert. Um mehr Patienten operieren zu können, sind verschiedene Strategien entwickelt worden.
Präoperative Chemotherapie (Downsizing)
Wenn kolorektale Lebermetastasen nicht resektabel sind, ist die Durchführung einer systemischen Chemo- therapie indiziert. Etwa 20 Prozent der Metastasen sprechen auf ein Schema mit 5-Fluorouracil (5-FU) und Folinsäure an (4). In Kombination mit neueren Präpara- ten wie Oxaliplatin oder Irinotecan (CPT-11) steigt die Ansprechrate auf bis zu 60 Prozent (e29). Eine Zusam- menstellung der relevanten Studien zum „down-sta- ging“ kolorektaler Lebermetastasen von Folprecht et al.
hat gezeigt, dass die Resektionsraten mit den Ansprech- raten korrelieren (4).
Die erste große Serie hierzu wurde 1996 von Bis- muth et al. (13) publiziert und in den folgenden Jahren aktualisiert (14, e30). Das 5-Jahres-Überleben lag bei 40 Prozent (95-Prozent-Konfidenzintervall: 33 bis 68 Prozent) und war somit vergleichbar dem von Pa- tienten mit primär resektablen Lebermetastasen.
Weitere Studien und retrospektive Analysen werden in Tabelle 2 aufgeführt. Ein wesentlicher Störfaktor bis- heriger Studien zur neoadjuvanten Chemotherapie ist die Selektion der Patienten. In den prospektiven Studi- en bei Patienten mit auf die Leber begrenzten Metasta- sen unterscheiden sich nicht nur die Kriterien zur Fest- legung einer Nicht-Resektabilität, häufig sind diese auch schlecht definiert. Gegen den Einsatz neoadjuvan- ter Strategien bei primär resektablen Lebermetastasen spricht, dass alle aktuellen Chemotherapeutika hepato- toxische Nebenwirkungen besitzen. Oxaliplatin kann zu einer sinusoidalen Obstruktion („blue liver“) führen
und Irinotecan eine Steatosis hepatis oder eine Steato- hepatitis induzieren (e31–e34). Diese Veränderungen gehen mit einem signifikanten Anstieg der perioperati- ven Komplikationen einher und nach einer Analyse von Vauthey et al. auch mit einer signifikant erhöhten 90-Tages-Mortalität nach vorangegangener Irinotecan- Therapie (15).
Portalvenenembolisation
Gelegentlich sind eine oder mehrere Metastasen tech- nisch zwar resektabel, die Resektion ist aber aufgrund eines zu kleinen Volumens der verbleibenden Restleber nicht möglich. Um das Risiko einer postoperativen Le- berinsuffizienz zu minimieren, kann durch eine selekti- ve Pfortaderembolisation oder Ligatur des Pfortaderas- tes des tumortragenden Leberlappens eine ipsilaterale Atrophie und kontralaterale Hypertrophie induziert werden. Eine portalvenöse Embolisation sollte immer dann erwogen werden, wenn das verbleibende Leber- volumen 30 Prozent des normalen Lebervolumens un- terschreitet und zumindest zwei zusammenhängende Segmente der Leber nicht befallen sind. Aus chi - rurgisch-technischen Gründen eignen sich besonders die linkslateralen Lebersegmente 2 und 3 für dieses Vorgehen. Bei nicht-zirrhotischer Leber kann so durch Portalvenenembolisation eine 40- bis 60-prozentige
GRAFIK
Überleben von Patienten (Charité, Berlin) nach Resektion kolorektaler Lebermetastasen in Abhängigkeit vom Zeitpunkt der Resektion.
Hypertrophie des kontralateralen Leberlappens erreicht werden. Bisher ist nicht sicher geklärt, ob es durch den Hypertrophiereiz auch zu einem beschleunigten Wachstum von Tumorknoten kommt (16, e35). Die Da- ten bezüglich Morbidität, Mortalität und Langzeitüber- leben sind vergleichbar mit denen von Standard-Leber- resektionen (16, e36–e39).
