DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
Heft 20 vom 21. Mai 1982
Zur Fortbildung Aktuelle Medizin
DIABETES-SERIE:
Neuere Konzepte zur
diabetischen Makroangiopathie
Hans Ditschuneit
Aus der Abteilung Innere Medizin II,
Schwerpunkte: Stoffwechsel, Ernährungswissenschaft und Gastroenterologie,
(Ärztlicher Direktor: Professor Dr. med. Hans Ditschuneit)
Die Atherosklerose tritt bei Diabetes mellitus Typ II früher als gewöhnlich auf. Dadurch wird die Lebenserwartung deutlich verkürzt. Neben den bekannten Risikofaktoren der Atherosklerose (Nikotin, Hy- pertonie, Hyperlipidämie, Hy- perurikämie) ist der Diabetes mellitus selbst für die frühzei- tige Entwicklung des degene- rativen Blutgefäßprozesses verantwortlich zu machen. Im Mittelpunkt dabei steht die lo- kale Proliferation der aus der Media in die Intima eingewan- derten glatten Muskelzellen.
Nach Läsion der Endothel- schicht werden die freigeleg- ten glatten Muskelzellen durch verschiedene Substanzen aus dem Blut aktiviert. Zu ihnen zählt u. a. ein von uns isoliertes Polypeptid, das wahrschein- lich mit dem insulinähnlichen Wachstumsfaktor (IGF) bezie- hungsweise mit den Somato- medin C identisch ist. Zweifel- los ist der Diabetes melitus ei- ner der bedeutsamsten Risiko- faktoren der Atherosklerose.
Das therapeutische Ziel beim Diabe- tes mellitus muß darin bestehen, die Erkrankung so früh wie möglich zu behandeln, um Komplikationen vor- zubeugen. Sie vor allem beeinträch- tigen auf die Dauer das Wohlbefin- den, die Leistungsfähigkeit, die so- ziale Integration und die Lebenser- wartung des Diabetikers.
Im Mittelpunkt der Bemühungen darf daher nicht nur das klassische Ziel der Diabetesbehandlung ste- hen, nämlich den Blut- und Harnzuk- ker zu senken. Unser Ziel sollte sich vielmehr an dem komplexen diabeti- schen Syndrom orientieren und in erster Linie auf die sekundären Komplikationen dieser Erkrankung ausgerichtet sein.
Schon vor 30 Jahren war klar, daß die durchschnittliche Lebenserwar- tung des Diabetikers mit Insulin er- heblich erhöht werden kann, daß sich aber gegenüber der Gesamtbe- völkerung die Lebenserwartung der Diabetiker nicht normalisieren läßt.
An dieser Tatsache hat sich leider heute, fast 60 Jahre nach Einfüh- rung des Insulins und 25 Jahre nach Einführung von oral wirksamer Ta- bletten immer noch nichts Wesentli-
ches geändert. Gegenüber der Ge- samtbevölkerung weisen Diabetiker aller Altersklassen immer noch ein Lebensalterdefizit von etwa 30 Pro- zent auf.
Die Ursachen dieser verminderten Lebenserwartung sind sehr wohl be- kannt. Sie sind in den kardiovaskulä- ren Komplikationen zu suchen. Ab- gesehen von der kleinen Zahl von Patienten mit Typ I des Diabetes mellitus, dem früheren jugendlichen Insulinmangeldiabetes, wird bei der großen Masse unserer Diabetiker des Typs II die Lebenserwartung durch die Makroangiopathie be- stimmt.
Die Hälfte stirbt an Herzinfarkt, der Rest zum überwiegenden Teil an den Folgen der Makroangiopathie an Gehirn und Extremitäten (2, 3)").
Unser Interesse hat sich also auf die- se Macroangiopathia diabetica zu konzentrieren, wenn wir die Lebens- erwartung bei Diabetes mellitus we- sentlich verbessern wollen. Morpho- logisch handelt es sich bei diesem Blutgefäßleiden um die gewöhnliche
*) Die in Klammern stehenden Ziffern bezie- hen sich auf das Literaturverzeichnis
Ausgabe A/B DEUTSCHES ÄRZTEBLATT 79. Jahrgang Heft 20 vom 21. Mai 1982 31
Zur Fortbildung Aktuelle Medizin
Diabetische Makroangiopathie
Darstellung 1: Die wachstumsstimulierende Wirkung von Insulin (10-10 000 µE/ml) auf kultivierte glatte Muskelzellen aus der menschlichen Arterie im Vergleich zu Kulturmedium mit 1- und 10prozentigem fötalem Kälberserum. Die in diesem Experiment verwendeten Zellen waren aus der 5. Subkultur. Jeder Punkt stellt den Mittelwert aus einer Doppelbestimmung dar
Atherosklerose, die beim Diabetes mellitus nur einen sehr viel schnelle- ren Verlauf nimmt.
