A
n einem kolorektalen Karzinom erkranken in Deutschland jähr- lich circa 57 000 Menschen. Etwa 30 000 Patienten, also mehr als die Hälf- te der Betroffenen, stirbt an der Er- krankung (3). Das Lebenszeitrisiko für ein kolorektales Karzinom beträgt in Deutschland 4,3 Prozent für Männer und 2,8 Prozent für Frauen, wobei der Tumor vor dem 50. Lebensjahr selten auftritt (11). Zwei bis fünf Prozent aller kolorektalen Karzinome entstehen auf dem Boden einer autosomal dominan- ten Tumordisposition. Das hereditäre kolorektale Karzinom ohne Polyposis (HNPCC) mit einer Prävalenz von bis zu fünf Prozent aller kolorektalen Kar- zinome stellt dabei die häufigste erb- liche Disposition dar. Beim HNPCC können neben dem kolorektalen Karzi- nom außerdem bestimmte extrakoloni- sche Tumoren gehäuft auftreten. Aus der Diagnosestellung eines HNPCC er- geben sich somit erhebliche Konse- quenzen für die Patienten und ihre An- gehörigen: Ein HNPCC-Patient mit ko- lorektalem Karzinom hat ein erhöhtes Risiko, an einem kolorektalen Zweittu- mor oder an einem extrakolonischen HNPCC-Tumor zu erkranken. Seineerstgradig Verwandten (Risikoperso- nen) haben aufgrund des Erbganges ein Risiko von jeweils 50 Prozent, ebenfalls Anlageträger für HNPCC zu sein. Die erhöhten Tumorrisiken führen zu weit- reichenden Konsequenzen bei der Vor- und Nachsorge. Gegenstand dieser Ar- beit ist die kritische Analyse der Wirk- samkeit der Krebsfrüherkennung auf der Basis der vorliegenden Literaturda- ten.
Genetische Hintergründe und Diagnosekriterien
Im Unterschied zu den hereditären Po- lyposis-Syndromen (familiäre adeno- matöse Polyposis, Peutz-Jeghers-Syn- drom, familiäre juvenile Polyposis), die einen klinisch auffälligen Phänotyp auf- weisen und damit die Diagnose im Ein- zelfall unabhängig vom Familienbefund zulassen, ist die klinische Diagnosestel-
lung beim HNPCC nur in Zusammen- schau mit der Familienanamnese des Patienten möglich. Die Diagnose HNPCC kann gestellt werden, wenn in der Familie des Patienten die so ge- nannten Amsterdam-I-Kriterien erfüllt sind (21). Beim HNPCC treten neben kolorektalen Karzinomen häufig auch Endometrium- und Urothelkarzinome, aber auch Dünndarmkarzinome auf.
Die erweiterten Amsterdam-II-Kriteri- en beziehen diese extrakolonischen Manifestationen in die Diagnosestel- lung ein (Textkasten 1) (25). Diese Kri- terien stellen unter klinischen Gesichts- punkten eine pragmatische Operatio- nalisierung dar. Da viele Familien heute klein sind, fehlen allerdings oft die Vor- aussetzungen, um die Kriterien über- haupt zu erfüllen. Daher kann ein un- auffälliger Familienbefund – insbeson- dere in kleinen Familien – kein Argu- ment gegen HNPCC sein.
Grundlage der Tumorentstehung bei HNPCC-Anlageträgern sind Keim- bahnmutationen in einem von minde- stens vier DNA-Mismatch-Reparatur- (MMR-)Genen. Derzeit als ursächlich bekannt sind die Gene MSH2, MLH1, PMS2, MSH6. Aufgrund des Keim-
Zusammenfassung
Zwei bis fünf Prozent aller kolorektalen Kar- zinome entstehen auf dem Boden einer auto- somal dominanten Tumordisposition. Am häu- figsten ist dabei das hereditäre kolorektale Karzinom ohne Polyposis (HNPCC). HNPCC- Patienten und deren erstgradig Verwandte ha- ben ein deutlich erhöhtes Risiko für ein ko- lorektales Karzinom sowie bestimmte extra- kolonische Tumoren. Sie sollten daher in ein HNPCC-Vorsorgeprogramm aufgenommen wer- den. Mehrere Studien belegen die mögliche Senkung der Inzidenz und Mortalität für das HNPCC-assoziierte kolorektale Karzinom durch regelmäßige Koloskopien. Die gegenwärtigen
Früherkennungsempfehlungen für extrakolo- nische HNPCC-Tumoren hingegen sind derzeit noch nicht oder noch nicht ausreichend gut evaluiert.