Zweizeitige Resektionen
Eine weitere Möglichkeit, Patienten mit ausgedehnten bilobären kolorektalen Lebermetastasen kurativ zu re- sezieren, ist die sogenannte zweizeitige Leberresektion (17, e40–e42). Hierfür sind Patienten mit bilateralen
Lebermetastasen prädestiniert, bei denen wegen der Gefahr einer Leberinsuffizienz zunächst keine kom- plette Tumorresektion und keine Kombination mit ei- nem lokalen Ablationsverfahren durchgeführt werden kann. Hierbei werden im ersten Eingriff ein Großteil der Tumorlast entfernt und nach Regeneration des Le- bergewebes dann die restlichen Tumorknoten. Die Ent- scheidung, ob eine Operation ein- oder zweizeitig zu erfolgen hat, ist von der verbleibenden Lebermasse und -qualität abhängig (Abbildung 2) Die zweite Operation erfolgt in der Regel nach drei bis vier Wochen und aus- reichender Hypertrophie des verbleibenden Leberge- webes.
TABELLE 1
Prognosefaktoren für den Langzeitverlauf nach Resektion kolorektaler Lebermetastasen Autor
Minagawa (e45) Cady (e 46) Iwatsuki (e24) Scheele (e47) Jonas (3) Jaeck (e6) Fong (2) Nordlinger (9)
Patienten (n) 235 244 305 469 660 747 1 001 1 568
Tumorgröße
- - + + - - + +
Anzahl
+ + + - + - + +
Synchron / metachron
- - + +
+
Tumorfreies Intervall
- - +
- - + +
Stadium des Primarius
+ - + + + + + +
Prä-OP CEA-Werte
- + +
- + +
Art der Resektion
-
+ + + - + -
TABELLE 2
Resektionsraten nach Downstaging durch eine präoperative Chemotherapie initial nicht resektabler Lebermetastasen
FOLFOX, Folinsäure, 5-FU, Oxaliplatin;
FOLFIRIFOX, 5-FU, Irinotecan, Oxaliplatin;
FOLFIRI, 5-FU, Irinotecan
* Daten liegen zurzeit nur als Abstract vor Autor
Alle Patienten Bismuth (13) Adam (e30) Masi (e48)
Isolierte Lebermetastasen Giacchetti (e49)
Pozzo (e50) de la Camara (e51)*
Quenet (e52)*
Alberts (e53) Ho (e543) Folprecht (e55)
Jahr
1996 2004 2006
1999 2004 2004 2004 2005 2005 2008
Patientenzahl
53 1 104 74
151 40 212 26 42 40 109
Regime
FOLFOX FOLFOX FOLFIRIFOX
FOLFOX FOLFIRI FOLFIRIFOX FOLFIRIFOX FOLFOX FOLFIRI
FOLFIRI + Cetuximab FOLFOX+ Cetuximab
Ansprechrate (%)
– – 71,6
58,9 47,5 64 73 59,5 55 75
Resektionsrate (%)
16 12,5 25,7
38,4 32,5 43 54 33,3 10 42
5-Jahres- Überleben (%)
40 39 36,8
58 – – – – –
Lokale Tumordestruktion und Hybridverfahren In letzter Zeit sind zunehmend lokale Ablationsmethoden wie die Kryotherapie oder Radiofrequenzablation (RFA) eingesetzt worden, um den Tumor in situ zu zerstören.
Die am besten untersuchte Methode ist die RFA. Die RFA ist sowohl perkutan, laparoskopisch als auch offen chirurgisch möglich und wird aktuell bei Tumoren bis 5 cm Durchmesser angewandt.
