F. Rauchfuß,U. Settmacher, Klinik für Allgemein-, Viszeral- u. Gefäßchirurgie, Universitätsklinikum Jena, A.
Königsrainer, S. Nadalin, Universitätsklinik für Allgemein-, Viszeral- u. Transplantationschirurgie, Universitätsklinikum Tübingen.
16. September 2020
Lebertransplantation bei Metastasen des kolorektalen Karzinoms
Kolorektale Karzinome (CRC) sind eine der häufigsten Tumorentitäten in Deutschland. Häufig treten bei diesen Malignomen Lebermetastasen auf, die prognoserelevant sind. Die Leberteilresektion und damit komplette Entfernung der Metastasenlast führt zu einer deutlichen Prognoseverbesserung, ist jedoch nur bei ungefähr einem Viertel der Patienten mit kolorektalen Lebermetastasen möglich (z.B.
aufgrund der Metastasenverteilung oder der Masse an verbleibendem funktionellen
Leberparenchym). Eine Hepatektomie mit nachfolgender Lebertransplantation galt aufgrund schlechter Ergebnisse in den 1990er Jahren lange Zeit als obsolet. Erst durch jüngste Studien aus Norwegen mit sehr guten Langzeitüberlebensdaten rückte die Entität der kolorektalen
Lebermetastasen wieder in den Fokus der Transplantationsmedizin. Der vorliegende Artikel stellt die aktuellen Daten zum Thema zusammen.
Einleitende Kasuistik
Bei einer 59-jährigen Frau wird ein Karzinom des Colon sigmoideum diagnostiziert und mittels
laparoskopischer Sigmaresektion behandelt. Bereits zum Zeitpunkt der Tumordiagnose wurden
Lebermetastasen beschrieben; somit betrug die initiale Tumorformel nach der Sigmaresektion pT3 L1 V1 pN2a (5/18) cM1a(HEP). Es erfolgte eine
Systemtherapie mit 10 Zyklen Panitumumab/FOLFIRI sowie eine selektive interne Radiotherapie (SIRT) des rechten Leberlappens, bei
Hauptmetastasenlast in diesem Lappen.
Es erfolgte daraufhin die Zuweisung aus dem auswärtigen Haus an das
Transplantationszentrum zur Prüfung der Indikation zur Lebertransplantation unter Studienbedingungen. Im Rahmen der ersten Vorstellung wurde eine Positronenemissions-
/Computertomographie (PET-CT) mit Nachweis einer hypermetabolen Raumforderung im Coecum
durchgeführt, die nachfolgend mit einer Hemikolektomie rechts versorgt wurde.
Hierbei stellte sich ein Adenom heraus, kein Anhalt für ein invasives Karzinom.
Nach Prüfung der
Transplantationskriterien wurde die Möglichkeit einer Lebertransplantation mit der Patientin und den Angehörigen besprochen und indiziert.
Nach Komplettierung der Evaluierung der Patientin zur Lebertransplantation stellte sich der Sohn der Patientin als Spender des links-lateralen
Leberlappens zur Verfügung. Die Spenderevaluierung erbrachte keine somatischen oder psychologischen Kontraindikationen. Somit konnte die Lebendspende erfolgen. Bei der ersten Operation erfolgte die
Hemihepatektomie links und Transplantation der links-lateralen Segmente (II/III) des Sohnes der Patientin (Abb. 1A). Hierbei wurden ca.
200 ml Lebergewebe transplantiert.
Nach einer Wartezeit von 16 Tagen und Nachweis einer exzellenten
Transplantatfunktion erfolgte die Rest- Hepatektomie (Abb. 1B). Die Patientin konnte zeitnah in die Rehabilitation entlassen werden.
Nach nunmehr 27 Monaten ist die Patientin tumorfrei. Das Transplantat weist aktuell ein Volumen von ca. 1.300 ml auf und zeigt keinerlei
Funktionseinschränkungen.