Schlüsselwörter: Krebsfrüherkennung, Präven- tion, Kolorektalkarzinom, Polyposis, Diagnose- stellung, Krebsrisiko
Summary
Efficacy of Early Cancer Diagnosis in Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer Two to five per cent of all colorectal cancers are caused by an autosomal dominant tumour pre-
disposition. Hereditary non polyposis colorec- tal cancer (HNPCC) is the most common form of inherited colorectal cancer. HNPCC patients and their first degree relatives have a significantly increased risk for colorectal cancer and certain extracolonic malignancies. Persons at risk for HNPCC should therefore be integrated in an HNPCC surveillance program. Several studies have shown that the incidence and mortality of HNPCC-associated colorectal cancer can be re- duced by colonoscopy. The surveillance recom- mendations for extracolonic HNPCC cancers, however, are not well validated yet.
Key words: early cancer diagnosis, prevention, colorectal cancer, polyposis, diagnosis, cancer risk
1Medizinische Universitätsklinik (Direktor: Prof. Dr. med.
Wolff Schmiegel), Knappschaftskrankenhaus, Ruhr-Uni- versität, Bochum
2Institut für Humangenetik (Direktor: Prof. Dr. med. Peter Propping), Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität, Bonn
Wirksamkeit der
Krebsfrüherkennung beim hereditären kolorektalen Karzinom ohne Polyposis
Karsten Schulmann1 Elisabeth Mangold2 Wolff Schmiegel1 Peter Propping2
bahndefektes weist das Tumorgewebe von HNPCC-Patienten eine charakteri- stische Form der genomischen Instabi- lität (Mikrosatelliteninstabilität, MSI) auf. Die weniger spezifischen Bethesda- Kriterien lassen die Stellung der Ver- dachtsdiagnose HNPCC auch in kleine- ren Familien und in Einzelfällen zu (Textkasten 1). Eine Mikrosatellitenin- stabilität lässt sich in etwa 80 bis 90 Pro- zent der Tumorgewebe von Patienten, die den Amsterdam-I/II-Kriterien ent- sprechen, nachweisen. Bei Patienten, deren Familien die weniger stringenten Bethesda-Kriterien erfüllen, ergibt sich in etwa 30 Prozent aller Fälle eine Mi- krosatelliteninstabilität und somit ein konkreter Hinweis auf HNPCC.
Tumorrisiken
Das allgemeine Tumorrisiko von Perso- nen, die eine Keimbahnmutation in ei- nem DNA-MMR-Gen tragen (HNPCC- Anlageträger), wird mit 80 bis 90 Pro- zent angegeben, wobei das kolorektale Karzinom die mit Abstand häufigste Tu- morentität darstellt (Tabelle 1).
Kolorektale Karzinome treten im Rahmen eines HNPCC im Mittel im
44. Lebensjahr auf, vor dem 25. Lebens- jahr sind kolorektale Karzinome bei HNPCC sehr selten. Das Risiko eines HNPCC-Anlageträgers für ein kolo- rektales Karzinom liegt bei 60 bis 80 Prozent, wobei das Risiko für Männer höher ist als für Frauen. Im Vergleich zu sporadischen kolorektalen Karzinomen
weisen HNPCC-Patienten mit kolorek- talem Karzinom unabhängig vom Tu- morstadium eine signifikant bessere Prognose auf (18).
Das Endometriumkarzinom ist nach dem kolorektalen Karzinom der zweit- häufigste Tumor bei HNPCC (2, 23, 24, 26). Hinsichtlich des Krankheitsver- laufs konnte in einer Fallkontrollstudie des holländischen HNPCC-Registers im Gegensatz zum kolorektalen Karzi- nom beim HNPCC-assoziierten Endo- metriumkarzinom keine bessere Pro- gnose nachgewiesen werden (5).
Magenkarzinome kommen bei 2 bis 13 Prozent der HNPCC-Patienten vor und treten durchschnittlich im Alter von 51 bis 56 Jahren auf. Meist handelt es sich dabei um Karzinome vom in- testinalen Typ. Fast die Hälfte der HNPCC-assoziierten Magenkarzinome manifestieren sich als einziges Malig- nom, bei weiteren zehn Prozent der Pa- tienten entwickelt sich das Magenkarzi- nom als erstes Malignom. Eine auffälli- ge Häufung von Magenkarzinomen in HNPCC-Familien ließ sich bisher nicht überzeugend nachweisen (1).