Lencioni et al. berichteten kürzlich über eine multizen- trische Studie an 423 Patienten mit insgesamt 615 meta- chronen kolorektalen Läsionen, die mittels RFA behandelt wurden. Die mittlere Tumorgröße betrug 2,7 cm (18). Es zeigte sich in dieser Patientengruppe ein lokaler Tumor- progress bei 25 Prozent der Patienten, wobei die 1-, 3- und 5-Jahres-Überlebensraten 86 Prozent, 47 Prozent und 24 Prozent betrugen. Dies entspricht den Daten von Ab- dalla et al., wonach eine lokale Tumorprogression nach RFA wahrscheinlicher als nach chirurgischer Resektion ist (19, e43). Die RFA ist im Allgemeinen mit nur geringer Morbidität und Mortalität assoziiert. Da es bisher keine prospektiven Daten zu den lokalen Ablationsverfahren im Vergleich zu einer kurativen Leberresektion gibt, kann das Verfahren nicht als Alternative zu einer Leberresektion empfohlen werden, wohl aber als ergänzendes, zusätzli- ches Instrument, um bei sonst nicht R0-resektablen Pa- tienten eine vollständige Tumordestruktion zu erreichen.
Neue Kriterien der Resektabilität
Basierend auf der aktuellen Studienlage hat sich die Indikationsstellung zur Resektion kolorektaler Leber- metastasen von tumorbiologischen und klinischen Charakteristika zu dem neuen Kriterium einer kom- pletten Resektion der intra- und extrahepatischen Tu- mormanifestationen verschoben.
Auf die Leber beschränkte R0-resektable Leberme- tastasen sollten reseziert werden. Durch die zunehmend komplexer werdende Beurteilung der Resektabilität muss jeder Patient mit kolorektalen Lebermetastasen vor Beginn einer Therapie einem in der hepatobiliären Chirurgie erfahrenen Chirurgen vorgestellt werden. Zur genaueren Beurteilung der postoperativen Leberfunkti- on kann die CT-Volumetrie herangezogen werden, die das verbleibende Lebergewebe auf ±10 Prozent genau vorhersagen kann.
Resektable Metastasen liegen vor, wenn die folgen- den Kriterien erfüllt sind:
●
Ausschluss einer nicht resektablen extrahepati- schen Tumormanifestation●
Parenchymbefall < 70 Prozent●
< 3 Lebervenen und < 7 Segmente betroffen●
keine Leberinsuffizienz oder Child-B- oder -C-Zirrhose●
keine schwerwiegenden Begleiterkrankungen.Abbildung 2:
CT-Befunde einer Patientin mit Leber- metastasierung.
a) multifokale Me- tastasierung, b) nach Downsta-
ging durch eine Chemotherapie wurde eine chi- rurgische Thera- pie möglich.
c) Es erfolgte zu- nächst die Hemi- hepatektomie rechts und d) nach Regenerati-
on des linken Leberlappens 6 Wochen später die Resektion der linkslateralen Lebersegmente.
a b
c d
Irresektable oder marginal resektable Metastasen liegen vor, wenn eine R0-Resektion nicht möglich ist.
Zu den marginal resektablen Lebermetastasen gehö- ren auch zum Beispiel Lebermetastasen mit gleichzei- tigem extrahepatischen Befall, problematischen chi- rurgischen Voraussetzungen oder zu geringem ver- bleibendem Restleberparenchym. Bei diesen Patien- ten kann eine präoperative intensivierte Chemothera- pie erwogen werden. Die Möglichkeit einer sekundä- ren Resektabilität sollte bei jedem Re-Staging unter Chemotherapie geprüft werden.
Begleitende Chemotherapie
Es ist unstrittig, dass Patienten von einer kurativen Leberresektion profitieren. Gegenstand aktueller Dis- kussionen ist, welche Patienten von einer begleiten- den (neo-)adjuvanten Chemotherapie profitieren.