Abb. 1A: Situs nach erfolgter Hemihepatektomie links und Transplantation der Segmente II/III eines Lebendspenders.
Abb. 1B: Situs nach erfolgter Rest-Hepatektomie der empfängereigenen Leber. Es ist nur das bereits deutlich regenerierte Transplantat vorhanden, welches nun die komplette Leberfunktion übernimmt.
CRC sind eine der häufigsten Malignome in Deutschland, sowohl, was die Anzahl an Neuerkrankungen (2016: zweithäufigste Entität bei Frauen, dritthäufigste Entität bei Männern) als auch die Krebssterbefälle betrifft. Ungefähr die Hälfte aller CRC-Patienten hat zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bereits
Lebermetastasen entwickelt (synchrone Metastasierung) bzw. wird innerhalb der ersten 5 Jahre nach Diagnosestellung des Darmtumors Lebermetastasen entwickeln (metachrone Metastasierung) (1). Die Resektabilität der Lebermetastasen ist durchaus prognoserelevant: Patienten, deren Metastasen
chirurgisch entfernt werden können, haben eine 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit (5-Jahres-OS) von ca. 50%, wohingegen Patienten bei nicht-resektablen Metastasen (determiniert u.a. durch Verteilung der Metastasen und des nach einer Resektion verbleibenden zu kleinen funktionellen Lebervolumens) und damit der Notwendigkeit einer dauerhaften Systemtherapie als Therapiealternative lediglich ein 5-Jahres- OS von ca. 10% haben (1, 2).
Trotz moderner Konditionierungsverfahren (Pfortaderembolisation; „Associating Liver Partition and Portal vein Ligation for Staged hepatectomy“ (ALPPS)-Verfahren) liegt die Rate an resektablen Befunden lediglich zwischen 20 und 30%. Zudem weisen auch Patienten nach einer ALPPS-basierten Trisektorektomie (d.h.
mit einer hohen intrahepatischen Tumorlast) lediglich 5-Jahres-OS-Raten von ca. 22% auf (3).
Bereits in den 1990er-Jahren stellte sich die Frage, ob eine chirurgische Entfernung der Metastasenlast durch eine komplette Hepatektomie und nachfolgende Lebertransplantation das Überleben der Patienten verbessern könnte. Die größte Erfahrung in den 1990er Jahren wies die Gruppe um Prof. Dr.
Ferdinand Mühlbacher in Wien auf, allerdings waren die Ergebnisse sehr schlecht (5-Jahres-OS: 12%) (4).
Es ist zu vermuten, dass eine nicht optimale Patientenselektion Ursache für die schlechten Ergebnisse war. Daraufhin galt die Lebertransplantation bei kolorektalen Lebermetastasen lange Zeit als obsolet, insbesondere da die Lebertransplantation bei lebereigenen Tumoren deutlich bessere Ergebnisse erreichte und in der gesamten Welt ein zunehmender Organmangel zu verzeichnen war.
Erst durch bahnbrechende Ergebnisse der Arbeitsgruppe in Oslo rückte die Lebertransplantation bei nicht-resektablen Lebermetastasen des CRC langsam wieder in den Fokus der Transplantationsmedizin.
In einer 2013 publizierten Serie von 21 lebertransplantierten Patienten konnte ein beeindruckendes 5- Jahres-OS von 60% beschrieben werden. Insgesamt wurden 25 Patienten auf die Warteliste
aufgenommen, von denen bei 3 Patienten während der Exploration zur Transplantation Lymphknotenmetastasen im Ligamentum hepatoduodenale sowie bei einem Patienten ein
Tumorprogress im Sinne von Lungenmetastasen während der Wartezeit festgestellt wurden und somit diese 4 Patienten nicht transplantiert wurden. Die wesentlichen Einschlusskriterien waren eine
vorangegangene radikale Entfernung des Primarius, ein guter Patientenzustand und die Durchführung einer Chemotherapie für mind. 6 Wochen.