Das kumulative Lebenszeitrisiko für Dünndarmkarzinome im Rahmen eines HNPCC beträgt ein bis vier Prozent, das mediane Erkrankungsalter liegt bei 49 bis 54 Jahren. Bei etwa 35 Prozent der Fälle ist das HNPCC-assoziierte Dünndarmkarzinom im Duodenum lo-
´ Tabelle 1 ´
Tumorspektrum und Erkrankungsrisiko bei HNPCC (2, 11, 23, 27)
Medianes Kumulatives Kumulatives Kumulatives
Erkrankungsalter Lebenszeitrisiko Lebenszeitrisiko Lebenszeitrisiko
bei HNPCC bei HNPCC der finnischen der europäischen
(Jahre) (Prozent) Allgemein- Allgemein-
bevölkerung (4) bevölkerung (11)
(Prozent) (Prozent)
Kolorektum 43–46 60–82 1,6 m 3,9
m > w w 2,6
Endometrium 46–48 25–60 1,3 1,4
Ovar 40–51 3–12 1,3 1,1
Magen 51–56 2–13 0,8 m 3
w 1,3 Ureter/ 50–63 0,7–2,6 (bei 0,7 (Blase, Ureter n. a.
Nierenbecken Mutation in und Urethra)
MSH2 bis 12 %)
Hepatobiliäres 66 < 2 0,2 n. a.
System
Dünndarm 49–54 1–4 (bei n. a. n. a.
Mutation in MLH1 bis 7%)
ZNS (Astrozytom, 40–54 1,2–4 0,9 0,7
Glioblastom) (alle Hirntumoren) (alle Hirntumoren)
n. a., nicht angegeben
Klinische HNPCC-Kriterien (21, 25)
Erweiterte Amsterdam-Kriterien (Alle Kriterien müssen erfüllt sein.)
>Mindestens drei Familienangehörige mit histologisch gesichertem kolorektalem Karzinom oder einem Karzinom des Endometriums, Dünndarms oder Urothels (Ureter/Nierenbecken), wobei ein Angehöriger mit den beiden anderen erstgradig verwandt sein muss
>Zwei aufeinanderfolgende Generationen betroffen
>Bei mindestens einem Patienten Diagnose vor dem 50. Lebensjahr
>Ausschluss einer familiären adenomatösen Polyposis (FAP) Bethesda-Kriterien (Ein Kriterium muss erfüllt sein.)
>Patienten mit positiver Familienanamnese entsprechend den erweiterten Amsterdam-Kriterien
>Patienten mit synchronen oder metachronen Tumoren des HNPCC-Spektrums (kolorektales Karzinom, En- dometrium, Magen, Ovar, Dünndarm, ableitende Harnwege, hepatobiliär)
>Patienten mit kolorektalem Karzinom und einem erstgradig Verwandten mit kolorektalem Karzinom und/oder HNPCC-assoziierter Tumorerkrankung (einer vor dem 45. Lebensjahr) und/oder kolorektalem Adenom vor dem 40. Lebensjahr
>Patienten mit Kolon- oder Endometriumkarzinom vor dem 45. Lebensjahr
>Patienten mit Adenom vor dem 40. Lebensjahr Textkasten 1
kalisiert (2, 17, 23, 26). HNPCC-Patien- ten mit Dünndarmkarzinomen erfüllen zu 80 Prozent die Amsterdam-Kriteri- en, eine familiäre Häufung von Dünn- darmkarzinomen wird bei 17 Prozent der Betroffenen beschrieben. Bei 43 Prozent der Patienten tritt das Dünn- darmkarzinom als Zweittumor nach ei- nem anderen HNPCC-Malignom auf, zehn Prozent der Patienten entwickeln im Verlauf ein Zweitkarzinom im Dünndarm.
Häufig treten Karzinome der oberen ableitenden Harnwege (Ureter/Nieren- becken) als Zweit- oder Drittkarzino- me auf. Das mittlere Erkrankungsalter für diese Tumoren wird mit 50 bis 63 Jahren angegeben (2, 20, 23, 26). In eini- gen Familien wurde eine Häufung von Urothelkarzinomen beobachtet (20).
Hingegen treten Nierenzellkarzinome und Blasenkarzinome bei HNPCC im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung nicht signifikant häufiger auf.
Das Lebenszeitrisiko für biliäre Tu- moren ist bei HNPCC erhöht, Pan- kreaskarzinome werden dagegen im Rahmen eines HNPCC nicht signifi- kant häufiger als in der Allgemeinbe- völkerung beobachtet. Für Hirntumo- ren besteht bei HNPCC ein leicht er- höhtes Risiko, histologisch handelt es sich dabei überwiegend um Astrozyto- me und Glioblastome. Das mediane Er- krankungsalter wird mit 40 bis 54 Jah- ren angegeben (2, 22, 23). Beim Muir- Torre-Syndrom handelt es sich um eine seltene phänotypische Variante des HNPCC, bei der neben den bereits ge- nannten HNPCC-Tumoren Talgdrü- senadenome oder -karzinome auftreten (14).