Die ersten erfolgversprechenden Daten zur adjuvan- ten Chemotherapie nach Leberresektionen wurden von Kemeny et al. publiziert, die eine lokale intraarterielle Therapie, kombiniert mit systemischer 5-FU-Chemo- therapie, mit der alleinigen adjuvanten 5-FU-Therapie nach Leberresektionen verglichen haben. Dabei zeigte sich ein Trend für ein verbessertes progressionsfreies Überleben in der Gruppe mit der zusätzlichen regiona- len Therapie (37,4 versus 17,2 Monate, p = 0,06) (20, e44). Allerdings wurde hierdurch das Gesamtüberleben der Patienten nicht verbessert. Dieses Ergebnis konnte in einer deutschen Studie, in der eine intraarterielle Chemotherapie in die Leberarterie durchgeführt wurde, nicht reproduziert werden (21) (Tabelle 3).
Aktuell gibt es zwei weitere systemische chemothe- rapeutische Optionen: zum einen die neoadjuvanten Therapiekonzepte und zum anderen die adjuvante postoperative Chemotherapie. Für die adjuvante Che- motherapie liegen ausschließlich für die auf 5-FU ba-
sierende Chemotherapie Daten vor. Portier et al. be- schreiben in der AURC 9002 Studie mit einem 5-FU- Bolus-Therapieregime einen Vorteil für die Therapie- gruppe im Vergleich zur alleinigen Resektion bezüg- lich des tumorfreien 5-Jahres-Überlebens von 33,5 Prozent versus 26,7 Prozent (22). Hierdurch wur- de das Gesamtüberleben der Patienten, allerdings bei unzureichender Rekrutierung in der Studie, nicht posi- tiv beeinflusst. Nur in einer nicht geplanten Subgrup- penanalyse zeigte sich, dass Patienten mit einer größe- ren Tumorlast (Durchmesser > 5 cm oder ≥ 3 Knoten) ein signifikant besseres Überleben erreichten, wenn sie eine adjuvante Chemotherapie erhielten. Ebenfalls einen Vorteil für die adjuvante 5-FU-Therapie erreich- te eine gepoolte Analyse unter anderem der FFCD- Studie, die sowohl für das progressionsfreie als auch für das Gesamtüberleben einen positiven Trend zeigt (23). Diese Daten sind wegen des aus heutiger Sicht suboptimalen Chemotherapieregimes erfolgverspre- chend und werden durch Daten von Parks et al. unter- stützt. Diese Autoren konnten in einer Kohortenanaly- se von 792 Patienten nach Resektion kolorektaler Le- bermetastasen einen Überlebensvorteil bei adjuvanter Therapie mit 5-FU zeigen (24). Das mediane Überle- ben betrug 47 Monate versus 36 Monate.
Nordlinger et al. haben in diesem Jahr die Daten der EORTC 40 983 Studie publiziert, die die neoadju- vante Therapie mit FOLFOX (Folinsäure, 5-FU, Oxa- liplatin) vor und nach Leberresektion mit der allei - nigen Resektion vergleicht. In der „Intent-to-treat“- Analyse verfehlte die Studie bei 182 Patienten in je- der Gruppe das Studienziel eines verbesserten pro- gressionsfreien 3-Jahres-Überlebens. Das tumorfreie Überleben betrug 28,1 Prozent nach alleiniger Chirur- gie und 35,4 Prozent in der FOLFOX-Gruppe (25).
Allerdings zeigte die Studie ein signifikant verbesser- TABELLE 3
Randomisierte Studien zur (neo)-adjuvanten Chemotherapie und Resektion kolorektaler Lebermetastasen
5-FU, 5-Fluorouracil;
LV, Leucovorin; HAI, intrarterielle Infusion in die Leberarterie; FUDR, Floxuridin; k. A., keine Angaben; FOLFOX, Folinsäure; 5-FU, Oxaliplatin Autor
Lygidakis (e56) Lorenz (21) Kemeny (20) Portier (22) Mitri (23) Nordlinger (25)
Jahr 2001
1998 2005 2006 2008 2008
Patienten- zahl 62 / 60
113 / 113 74 / 82 86 / 85 140 / 138 182 / 182
Regime
Resektion + Immuntherapie + 5-FU vs. Resektion + HAI Immun- therapie + 5-FU
Resektion vs.
Resektion + HAI 5-FU / LV Resektion + 5-FU vs.