Es ist bemerkenswert, dass die guten Studienergebnisse trotz eines Progresses der Metastasen unter der Chemotherapie bei 16 der 21 lebertransplantierten Patienten erzielt wurden. Allerdings hatten diese
Patienten ein signifikant schlechteres Outcome als Patienten mit einer (partiellen) Response (PR) oder einer stable disease (SD). Die Autoren definierten 4 Kriterien als prognoserelevant: einen Tumorprogress unter einer Systemtherapie, einen Maximaldurchmesser der größten Metastase > 5,5 cm, ein Zeitintervall ab der Resektion des Primarius < 2 Jahre und ein CEA (Carcinoembryonales Antigen)-Wert > 80 µg/l. Je weniger der genannten Kriterien ein Patient erfüllte, desto besser war sein Outcome nach der
Transplantation. Trotz der guten Überlebensraten musste bei dieser initialen Studie eine hohe Rate an Rezidiven verzeichnet werden (bei 19 von 21 Patienten; 90,5%). Bei insgesamt 17 Patienten wurden hierbei Lungenmetastasen diagnostiziert. In Kombination mit Lungenmetastasen traten auch intrahepatische Rezidive (n=7) oder Knochenmetastasen (n=5) auf. Bemerkenswert ist, dass die Lungenmetastasen zum Großteil erfolgreich reseziert werden konnten und auch für die neu aufgetretenen intrahepatischen Befunde lokal-ablative Therapien angewendet werden konnten.
Insgesamt waren, trotz der hohen Anzahl an Rezidiven, nach erfolgreicher Behandlung derselben 7 Patienten (33%) zum Zeitpunkt des letzten Follow-up tumorfrei (5).
Auch in nachfolgenden Studien der Osloer Arbeitsgruppe konnte ein signifikanter Überlebensvorteil der lebertransplantierten Patienten gesehen werden: die oben genannten 21 Patienten wurden nach einem medianen Follow-up von 65 Monaten mit einer Patientengruppe verglichen, die im Rahmen der NORDIC- VII-Studie (Erstlinienchemotherapie mit Nordic-FLOX (Bolus 5-Fluorouracil (5-FU)/Leucovorin (LV) +/- Cetuximab) behandelt wurden. Das 5-Jahres-OS nach Transplantation betrug 56% (nach einem nun verlängerten Follow-up verglichen mit der oben beschriebenen Studie), das der chemotherapierten Patienten 9% (p<0,001). Auch beim Vergleich der Patienten mit der besten Überlebenszeit innerhalb der NORDIC-VII-Studie mit den lebertransplantierten Patienten zeigte sich ein eindeutiger Überlebensvorteil für die transplantierten Patienten (5-Jahres-OS: 56% vs. 19%; p=0,012). Einschränkend muss erwähnt werden, dass das krankheitsfreie Überleben zwischen beiden Gruppen vergleichbar war (6).
Die Patientenselektion spielt die ausschlaggebende Rolle in der Entscheidung zur Transplantation.
Exemplarisch sollen hierfür die oben genannten 4 Kriterien der Osloer Gruppe erneut betrachtet werden.
In einer weiteren Arbeit verglichen Dueland et al. Patienten mit einem niedrigen Risikoprofil (0 bis 3 der genannten Kriterien), Patienten mit kolorektalen Lebermetastasen und einem hohen Risikoprofil (alle 4 Kriterien erfüllt) und Patienten mit hepatozellulären Karzinomen innerhalb und außerhalb der Mailand- Kriterien transplantiert. Interessanterweise zeigten die Patienten mit kolorektalen Lebermetastasen und einem niedrigen Risikoprofil ein identisches 5-Jahres-OS (75%), verglichen mit den Patienten innerhalb der Mailand-Kriterien (76%). Dies unterstreicht den Stellenwert der Patientenselektion, da die
Überlebensraten nahezu identisch sind, verglichen mit einer international absolut etablierten Transplantationsindikation (7).