Tragweite der Diagnose
Die besondere Bedeutung der Diagno- se eines HNPCC in einer Familie liegt in der Erkennung des hohen Erkran- kungsrisikos der erstgradig Verwandten von HNPCC-Patienten. Ohne intensi- vierte Früherkennungsuntersuchungen ist die Lebenserwartung dieser Risiko- personen angesichts ihres gegenüber der Allgemeinbevölkerung erhöhten Krebsrisikos deutlich reduziert. Auch für die Nachsorge bereits an HNPCC- Tumoren Erkrankter ist die Diagnose-
stellung von großer Tragweite, da das Risiko eines kolorektalen Zweittumors oder eines extrakolonischen Malig- noms bei ihnen gegenüber Patienten mit sporadischen Krebserkrankungen mit bis zu 40 Prozent deutlich erhöht ist.
Aktuelle Empfehlungen zur Früherkennung
Gemäß den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoff- wechselkrankheiten (DGVS) (19) sol- len HNPCC-Risikopersonen (erstgra- dig Verwandte von HNPCC-Patienten, welche mit einer Wahrscheinlichkeit von 50 Prozent eine dem HNPCC zu- grunde liegende Mutation geerbt ha-
ben, ab dem 25. Lebensjahr (bei Mani- festation eines HNPCC-Tumors in der Familie vor dem 30. Lebensjahr auch früher) in ein Früherkennungspro- gramm aufgenommen werden (Textka- sten 2). Die Untersuchungen werden ab diesem Zeitpunkt jährlich und zeitle- bens empfohlen. Nur nach Ausschluss einer in der Familie bekannten Mutati- on bei einer Risikoperson kann diese aus dem Früherkennungsprogramm für HNPCC entlassen werden. Es wäre sinnvoll, das umfangreiche und engma- schige Vorsorgeprogramm auf die tatsächlichen Anlageträger zu be- schränken. Wenn die ursächliche Muta- tion in einer Familie nicht identifiziert wurde oder eine Risikoperson von ihrem Recht auf Nichtwissen Gebrauch macht, können Früherkennungsunter- suchungen einem Patienten jedoch nicht verweigert werden. Die Nachsor-
geuntersuchungen bei an HNPCC-Kar- zinomen Erkrankten sollten sich an den gleichen Empfehlungen orientieren.
Wesentliche Bestandteile des von der DGVS empfohlenen Früherkennungs- programms sind die komplette Kolosko- pie, da eine Sigmoidoskopie aufgrund der häufig rechtsseitigen Tumorlokalisa- tion nicht ausreicht, sowie wegen der akzelerierten Adenom-Karzinom-Pro- gression die konsequente Polypektomie auch kleinster polypoider Veränderun- gen (19). Angesichts der Tatsache, dass 35 Prozent aller Dünndarmkarzinome bei HNPCC im Duodenum lokalisiert sind, sollte die empfohlene Ösophago- Gastro-Duodenoskopie (ÖGD) immer bis zum Treitz-schen Band erfolgen.We- gen des verhältnismäßig geringen Risi-
kos von ein bis vier Prozent für ein Dünndarmkarzinom im Rahmen des HNPCC und der Schwierigkeiten bei Untersuchungen des restlichen Dünn- darms werden Früherkennungsunter- suchungen wie Sellink, Push-Entero- skopie oder MR-Sellink nicht allge- mein empfohlen (19). Sinnvoll kann ei- ne regelmäßige Früherkennung auf- grund eines besonders erhöhten Risi- kos bei Patienten mit einer positiven Familienanamnese oder einem eigenen vorausgegangenen Dünndarmkarzinom sein. Selbstverständlich sollten Patien- ten mit einer entsprechenden Symp- tomatik weiterführend diagnostiziert werden.
Als Screeningoptionen für die Tu- moren der oberen ableitenden Harn- wege werden von der DGVS die Urinzytologie und die Abdomensono- graphie empfohlen, da Untersuchun- HNPCC-Früherkennungsprogramm*
Spätestens ab dem 25. Lebensjahr (beziehungsweise 5 Jahre vor dem Erstmanifestationsalter in der Familie) werden folgende jährliche Vorsorgeuntersuchungen zeitlebens empfohlen:
>Körperliche Untersuchung, Anamnese
>Komplette Koloskopie
>Gynäkologische Untersuchung einschließlich transvaginaler Sonographie
>Urinzytologie
>Abdomensonographie
>Ösophago-Gastro-Duodenoskopie (bei familiär gehäuften Magenkarzinomen)
* Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten, DGVS (19) (www.dgvs.de), in dieser Form auch im Verbundprojekt „Familiärer Darmkrebs“ der Deutschen Krebshilfe angewandt
Textkasten 2
gen wie eine Ausscheidungsurographie oder eine Ureteroskopie angesichts ei- nes kumulativen Risikos von < 3 Pro- zent als unverhältnismäßig angesehen werden. In Anbetracht des Risikos für biliäre Tumoren wird durch die DGVS eine regelmäßige Abdomensonogra- phie empfohlen (19), angesichts des aber insgesamt niedrigen Risikos (< 2 Prozent) keine invasiveren Untersu- chungen wie endoskopisch retrograde Cholangiographie oder Endosonogra- phie. Bei einer entsprechenden Sym- ptomatik sollte bei HNPCC-verdächti- ger Familienanamnese aber an das Vor- liegen eines hepatobiliären Tumors ge- dacht werden.