Wir wissen, daß diese heute überaus verbreitete Blutgefäßerkrankung durch bestimmte Risikofaktoren un- günstig beeinflußt wird.
Die Frage stellt sich, ob die bekann- ten Risikofaktoren, Hypertonie, Hyperlipidämie, Hyperurikämie, Adi- positas und auch das Rauchen, bei Diabetikern vermehrt anzutreffen sind oder ob etwa der Diabetes mel- litus selbst einen Risikofaktor für den Verlauf der Atherosklerose dar- stellt.
Zur Beantwortung dieser Frage kön- nen einmal epidemiologische Stu- dien und zum anderen neuere Er- kenntnisse über die Atherosklerose beitragen. In den letzten Jahren wur- den besonders auf dem Gebiet der Atheroskleroseforschung wichtige neuere Erkenntnisse gewonnen, auf die im folgenden näher eingegan- gen werden soll.
Neuere Erkenntnisse
der Atheroskleroseforschung Die primäre Störung ist in einer Schädigung der Endothelschicht zu suchen. Diese Schädigung löst die Einwanderung glatter Muskelzellen aus der Media in die Intima aus. Dort wandeln sich diese Zellen zu soge- nannten aktiven Muskelzellen um.
Sie proliferieren, bilden mukopoly- saccharide Grundsubstanz, kollage- ne und elastische Fasern und wöl- ben die Wand lumenwärts beetartig vor. Diese Proliferation und Um- wandlung der glatten Muskelzellen erfolgt unter dem Einfluß eines Thrombozytenfaktors sowie von In- sulin und Lipoproteinen (7) und ei- nes insulinähnlichen Wachstums- faktors, den wir aus dem Blut isolie- ren konnten (6).
Der Einfluß des Thrombozytenfaktors
Der Thrombozytenfaktor entsteht in den Thrombozyten, wenn diese sich
an den freigelegten Strukturen der Intima beziehungsweise der Elastica interna festsetzen. Es handelt sich dabei um ein Polypeptid, das iso- liert, aber bisher noch nicht genau charakterisiert werden konnte. Bis- her ist auch nicht bekannt, ob dieser Thrombozytenstimulationsfaktor bei Patienten mit Atherosklerose oder bei Diabetes mellitus erhöht ist.
Der Einfluß der Lipoproteine Bei Zerstörung der Endothelschran- ke können außerdem andere im Blut zirkulierende Substanzen in ver- mehrtem Maße in die Gefäßwand eindringen, zum Beispiel die Lipo- proteine. Deren atherogene Eigen- schaften sind seit langem hinrei- chend gekannt. Neu ist die Erkennt- nis, daß die Lipoproteine zur Aktivie- rung und Proliferation glatter Mus- kelfasern in der Intima führen (1).
Die cholesterinreichen ß-Lipoprote- ine (LDL), denen für die Ausbildung einer Atherosklerose die größte Be- deutung zukommt, haben in vitro 32 Heft 20 vom 21. Mai 1982 79. Jahrgang DEUTSCHES ÄRZTEBLATT Ausgabe KB
10 100pU/ml insulin 1000 ng/ml protein
Zur Fortbildung Aktuelle Medizin Diabetische Makroangiopathie
Darstellung 2: Stimulation der DNS-Synthese durch Insulin ( • — • ), IGF (Ulm) (Q - Q) und fötalem Kälberserum ( V — V ) in kultivierten glatten Muskelzellen aus der menschlichen Arterie. Die Punkte stellen den Mittelwert einer Dreifachbestimmung (± SEM) aus drei verschiedenen Experimenten dar
auf Kulturen glatter Muskelzellen auch die stärkste Wirkung. An Fibro- blasten wurden auch Rezeptoren für LDL nachgewiesen, die das Phäno- men der „up und down"-Regulation, wie zum Beispiel Insulinrezeptoren, erkennen lassen.
An glatten Muskelzellen scheinen diese Rezeptoren zu fehlen, so daß die Aufnahme von LDL linear erfolgt und allein durch deren Konzentra- tion bestimmt wird. Die glatten Mus- kelzellen unterscheiden sich von Fi- broblasten außerdem dadurch, daß eine vermehrte Aufnahme von LDL nicht zu einer Hemmung der Chole- sterinsynthese führt.
Die HMG-CoA-Carboxylase wird nicht gehemmt, so daß in den glat- ten Muskelzellen der Cholesteringe- halt bei Angebot an ß-Lipoproteinen sehr schnell ansteigt. Hierin liegt wahrscheinlich die Erklärung für den engen Zusammenhang von LDL- beziehungsweise Cholesterin- konzentration des Blutes und der Atherosklerose.