Zudem zeigten Grut et al., dass kolorektale Lungenmetastasen auch in einer Gruppe transplantierter Patienten kein signifikant schnelleres Wachstum hatten, wie es ja eigentlich unter einer
immunsuppressiven Therapie nach einer Transplantation zu vermuten gewesen wäre. Die Zeit bis zur Verdopplung des Metastasendurchmessers und des Metastasenvolumens war, verglichen mit einem
nicht-transplantierten Patientenkollektiv, nahezu identisch (8).
Die Aufarbeitung der jüngsten norwegischen Ergebnisse zeigte sogar eine 5-Jahres-OS-Rate von 83% nach Lebertransplantation bei kolorektalen Lebermetastasen. Prognostisch schien, neben den oben
beschriebenen Oslo-Kriterien der Fong-Score eine wesentliche Rolle zu spielen (signifikant bessere Ergebnisse bei einem Fong-Score von 0-2) (9).
Der im Kontext der Patientenselektion extrem wichtigen Tumorbiologie wurde durch die Bestimmung des metabolischen Tumorvolumens Rechnung getragen. Durch diese auf einer PET-CT-basierenden
Berechnung konnte ein metabolisch-aktives Tumorvolumen von < 70 cm3 als prognoserelevant herausgearbeitet werden (10).
Somit scheint die Lebertransplantation bei ausgewählten Patienten einen deutlichen Überlebensvorteil zu bringen. In insgesamt 6 Ländern wurden bis heute Studien initiiert, die sich mit der Lebertransplantation bei kolorektalen Lebermetastasen beschäftigen (Tab. 1).
Tab. 1: Übersicht über die aktuell laufenden Studien zur Lebertransplantation bei kolorektalen Lebermetastasen, die im Register „Clinical Trials“
gemeldet wurden.
Tab. 1: Übersicht über die aktuell laufenden Studien zur Lebertransplantation bei kolorektalen Lebermetastasen.
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Der Ansatz aus Norwegen kann jedoch nicht vorbehaltlos nach Deutschland übertragen werden.
Aufgrund des extremen Spenderorganmangels in Deutschland muss jede Indikationserweiterung zur Transplantation vorsichtig evaluiert werden. Es gilt also, einen Weg zu finden, der es ermöglicht, eine nicht-etablierte und nicht in den Richtlinien der Bundesärztekammer hinterlegte Indikation zu evaluieren, ohne den Pool an vorhandenen Organen zu belasten. Eine Möglichkeit stellt in diesem Zusammenhang die Leberlebendspende dar. Die Zentren Tübingen und Jena haben ein Studienprotokoll erarbeitet, welches sich mit der Lebertransplantation bei kolorektalen Lebermetastasen in Deutschland beschäftigt.
Im Rahmen der LIVER-T(W)O-HEAL-Studie (Living donor liver transplantation with two stage hepatectomy for patients with isolated, irresectable colorectal liver metastases) wurde die Transplantation mit der Lebendspende des links-lateralen Leberlappens gewählt, um den postmortalen Organpool nicht zu belasten und das Operationsrisiko für den Spender so gering wie möglich zu halten (11). Die Studie wurde durch die Bundesärztekammer genehmigt.
Einschlusskriterien
• nicht-resektable Lebermetastasen bei CRC
• erfolgte Resektion des Primärtumors
• Ansprechen der Lebermetastasen auf Systemtherapie im Sinne zumindest einer SD bzw. ein Regress der Metas-tasen
Ausschlusskriterien
• Metastasen außerhalb der Leber (Ausnahme: operable Lungenmetastasen)
• kein geeigneter Lebendspender vorhanden
• Komorbiditäten, die eine Lebertransplantation ausschließen
• Progress unter laufender Systemtherapie
Als Screening-Untersuchung zum Ausschluss von extrahepatischen Tumormanifestationen wird ein FDG (Fluordesoxyglucose)-PET-CT durchgeführt. Bei vorliegender Eignung werden die standardisierten, dem zentrumseigenen Protokoll folgenden Untersuchungen zur Aufnahme auf die Warteliste
Lebertransplantation durchgeführt.