Früherkennungsuntersuchungen für Hirntumoren werden angesichts ihrer Seltenheit im Rahmen des HNPCC ge- genwärtig nicht allgemein empfohlen (19). Jedoch sollte bei einer entspre- chenden Symptomatik und HNPCC- verdächtiger Familienanamnese umge- hend eine bildgebende Diagnostik des ZNS erfolgen.Auch hinsichtlich der sel- tenen Talgdrüsentumoren gibt es der- zeit keine allgemeingültigen Früher- kennungsempfehlungen.
Die in anderen Ländern empfohle- nen Früherkennungsprogramme wei- chen insbesondere im Hinblick auf die Untersuchungsintervalle – meist wer- den größere zeitliche Intervalle emp- fohlen – und das Lebensalter, in dem die Untersuchungen auf die extrakolo- nischen Tumoren beginnen sollen, von den DGVS-Empfehlungen ab (Tabelle 2) (4, 10, 27).
Evaluation der Empfehlungen zur Früherkennung
Die Senkung der Mortalität und Inzi- denz des kolorektalen Karzinoms im Rahmen einer HNPCC-Erkrankung durch regelmäßige Koloskopien ist in mehreren größeren Studien belegt (8, 12). Prospektive Daten zur Wirksam- keit der Vorsorge beziehungsweise Früherkennung extrakolonischer Tu- moren bei HNPCC liegen andererseits bislang kaum vor. Im Folgenden wer- den bisherige Erkenntnisse hinsichtlich der Effektivität verschiedener empfoh- lener Untersuchungen zusammenfas- send dargestellt.
Koloskopie
In einer finnischen Studie konnte bei 133 HNPCC-Risikopersonen durch ein regelmäßiges, in dreijährigen Interval- len durchgeführtes Koloskopiescree- ning mit konsequenten Polypektomien im Vergleich zu einer Kontrollgruppe, die ein entsprechendes Koloskopie- Überwachungsprogramm ablehnte, die Inzidenz von kolorektalen Karzinomen um 62 Prozent und die Mortalität von kolorektalen Karzinomen um etwa 65 Prozent gesenkt werden (Grafik). Ins- gesamt konnte bei acht von 133 (6 Prozent) Risikopersonen ein kolorek- tales Karzinom entdeckt werden. Dabei waren zwei kolorektale Karzinome bereits bei der ersten Screeningkolo- skopie (2 von 133: 1,5 Prozent) nach- weisbar. Weitere sechs kolorektale Kar- zinome wurden bei darauf folgenden Kontrollkoloskopien entdeckt (6 von 133: 4,5 Prozent). Das Intervall der vor- ausgegangenen Koloskopie lag bei die- sen Patienten im Median bei 36,5 (26 bis 60) Monaten. Alle acht kolorektalen Karzinome wurden im Stadium Dukes A oder B diagnostiziert, keiner der Pati-
enten in der Screeninggruppe starb an den Folgen dieses Tumors. Bei 31 Pati- enten (23 Prozent) der Screeninggrup- pe wurden Adenome polypektomiert, wodurch sich die Reduktion der Inzi- denz des kolorektalen Karzinoms er- klärt. Alle acht durch Koloskopie ent- deckten kolorektalen Karzinome traten bei Patienten mit nachgewiesener Keimbahnmutation auf (8 von 44: 18 Prozent kumulative Inzidenz nach 15 Jahren) (12).
887 Risikopersonen (darunter 199 Risikopersonen mit nachgewiesener Mutation) aus 114 im holländischen Krebsregister erfassten HNPCC-Fami- lien wurden in einem Vorsorgepro- gramm überwacht. Bis 1996 wurden Koloskopien in zwei- bis dreijährigen Intervallen, nach 1996 in ein- bis zwei- jährigen Intervallen durchgeführt. Ins- gesamt wurden bei 21 Patienten (2,4 Prozent) kolorektale Karzinome pro- spektiv durch Koloskopien entdeckt, sechs davon (28 Prozent) innerhalb ei- nes Intervalls von 24 Monaten (einmal Dukes A, fünfmal Dukes B). Bei Kolo- skopie-Intervallen von mehr als zwei Jahren waren 24 Prozent der Tumoren
´ Tabelle 2 ´
Verschiedene Früherkennungsprogramme bei HNPCC (4, 10, 27, www.nfdht.nl)
Untersuchung Gesellschaft Intervall Start Alternativer Ende Abhängig
(Jahre) (Lebens- Start (Jahre)*1 (Lebens- von pos.