Der Einfluß des Insulins
Ein weiterer Faktor mit Prolifera- tionswirkung auf glatte Muskelzel- len ist das Insulin (Darstellung 1).
Wenn in vitro die Insulinwirkung auch erst bei relativ hohen Konzen- trationen einsetzt, so kann nicht ausgeschlossen werden, daß der er- höhte Insulinspiegel bei den meisten Patienten mit Typ II des Diabetes mellitus die Proliferation glatter Muskelzellen stimuliert und damit die Atherosklerose begünstigt. Für diese Annahme sprechen auch ver- schiedene andere Beobachtungen.
Bei Alloxan-diabetischen Kaninchen kann zum Beispiel die Wirkung einer atherogenen Diät durch Insulinbe- handlung verstärkt werden. Am Allo- xan-diabetischen Hund entwickeln sich atherosklerotische Plaques in den Extremitätenarterien, in die In- sulin infundiert wird. Ein weiterer Hinweis auf die pathogenetische Be- deutung des Insulins für die Ausbil- dung der Atherosklerose ist die Be- obachtung, daß Patienten mit Koro-
narinsuffizienz, peripheren und ze- rebralen Durchblutungsstörungen sowie Diabetiker mit fortgeschritte- ner Makroangiopathie höhere reak- tive Insulinspiegel nach Glukosebe- lastung aufweisen als vergleichbare Kontrollpatienten (3, 8, 9).
Überschüssiges Cholesterin wird durch Alpha-Lipoproteine (HDL) aus den Zellen wieder abtransportiert.
Diese Lipoproteine durchwandern die Zellen und nehmen dabei Chole- sterin auf. Sie üben auf diese Weise einen gewissen Schutz aus gegen- über einer schädigenden Choleste- rinablagerung. Eine Verminderung der Alpha-Lipoproteine bei Diabetes mellitus wurde von mehreren Ar- beitsgruppen übereinstimmend be- richtet.
Diese Patienten weisen aber nicht nur einen erhöhten radioimmunolo- gisch meßbaren Insulinspiegel auf, sondern auch erhöhte Werte für in- sulinähnliche Wirkungen am isolier- ten Fettgewebe (ILA). Der größte An- teil dieser 1LA läßt sich mit Antikör- Ausgabe A/B DEUTSCHES ÄRZTEBLATT 79. Jahrgang Heft 20 vom 21. Mai 1982 33
BEKANNTMACHUNGEN
DIE ARZNEIMITTELKOM- MISSION DER DEUT- SCHEN ARZTESCHAFT IN- FORMIERT:
BCG-Impfstoffe nicht verwechseln!
Neuerdings steht ein BCG- Impfstoff mit einer wesentlich höheren Konzentration von at- tenuierten Tuberkelbakterien zur Tuberkuloseprophylaxe mittels der epikutanen Multi- punktionsmethode zur Verfü- gung.
• Er ist ausschließlich zur An- wendung bei größeren Kin- dern (ab 12. Lebensjahr) und Erwachsenen bestimmt.
• Zur intrakutanen Injektion bei Neugeborenen und Klein- kindern ist er nicht geeignet.
Auf den Ampullen und in der Packungsbeilage ist der Ver- wendungszweck deutlich an- gegeben. Die unspezifische Immuntherapie bei bestimm- ten Neoplasmen befindet sich noch in klinischer Erprobung.
Aus gegebenem Anlaß weist die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft darauf hin, daß es bei irrtümli- cher Anwendung des stärke- ren Impfstoffes zur intrakuta- nen Impfung von Säuglingen zu ausgeprägten unerwünsch- ten Reaktionen, wie Ulzeratio- nen an der Injektionsstelle und
Lymphknotenschwellungen kommen kann. In Einzelfällen wurde eine stationäre Behand- lung erforderlich. Es wird des- halb dringend geraten,
• bei der Verordnung den Impfstoff genau zu bezeich- nen und
• vor der Injektion mit der üb- lichen Sorgfalt die Packungs- bzw. Ampullenbeschriftung im Hinblick auf den unter- schiedlichen Verwendungs- zweck zu überprüfen.
Handelspräparate:
BCG-Vaccine Behringwerke (0,1-0,3 Mill./Dosis)
BCG-Trockenimpfstoff Con- naught Medac (80 Mill./ml) Zur Rrtbildung
Aktuelle Medizin
Diabetische Makroangiopathie
pern nicht hemmen und stellt somit kein Insulin dar. Wir haben uns be- müht, diesen Faktor aus dem Blut zu isolieren und dabei weit über 1000 Liter Serum vom Menschen aufgear- beitet. Bei Testung an der Kultur glatter Muskelzellen fanden wir für dieses isolierte Polypeptid eine Pro- liferationswirkung, die bisher von keiner Substanz erreicht wurde. Die wachstumsstimulierende Aktivität kleinster Konzentrationen übertrifft selbst die optimalsten Nährmedien aus 10prozentigem embryonalem Kälberserum.