Parallel werden die notwendigen Untersuchungen des Lebendspenders durchgeführt. Eine AB0-
inkompatible Lebendspende ist in dieser Studie nicht vorgesehen, um das immunologische Risiko für den Empfänger nicht über das notwendige Maß zu erhöhen. Analog des üblichen Lebendspende-Prozedere, wird ein Votum der Ethik-Kommission der jeweiligen Landesärztekammer eingeholt. Zudem sieht das Studienprotokoll zusätzlich eine externe Fachbegutachtung der Fälle durch einen Onkologen (Beurteilung der adäquaten Systemtherapie), einen Radiologen (bildmorphologische Indikations- und Response- Beurteilung) und einen hepatobiliären Chirurgen (Bestätigung der Nicht-Resektabilität der Metastasen) vor. Erst nach Vorliegen der positiven Voten kann die Lebendspende durchgeführt werden.
Im Folgenden soll das Operationsverfahren für den Empfänger näher beschrieben werden: Die Operation beginnt immer mit der Exploration des Empfängers, erst bei bestätigter Operabilität wird die
Spenderoperation begonnen.
In Abhängigkeit von dem Lebervolumen des Transplantats (Ratio Empfängergewicht zu Lebervolumen) erfolgt die Hepatektomie gefolgt von der orthotopen Transplantation bzw. bei zu geringem Volumen des Transplantats zunächst eine Hemihepatektomie links gefolgt von der auxiliären orthotopen
Transplantation der links-lateralen Lebersegmente des Lebendspenders (technisch wird die linke Vene der Spenderteilleber auf das Ostium der linken und mittleren Lebervene anastomosiert, die portalvenöse Anastomose erfolgt als end-end Anastomose des Transplantats auf den linken Pfortader-ast des
Empfängers und der arterielle Einstrom über ein Interponat (Vena saphena magna) von der Arteria hepatica communis auf das Transplantat. Dann wird analog des ALPPS-Konzepts eine (sub-)totale Pfortaderligatur des rechten Pfortaderastes durchgeführt, um eine Hypertrophie des Transplantats zu induzieren. Der rechte Leberlappen dient sozusagen als Schutz des Transplantats während dieser Wachstumsphase.
Nach einer Wartezeit von ca. 10-14 Tagen kann, nach entsprechenden Leberfunktionstests (z.B. LiMax- Test) bzw. Schnittbildgebungen inklusive Volumetrie, in einer zweiten Operation der verbliebene rechte Leberlappen entfernt werden (entspricht einer zweizeitigen Hepatektomie). Der Patient gilt ab diesem
Moment als metastasenfrei.
Die Immunsuppression wird initial als Quadruple-Immunsuppression (Tacrolimus; Mycophenolat-Mofetil;
Prednisolon und Basiliximab) und im Verlauf als Triple-Immunsuppression (Tacrolimus; Mycophenolat- Mofetil und Prednisolon) durchgeführt.
Es schließt sich die Nachsorge des Patienten (inkl. laborchemischer und bildgebender Tumornachsorge) an. Die Immunsuppression wird nach 3 Monaten als Everolimus-basierte Immunsuppression
weitergeführt.
Endpunkte der Studie sind das OS der Empfänger (primärer Endpunkt) nach 3 Jahren sowie das rezidivfreie Überleben nach 3 Jahren bzw. die Morbidität des Spenders und des Empfängers.