jahr) jahr) Familien-
anamnese
Koloskopie AGA 1–2 20–25 10 n. a. nein
ASGE 2 (25–39) 25 5 n. a. nein
1 (> 40)
BSG und ACPGBI 2 25 5 75 nein
IGG-HNPCC 2 20–25 n. a. n. a. nein
Ösophagogastro- BSG und ACPGBI 2 50 5 75 ja
duodenoskopie
ICG-HNPCC 1–2 30–35 n. a. n. a. ja
Gynäkologische ICG-HNPCC 1–2 30–35 n. a. n. a. nein
Untersuchung inkl. transvagina- ler Sonographie
Urinzytologie ICG-HNPCC 1–2 30–35 n. a. n. a. ja
Abdomen- ICG-HNPCC 1–2 30–35 n. a. n. a. ja*2
sonographie
AGA, American Gastroenterological Association (www.gastro.org); ASGE, American Society of Gastrointestinal Endoscopy (www.asge.org);
BSG, British Society of Gastroenterology; ACPGBI, Association of Coloproctology for Great Britain and Ireland; ICG-HNPCC, International Collaborative Group on HNPCC (www.nfdht.nl); n. a., nicht angegeben;*1Start soll spätestens x Jahre vor dem Alter des jüngsten Betroffe- nen in der Familie erfolgen; n. e., nicht empfohlen;*2 bei Urothelkarzinom in der Familie
bereits dem Stadium Dukes C zuzuord- nen (8). Zwölf kolorektale Karzinome wurden bei gesicherten Anlageträgern koloskopisch entdeckt (12 von 199: 6 Prozent), resultierend in einer kumula- tiven Inzidenz von 10,5 Prozent nach zehn Jahren. Dieser Wert ist mit den 1995 publizierten Daten des finnischen Kollektivs (kumulative Inzidenz von circa 13 Prozent nach zehn Jahren) gut vergleichbar (13).
In einer weiteren Untersuchung der finnischen Autoren wurde die Prognose HNPCC-assoziierter kolorektaler Kar- zinome in Abhängigkeit von der Art der Primärdiagnose (Screening versus Sym- ptome) verglichen. Bei den im Rahmen eines Vorsorgeprogramms entdeckten 35 kolorektalen Karzinomen bei 33 Pa- tienten fand man eine deutlich günsti- gere Stadienverteilung und Prognose im Vergleich zu den Patienten, bei de- nen die Diagnose aufgrund von Sym- ptomen gestellt wurde (115 Karzinome bei 104 Patienten) (15). 13 Karzinome wurden im Rahmen der ersten Kon-
trollkoloskopie diagnostiziert. Bei den 21 Patienten mit koloskopisch entdeck- ten kolorektalen Karzinomen lagen in sieben Fällen ein Dukes A, in sieben Fällen ein Dukes B, in vier Fällen ein Dukes C und in drei Fällen zwei syn- chrone kolorektale Karzinome (2 Du- kes A, 1 Dukes A plus B) vor. Zwei von 33 Patienten im Vorsorgeprogramm starben an den Folgen eines kolorekta- len Karzinoms. Der zeitliche Abstand zwischen der Untersuchung, bei der das kolorektale Karzinom nachgewiesen wurde, und der vorangegangenen Kon- trollkoloskopie lag im Median bei 36 (7 bis 122) Monaten. Elf von 21 kolorekta- len Karzinomen wurden nach einem In- tervall von 36 oder weniger Monaten entdeckt, darunter sechs von 21 in ei- nem Intervall von weniger als 24 Mona- ten, drei sogar in einem Intervall von zwölf oder weniger Monaten.
Zusammenfassend lässt sich aus die- sen Ergebnissen schließen, dass durch eine regelmäßige Koloskopie bei HNPCC-Risikopersonen die Inzidenz
und Mortalität für kolorektale Karzino- me offensichtlich gesenkt werden kann.
Allerdings kann durch Untersuchungs- intervalle von zwei bis drei Jahren das Auftreten von kolorektalen Karzino- men nicht vollständig verhindert wer- den.