Von der Arbeitsgruppe von Froesch in Zürich wurde in unserer Fraktion eine sehr hohe Aktivität von IGF 1 und IGF 2 gefunden (insulinähnlicher Wachstumsfaktor). Verglichen mit der Wirkung von Insulin ist dieses Polypeptid mehrfach stärker wirk- sam (Darstellung 2). Bisher haben wir nur indirekte Hinweise dafür, daß der Wachstumsfaktor bei Patienten mit Atherosklerose und Diabetes mellitus Typ II erhöht ist. Sollten zu- künftige radioimmunologische Be- stimmungsverfahren auch den di- rekten Beweis dafür liefern, wäre da- mit eine Erklärung für die beschleu- nigte Entwicklung der Atherosklero- se bei gewissen Patienten möglich.
Risikofaktor Diabetes mellitus Der Zusammenhang von Atheroskle- rose mit anderen, eingangs genann- ten Risikofaktoren ist allgemein an- erkannt. Er gilt für Diabetiker in glei- chem Maße wie für Stoffwechselge- sunde. Die Framingham-Studie (2) liefert aber auch Hinweise dafür, daß der Diabetes mellitus selbst einen Risikofaktor darstellt. Die Tecum- seh-Studie (4) deckte die Bedeutung des Diabetes mellitus für die Ent- wicklung einer Atherosklerose ein- deutig auf. Nach dieser Studie ist der Diabetes mellitus als Risikofak- tor ebenso bedeutsam wie die Hy- pertonie oder die Hypercholeste- rinämie.
Die Blutzuckerhöhe beziehungswei- se die Güte der Stoffwechseleinstel- lung ist für den Verlauf der Makroan- giopathie weitgehend ohne Bedeu-
tung, wie wir aus zahlreichen über- einstimmenden klinischen Studien wissen. Vielmehr muß ein anderer, mit Diabetes mellitus eng verbunde- ner Faktor für das Gefäßleiden pa- thogenetisch von Bedeutung sein.
Wir glauben, daß es der von uns dargestellte Wachstumsfaktor für glatte Muskelzellen ist, der möglich- erweise identisch ist mit einem So- matomedin oder dem von der Ar- beitsgruppe von Froesch dargestell- ten insulinlike growth factor.
Literatur
(1) Chait, A.; Ross, R.; Albers, J. J., und Bier- mann, E. L.: Platelet derived growth factor stimulates activity of low density lipoprotein receptors, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77 (1980) 4084 — (2) Garcia, M. J.; McNamara, P. M.;
Gordon, T.; Kannell, W. B.: Morbidity and mor- tality in diabetics in the Framingham-popula- tion, Diabetes 23 (1974) 105-111 — (3) Kashyap, M. L.; Magill, F.; Rojas, L.: Insulin and non- estified fatty acid metabolism in asymptomatic diabetics and atherosclerotic subjects, Canad.
Med. Ass. J. 102 (1970) 1165-1169 — (4) Ostran- der, L. D.; Francis, T.; Hayner, N. S.; Kjelsberg, M. 0., und Epstein, F. M.: The relationship of cardiovascular disease to hyperglycaemia, Ann. Intern. Med. 62 (1965) 1188 — (5) Panzram, G.; Schmeckel, H.; Zabel-Langhennig, R.;
Adolph, W.; Pißarek, D., und Pense, G.: Der Langzeitdiabetes — eine besondere Verlaufs- form der Zuckerkrankheit, Endokrinologie 68 (1976) 104 — (6) Pfeifle, B.; Ditschuneit, H.: The effect of insulin and insulin-like growth factors an cell proliferation of human smooth muscle cells, Artery 8 (1981) 336 — (7) Ross, R., und Glomset, J. A.: The pathogenesis of athero- scierosis, N. Engl. J. Med. 295 (1976) 369 — (8) Santen, R. J.; Willis, P. W.; Fajans, S. S.:
Atherosclerosis in diabetes mellitus, Corre- lations with Serum Iipid levels, adiposity, and serum insulin level, Arch. Intern. Med. 130 (1972) 833-843 — (9) Sorge, F.; Schwartzkopff, W.; Neuhaus, G. A.: Insulin response to oral glucose in patients with a previous myocardial infarction and in patients with peripheral vas- cular disease. Hyperinsulinism and its relation- ship to hypertriglyceridemia and overweight, Diabetes 25 (1976) 586-594
Anschrift des Verfassers:
Professor Dr. med.
Hans Ditschuneit
Ärztl. Direktor der Abteilung Innere Medizin II
des Zentrums für Innere Medizin
der Universität Ulm Steinhövelstraße 9 7900 Ulm
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