Mit diesem Studienprotokoll ist es erstmals möglich, das potenziell kurative Konzept der
Lebertransplantation mittels ein- bzw. zweizeitiger Hepatektomie im Rahmen einer Leberlebendspende bei nicht operablen Lebermetastasen kolorektaler Karzinome zu evaluieren und die Patienten-selektion als Kernelement zu prüfen. Die Studie ist bizentrisch, einarmig, nicht-randomisiert für n=25 Patienten geplant. Angesichts der Erfahrungen der Pilotphase ist mit einer zehnfachen Anzahl (n=250) zu screenender Patienten zu rechnen.
In beiden Zentren wurden im Rahmen einer Pilotphase das operative Vorgehen sowie das Screening- Prozedere evaluiert und das Studienprotokoll entsprechend der gemachten Erfahrungen angepasst.
Hierbei konnten bis heute 8 Patienten erfolgreich transplantiert werden. Bemerkenswert ist, dass lediglich 10% der initial Vorgestellten für den Studieneinschluss in Frage gekommen sind. Dies wurde in ähnlicher Form auch von Dueland et al. kalkuliert, die anhand ihrer Einschlusskriterien berechnen konnten, dass lediglich 0,24-0,51 Patienten pro Million Einwohner geeignet sein werden (was, auf amerikanische Verhältnisse bezogen, 1-2% der jährlich durchgeführten Lebertransplantationen in den USA entsprechen würde) (10). In der Pilotphase waren die häufigsten Gründe für den Studienausschluss:
Tumorprogress vor der Transplantation; kein geeigneter, AB0-kompatibler Spender verfügbar; Nachweis extrahepatischer Metastasen während der Transplantationsvorbereitungen oder der Exploration. Von den 8 Patienten sind aktuell 4 tumorfrei, 2 Patienten haben Rezidive bzw. Metastasen (jeweils einer intrahepatisch bzw. pulmonal). Eine Patientin ist aufgrund einer Lungenembolie und eine Patientin 2 Jahre nach der Transplantation durch einen Tumorprogress verstorben.
Zusammenfassend bleibt festzustellen, dass es Patienten mit kolorektalen Lebermetastasen gibt, die von einer Lebertransplantation mit einem exzellenten Langzeitüberleben profitieren können. Hier ist die direkte Fallbesprechung und konsekutive Vorstellung des Patienten in einem Transplantationszentrum (da eine Transplantation derzeit in Deutschland nur unter Studienbedingungen möglich ist, ist eine Vorstellung nur in den Zentren Tübingen und Jena möglich) sinnvoll. Die relativ hohen Rezidivraten nach einer Lebertransplantation haben, unter konsequenter Therapie der Rezidive/Metastasen, auf das
deutlich verbesserte OS keinen Einfluss.
Es besteht kein Interessenkonflikt.
apl.-Prof. Dr. med. habil. Falk Rauchfuß, M.Sc.
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apl.-Prof. Dr. med. habil. Falk Rauchfuß, M.Sc.
Universitätsklinikum Jena
Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Gefäßchirurgie Am Klinikum 1
07747 Jena
Tel.: 03641/9322601 Fax: 03641/9322602
E-Mail: falk.rauchfuss@med.uni-jena.de
ABSTRACT
F. Rauchfuß, U. Settmacher, Klinik für Allgemein-, Viszeral- u. Gefäßchirurgie, Universitätsklinikum Jena, A. Königsrainer, S. Nadalin, Universitätsklinik für Allgemein-, Viszeral- u. Transplantationschirurgie, Universitätsklinikum Tübingen.
Colorectal cancer is one of the most common malignancies in Germany. Frequently, liver metastases of this cancer occur which are relevant for the prognosis. Partial liver resection with complete removal of the metastases improves the prognosis markable. However, this is only possible in 25% of the cases (e.g. for the distribution of the metastases or the amount of remaining functional liver tissue). For bad results in the 1990’s, hepatectomy and liver transplantation were abandoned for a long time. Recently, the
Norwegian’s published excellent long-term results, which gained the liver transplantation for colorectal liver metastases back in the spotlight. This article summarizes recent data in this topic.
Keywords: Colorectal cancer, liver metastases, liver transplantation, prognosis