Ösophago-Gastro-Duodenoskopie
Die Effektivität einer Früherken- nungsgastroskopie ist bisher nur unzu- reichend untersucht. Bei der einzigen prospektiven Studie zur Effektivität der Ösophago-Gastro-Duodenoskopie (ÖGD) bei HNPCC wurde bei 73 An- lageträgern mit einem medianen Alter von 49 Jahren (29 bis 71 Jahre) eine ein- malige endoskopische Untersuchung durchgeführt. Dabei wurde bei einem Patienten ein asymptomatisches Duo- denalkarzinom im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert, woran der Pati- ent später starb. Während einer Nach- beobachtungszeit von drei bis vier Jah- ren entwickelte kein Patient ein Ma- genkarzinom (16). Ein Nutzen der Ga- stroskopie konnte somit nicht nachge- wiesen werden. In dieser Studie war das Kollektiv allerdings zu klein, das Durchschnittsalter zu niedrig und die Nachbeobachtungszeit zu kurz, um die Effektivität einer Früherkennungs- ÖGD abschließend beurteilen zu kön- nen. Zudem wurden ausschließlich Trä- ger von Mutationen im MLH1-Gen un- tersucht. Inwieweit diese Befunde auf Träger von MSH2- oder MSH6-Muta- tionen zutreffen, muss in weiteren Stu- dien geklärt werden. Da eine familiäre Häufung von Magenkarzinomen bei HNPCC bisher nicht überzeugend be- legt ist, sollte eine Begrenzung der ÖGD auf Risikopersonen mit positiver Familienanamnese im Einzelfall kri- tisch abgewogen werden.
Gynäkologische Tumoren
Bislang gibt es bei HNPCC nur eine prospektive Studie zur gynäkologi- schen Vorsorge im Hinblick auf En- dometriumkarzinome. Dabei wurden Frauen aus zwei Teilkollektiven (ein englisches und ein niederländisches Kollektiv) beobachtet (9). In insgesamt 825,7 Beobachtungsjahren wurden 522 transvaginale Ultraschalluntersuchun- Grafik
Reduktion der Inzidenz kolorektaler Karzinome durch Koloskopie bei HNPCC-Anlageträgern (modifiziert nach [12])
Ein Teilkollektiv von 44 nachgewiesenen HNPCC-Anlageträgern wurde in einer finnischen Studie durch ein regelmäßiges Koloskopiescreening in dreijährigen Intervallen mit konsequenten Polypektomien überwacht und mit einer Kontrollgruppe (46 nachgewiesene HNPCC-Anlageträger, die ein entsprechendes Koloskopie- Überwachungsprogramm ablehnten) verglichen. Nach einem Zeitraum von 15 Jahren hatten innerhalb der Screeninggruppe 8 Personen ein kolorektales Karzinom (KRK) entwickelt (dies entspricht 81,7 Prozent ohne kolorektales Karzinom), in der Kontrollgruppe 19 Personen (57,8 Prozent ohne kolorektales Karzinom).
gen bei 222 Frauen (159 erfüllten Am- sterdam-I-, 63 Amsterdam-II-Kriterien oder Familien mit Verdacht auf HNPCC, die nicht nach den Amsterdam-, jedoch nach den Bethesda-Kriterien klassifi- ziert wurden) durchgeführt. Bei Ein- schluss in die Studie lag im englischen Kollektiv das mediane Alter der Frauen nach Amsterdam-I-Kriterien bei 40 (24 bis 64) Jahren, das der anderen Frauen bei 45 (20 bis 71) Jahren. Das mediane Alter des niederländischen Kollektivs bei Einschluss in die Studie lag bei 42 (23 bis 68) Jahren. Im Gesamtkollektiv von 222 Frauen wurden insgesamt bei- de Endometriumkarzinome diagnosti- ziert, davon beide aufgrund von Sym- ptomen in einem frühen Stadium, nicht durch die transvaginale Ultraschallun- tersuchung.
Angesichts der mittleren Beobach- tungszeit von weniger als vier Jahren und des Fehlens einer Subgruppenana- lyse für gesicherte Anlageträgerinnen kann die Studie nur als bedingt aus- sagekräftig angesehen werden. Das mediane Alter der in die Studie einge- schlossenen Frauen im Verhältnis zum medianen Manifestationsalter des En- dometriumkarzinoms bei HNPCC ist verhältnismäßig niedrig. Als weiterer Kritikpunkt muss der überwiegende Einschluss von Patienten, bei denen
ein isoliertes Auftreten von kolorekta- len Karzinomen in der Familie festge- stellt wurde (Amsterdam-I-Kriterien), angeführt werden.
Eine abschließende Aussage zur Ef- fektivität der transvaginalen Ultra- schalluntersuchungen ist daher nur nach einer längeren Beobachtungszeit und Analyse der Subgruppe gesicherter Anlageträgerinnen und gegebenenfalls von Familien mit einer positiven Famili- enanamnese für Endometriumkarzino- me möglich. Von einzelnen Gruppen werden auch eine Aspirationszytologie oder eine Hysteroskopie zur Früher- kennung des Endometriumkarzinoms diskutiert.
Daten zur Früherkennung von Ova- rialkarzinomen bei HNPCC durch Screening- und Kontrolluntersuchun- gen liegen weder prospektiv noch retro- spektiv vor.