Resektion + HAI FUDR + 5-FU Resektion vs.
Resektion + 5-FU / LV Resektion vs.
Resektion + 5-FU / LV Resektion vs. Resektion + FOLFOX perioperativ
Krankheitsfreies Überle- ben
–
Median: 14,2 vs. 13,7 Monate (ns) Median: 17 vs. 31 Monate (p < 0,05) 5 Jahre: (p = 0,028) 50 vs. 33 % Median: 18,8 vs. 27,9 Monate (p = 0,058) 3 Jahre: (p = 0,058) 28,1 vs. 35,4 %
Gesamtüberleben 5 Jahre: (p = 0,05) 73 % vs. 60 % Median: 34,5 vs. 40,8 Monate (ns) 10 Jahre: (ns) 27,2 vs. 41,1 % 5 Jahre: (p = 0,13) 51 vs. 42 % Median: 47,3 vs. 62,2 Monate (p = 0,095) k. A.
tes tumorfreies 3-Jahres-Überleben bei allen vollstän- dig auswertbaren Patienten. Daten für das Gesamt- überleben liegen aktuell noch nicht vor. Weiterhin ist anzumerken, dass in der Chemotherapiegruppe die postoperativen Komplikationen erhöht waren, jedoch ohne die postoperative Mortalität zu beeinflussen.
Zum gegenwärtigen Zeitpunkt sollte deshalb aus Sicht der Autoren die präoperative Chemotherapie nur Patienten mit marginal resektablen Lebermetasta- sen vorbehalten bleiben. Hierzu zählen Patienten mit ausgeprägter Tumorlast bei multiplen Lebermetasta- sen und extrahepatischer Tumormanifestation.
Grundlage für diese Überlegungen ist das gute Über- leben dieser Patienten bei initial nicht resektablen Le- bermetastasen mit hoher Tumorlast, die nach einem Downstaging durch die Chemotherapie resektabel werden.
Schlussfolgerung
Die Ergebnisse der Metastasen-Chirurgie kolorektaler Karzinome haben sich in den letzten Jahren deutlich verbessert. Dies beruht auf Weiterentwicklungen in der Bildgebung, in der perioperativen und chirur - gischen Behandlung sowie in der Einführung poten - ter Chemotherapie-Protokolle. Klinisch-pathologische Faktoren wie Tumorgröße, Anzahl der Tumorknoten und extrahepatische Tumormanifestation sind aktuell keine Kontraindikationen mehr für eine Leberresekti- on. Im Vordergrund steht die Notwendigkeit, eine komplette R0-Resektion zu erreichen. Eine begleiten- de Chemotherapie sollte insbesondere bei Patienten mit einem ungünstigen Risikoprofil erwogen werden.
Neoadjuvante Therapiekonzepte sind Patienten mit marginal resektablen Metastasen vorbehalten. Die Ir- resektabilität von Lebermetastasen muss durch einen in der Lebermetastasenchirurgie erfahrenen Chirur- gen abgeklärt werden.
Interessenkonflikt
Prof. Neuhaus hat Studienunterstützung, Vortragshonorare und Reisekosten- erstattung von Merck und Studienunterstützung und Reisekostenerstattung von Roche erhalten.
PD Seehofer erklärt, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.
Prof. Neuhaus hat Studienunterstützung und finanzielle Zuwendungen für Rei- sen, Kongresse und Forschung von Novartis, Astellas, Roche, Pfizer, Merck und Wyeth erhalten.
Manuskriptdaten
eingereicht: 16. 1. 2009, revidierte Fassung angenommen: 21. 7. 2009
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15. Vauthey JN, Pawlik TM, Ribero D, et al.: Chemotherapy regimen predicts steatohepatitis and an increase in 90-day mortality after surgery for hepatic colorectal metastases. J Clin Oncol 2006; 24:
2065–72.
