wertet wird und damit den irreversiblen Übergang ins Karzinom anzeigen soll.
Vorläufiges Fazit: Bis die verschiede- nen ergänzenden Diagnoseoptionen – einschließlich der Flüssig-Zytologie – geprüft und validiert sind, werden noch einige Jahre vergehen. In der Zwi- schenzeit sind Patientinnen bei der Früherkennung des Zervixkarzinoms optimal betreut, wenn der behandelnde Gynäkologe die optimale Abstrichtech- nik beherrscht, in Verdachtsfällen eine fundierte Kolposkopie zur differenzial- diagnostischen Abklärung vornimmt oder veranlasst – die auch entsprechend honoriert werden müsste. HPV-Tests sind generell IGEL-Leistungen, bei Frauen unter 30 Jahren nicht aussage- kräftig, die Erfassung von Low-risk- HPVs nicht sinnvoll.
Bei immundefizienten oder -suppri- mierten Patientinnen sind aufgrund des stark erhöhten Neoplasierisikos eng- maschige Untersuchungen notwendig, eine langfristige Einnahme von oralen Kontrazeptiva sollte erfragt werden.
Prophylaktisch ist weiterhin zu beach- ten, dass HPV-assoziierte Läsionen an einem Ort der Anogenitalregion mit ei- ner stark erhöhten Inzidenz von HPV- assoziierten Neoplasien an anderen Orten dieser Region einhergehen.
Dr. Hans Ikenberg (Bad Münder) emp- fahl in diesen Fällen eine sorgfältige In- spektion des gesamten Raumes auf Dysplasien.
Impfstoffe sind immunogen und sehr verträglich
In wenigen Jahren werden zur Prophyla- xe Vakzinierungen gegen HPV als Aus- löser des Zervixkarzinoms Realität sein.
Mit der therapeutischen Impfung soll so- wohl die zelluläre als auch humorale Im- munantwort ausgelöst, eine Reinfektion über die Bildung neutralisierender Anti- körper vermieden werden. Zur Erzeu- gung einer Primärprotektion würden
„virus like particles“ eingesetzt, die durch Expression des Hauptstruktur- proteins mithilfe rekombinanter Vekto- ren hergestellt werden, erläuterte Prof.
Lutz Gissmann (Heidelberg).
Drei Unternehmen haben Studien ge- startet; die Impfstoffe scheinen gut ver- träglich und sehr immunogen zu sein, ei-
ne Auffrischung notwendig. Für die the- rapeutische Impfung kommen gereinig- te virale Proteine, HPV-spezifische Peptide oder aber rekombinante Vekto- ren, die Virusproteine exprimieren, zum Einsatz. Auf diesem Feld engagieren sich rund zehn Firmen mit rekombinan- ten Vakziniaviren und Peptiden. Die kli- nische Antwort bei den in der Regel aus- therapierten Cervixkarzinom-Patientin- nen ist laut Gissmann variabel.
Aufgrund der geringen bis fehlenden Kreuzreaktivität sind derzeit Impfstof- fe in Entwicklung gegen HPV 16, 18, 31 und 45. In der zweiten Generation wer- den multivalente Vakzinen und alterna- tive Verabreichungsformen – etwa in Form viraler Vektoren oder nackter DNA – anvisiert.
Neben der Vakzinierung könnten in Zukunft therapeutisch eventuell selek- tive Retinoide zur topischen Applikati- on die Optionen bereichern. Ein Deri- vat aus der Pipeline soll die Proliferati- on von Karzinomzellen inhibieren und die Apoptose induzieren. Eher ent- täuscht wurden die Hoffnungen auf eine Lokaltherapie von Neoplasien der Zer- vix mit dem Immunmodulator Imiqui- mod. Zugelassen für die topische Appli- kation bei Condylomata accuminata, senkt die Substanz bei dieser HPV-as- soziierten Infektion (Low-risk-Typen HPV 6 und 11) die Viruslast, bewirkt Remissionsraten von über 70 Prozent bei Frauen und 50 bis 60 Prozent bei unbeschnittenen Männern und geht mit relativ niedrigen Rezidivraten einher.
In Pilotstudien wurde dieses Prinzip der „Immuninduktion“ auch lokal bei zervikalen intraepithelialen Neoplasien getestet. Die US-Studie musste aufgrund erheblicher Nebenwirkungen am Introi- tus abgebrochen werden. Ein neueres Derivat, das Resiquimod, soll jedoch ein günstigeres Wirkprinzip haben.
Bei der Therapie analer Feigwarzen wiederum sind auch lokale „Vakzinie- rungsversuche“ mit BCG-Impfstoffen angelaufen; in Zukunft sind therapeuti- sche Impfungen mit selektiver HPV- Vakzine denkbar. Bei HPV-assoziierten Dermatosen wie Warzen und Mollus- ken wiederum scheint Imiquimod nach Pilotuntersuchungen in Essen eine – wenn auch teure – Option für therapie- resistente oder aber immunsupprimier- te Fälle zu sein. Dr. Renate Leinmüller
Immunochemischer Nachweis
dysplastischer Zellen
Neben einer Infektion mit bestimmten humanen Papillomviren wie HPV 16, 18, 31, 33, 35 und 39 scheint eine genetische Prädisposition die Entstehung von Zer- vixkarzinomen zu begünstigen. Aller- dings ist noch kein entsprechendes Gen bestimmt worden, welches die Identifi- zierung von Risikopersonen ermögli- chen könnte. Der alleinige qualitative Nachweis von HPV-DNA ist hierfür nicht ausreichend: Bei einem negativen Test scheint nur ein sehr geringes Karzi- nomrisiko zu bestehen, ein positiver Test birgt andererseits nur bei wenigen die Gefahr von Dysplasien. In den meisten Fällen handelt es sich um latente Infek- tionen, die wahrscheinlich keine Neopla- sien auslösen.
In zwei Studien (Lancet 2000; 355:
2189–2193, 2194–2198) wurde mittels quantitativer PCR die Viruslast be- stimmt. Beide Gruppen wiesen eine Kor- relation zwischen Viruslast und dem Kar- zinomrisiko nach. Da bei einer virulenten Infektion auch virale Proteine exprimiert werden, ermögliche ein immunochemi- scher Nachweis die Identifizierung infi- zierten Gewebes, erläutert Dr. Claus Baur (Virofem Diagnostica, Wiesbaden, Telefon: 06 11/9 62 56 02). Virofem hat ei- nen monoklonalen Antikörper gegen das innerhalb der HPV-Familie hoch konser- vierte Capsidprotein entwickelt.
Hiermit können die häufigsten HPV- Typen nachgewiesen werden. Die Anti- körper sind in der Zytologie und Histo- logie auf routinemäßig erstellten Präpa- raten einsetzbar. In einer Studie des Pa- thologischen Instituts und der Frau- enklinik der Universität Würzburg wur- den in neu entnommenen Proben und in über zehn Jahre altem Archivmateri- al HPV-positive Zellen mit geringgra- digen intraepithelialen Läsionen nach- gewiesen. Die Patienten der alten Prä- parate konnten bis auf eine Ausnahme nicht mehr weiter verfolgt werden. In diesem Fall entwickelte sich nach fünf Jahren eine schwere Dysplasie. Es wird in einer Follow-up-Studie die Signifi- kanz eines positiven Antikörpernach- weises untersucht. Dr. Stephan Mertens P O L I T I K
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A1934 Deutsches Ärzteblatt½½Jg. 98½½Heft 30½½27. Juli 2001