Weitere HNPCC-Tumoren
Prospektive Aussagen zur Sensitivität und Spezifität der Urinzytologie oder der Abdomensonographie zur Früher- kennung von Tumoren der ableitenden Harnwege bei HNPCC liegen nicht vor, ebenso wenig zur Effizienz der Abdo- mensonographie zur Früherkennung hepatobiliärer Tumoren.
Verbundprojekt „Familiärer Darmkrebs“
In dem von der Deutschen Krebshilfe seit 1999 geförderten Verbundprojekt
„Familiärer Darmkrebs“ arbeiten sechs interdisziplinär ausgerichtete klinische Zentren (Textkasten 3), ein referenzpa- thologisches Zentrum (Kassel/Bonn) und eine Zentrale für Biometrie (Leip- zig) zusammen (http://www.krebshilfe.de oder http://www.hnpcc.de). Zurzeit wer- den in diesem Rahmen mehr als 600 Risi- kopersonen und HNPCC-Patienten nach dem von der DGVS empfohlenen Vor- und Nachsorgekonzept (Textkasten 2) beziehungsweise gemäß den Richtlini- en zur Diagnostik der genetischen Dis- position für Krebserkrankungen der Bundesärztekammer (6, 7) betreut. Erste aussagekräftige Daten zur Effizienz der in Deutschland empfohlenen jährlichen Untersuchungen werden aus diesem Kollektiv im Jahr 2005 erwartet. Weitere Ziele des Verbundprojektes sind unter anderem die Suche nach einer Genotyp- Phänotyp-Korrelation, die für eine indi- vidualisierte Vorsorgestrategie bei ge- sunden Mutationsträgern Bedeutung ha- ben könnte, und die Erarbeitung diagno- stischer Algorithmen. Die bisherige Er- fahrung zeigt, dass die enge Kooperation der verschiedenen Disziplinen – Human- genetik, Gastroenterologie, Pathologie und Chirurgie – bei der Betreuung von HNPCC-Patienten unverzichtbar ist.
Nur der gut beratene Patient bringt die Compliance für ein lebenslanges Früher- kennungsprogramm auf.
Manuskript eingereicht: 23. 6. 2003, revidierte Fassung angenommen: 9. 10. 2003
❚Zitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2004; 101: A 506–512 [Heft 8]
Zentren der Verbundstudie „Familiärer Darmkrebs“ der Deutschen Krebshilfe Bochum:Prof. Dr. med. Wolff Schmiegel Knappschaftskrankenhaus, Medizinische Universitätsklinik, In der Schornau 23–25, 44892 Bochum, Telefon 02 34/2 99-34 64
Bonn:Dr. med. Elisabeth Mangold, Institut für Humangenetik, Universitätsklinikum Bonn, Wilhelmstraße 31, 53111 Bonn, Telefon 02 28/2 87-23 45
Dresden:Prof. Dr. med. Hans Klaus Schackert, Abteilung Chirurgische Forschung, Universitätsklinikum Dresden, Fetscherstraße 74, 01307 Dresden, Telefon 03 51/4 58-38 73
Düsseldorf:Priv.-Doz. Dr. med. Gabriela Möslein, Klinik für Allgemein- und Unfallchirurgie, Universität Düsseldorf, Moorenstraße 5, 40225 Düsseldorf, Telefon 02 11/8 11-74 06 Heidelberg:Prof. Dr. med. Magnus von Knebel-Doeberitz,
Abteilung Molekulare Pathologie, Pathologisches Institut, Universitätsklinikum Heidelberg, Im Neuenheimer Feld 220–221, 69120 Heidelberg, Telefon 0 62 21/56-28 76
München/Regensburg:Priv.-Doz. Dr. med. Elke Holinski-Feder, Abteilung für Medizinische Genetik, Kinderklinik der Universität München, Goethestraße 29, 80336 München, Telefon 0 89/51 60-36 83 Referenzpathologie:Prof. Dr. med. Josef Rüschoff, Institut für Pathologie, Klinikum Kassel, Mönchebergstraße 41–43, 34125 Kassel, Telefon 05 61/9 80-40 00
Dokumentationszentrale:Prof. Dr. med. Markus Löffler, Institut für Medizinische Informatik, Statistik und Epidemiologie, Universität Leipzig, Liebigstraße 27, 04103 Leipzig, Telefon 03 41/97-1 61 00 Textkasten 3
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literatur- verzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit0804 abrufbar ist.
Anschrift für die Verfasser:
Dr. med. Karsten Schulmann Ruhr-Universität Bochum Medizinische Universitätsklinik Knappschaftskrankenhaus In der Schornau 23-25, 44892 Bochum E-Mail: meduni-kkh@ruhr-uni-bochum
Weitere Informationen im Internet:
www. hnpcc.de