KERNAUSSAGEN
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Die Leberresektion ist die Standardtherapie von resek - tablen kolorektalen Lebermetastasen und führt zu ei- nem Langzeitüberleben von über 40 % nach 5 Jahren.●
Aufgrund der verbesserten operativen, radiologischen und onkologischen Therapien sollte bei allen Patienten, bei denen eine komplette Resektion möglich ist (auch bei extrahepatischem Befall), eine Resektion erfolgen.●
Durch interdisziplinäre Therapiestrategien kann die An- zahl der Patienten, die für eine Resektion infrage kom- men, um circa 10 % gesteigert werden.●
Die eine Leberresektion begleitende systemische Che- motherapie ist aktuell noch nicht standardisiert.●
Patienten mit synchronen, irresektablen oder potenziell resektablen Lebermetastasen sollten in einem Zentrum für hepatobiliäre Chirurgie behandelt werden.16. Azoulay D, Castaing D, Smail A, et al.: Resection of nonresectable liver metastases from colorectal cancer after percutaneous portal vein embolization. Ann Surg 2000; 231: 480–6.
17. Adam R, Laurent A, Azoulay D, Castaing D, Bismuth H: Two-stage hepatectomy: A planned strategy to treat irresectable liver tumors.
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18. Lencioni R, Crocetti L, Cioni D, Della Pina C, Bartolozzi C: Percutane- ous radiofrequency ablation of hepatic colorectal metastases: techni- que, indications, results, and new promises. Invest Radiol 2004; 39:
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19. Abdalla EK, Vauthey JN: Colorectal metastases: resect or ablate? Ann Surg Oncol 2006; 13: 602–3.
20. Kemeny NE, Gonen M: Hepatic arterial infusion after liver resection.
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21. Lorenz M, Muller HH, Schramm H, et al.: Randomized trial of surgery versus surgery followed by adjuvant hepatic arterial infusion with 5-fluorouracil and folinic acid for liver metastases of colorectal can- cer. German Cooperative on Liver Metastases (Arbeitsgruppe Leber- metastasen). Ann Surg 1998; 228: 756–62.
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25. Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B, et al.: Perioperative chemothera- py with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomised controlled trial. Lancet 2008; 371: 1007–16.
Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. Ulf Peter Neumann Chirurgische Klinik und Poliklinik Universitätsklinikum der RWTH Aachen Pauwelsstraße 30
52074 Aachen
E-Mail: chirurgie@ukaachen.de
SUMMARY
The Surgical Treatment of Hepatic Metastases in Colorectal Carcinoma
Background: Colorectal carcinoma with hepatic metastases was long considered an incurable disease. Recent advances in surgical treatment have substantially improved the affected patients’ prognosis. At first, surgery was only performed in patients whose hepatic tumor burden was small (<4 nodes, <5 cm). Currently, however, the main issue is the feasibility of curative resection of all metastases.
Method: The PubMed literature database was selectively searched for articles with the keywords “colorectal liver metastases,” “chemothera- py,” and “surgery.” Particular attention was devoted to studies of large groups of patients, randomized trials, the German guidelines, and an analysis of the authors’ own patient population.
Results: Only 10% to 20% of all patients are candidates for surgical therapy (hepatic resection), as the rest are disqualified either by exten- sive liver involvement or by extrahepatic neoplasia. A further 10% of patients have hepatic metastases that are primarily considered inoper - able, yet later become amenable to surgery after interdisciplinary treat- ment involving preoperative chemotherapy, portal-vein embolization, two-stage hepatectomy, and/or locally ablative procedures. Chemothe- rapy is probably beneficial after hepatic resection, although the benefit has not yet been definitively demonstrated by clinical trials. Therefore, chemotherapy should only be given perioperatively in selected cases, when recommended by an interdisciplinary treatment team.
Conclusion: A multimodal approach to the treatment of hepatic metas- tases of colorectal carcinoma has led to an increase in the number of resections and to an improved long-term survival rate (currently more than 40% at 5 years).
Zitierweise: Dtsch Arztebl Int 2010; 107(19): 335–42 DOI: 10.3238/arztebl.2010.0335
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The English version of this article is available online:
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