D
as Zervixkarzinom ist die zweithäufigste Krebser- krankung bei Frauen weltweit. Die Inzidenz reicht von 10 pro 100 000 Frauen in Industrienationen bis zu 60 von 100 000 Frauen in manchen Entwicklungsländern (1, e1). Diese ungleiche Verteilung wird hauptsächlich auf die Einführung der zytologischen Früherkennung (Exfoliativ- Zytologie) in der zweiten Hälfte des 20. Jahrhunderts in vielen Industrienationen zurückgeführt (e16).Humane Papillomaviren (HPV) sind eine notwendige Ursache für die Entstehung eines Zervixkarzinoms (Gra- fik) (2–3, e3–e6). Über 100 verschiedene HPV-Typen sind bekannt, davon haben etwa 13 Hochrisikotypen (HR- HPV) die Fähigkeit, Zellen der Genitalschleimhaut zu transformieren und invasive Karzinome auszulösen (Gra- fik) (2, e7). In einer aktuellen amerikanischen Studie zur HPV-Prävalenz wurde bei 27 % der Frauen zwischen 14 und 59 Jahren HPV (davon 15 % HR-HPV) nachgewie- sen, in der Altersgruppe zwischen 20 und 24 Jahren sogar 45 % (davon 29 % HR-HPV) (e8). Es wird geschätzt, dass 70 % der Frauen im Laufe ihres Lebens eine HPV-Infekti- on durchmachen (e9). 90 % der Infektionen bilden sich nach einigen Monaten von selbst zurück (8). Das Risiko, eine Krebsvorstufe zu entwickeln, steigt mit viraler Persis- tenz (e10). Allerdings bilden sich mehr als die Hälfte der Krebsvorstufen (zervikale intraepitheliale Neoplasien, CIN) von selbst zurück (4, 5).
Die Überexpression der viralen Onkogene E6 und E7 in basalen Epithelzellen ist ein wichtiger Schritt der Transformation (6, 7). Dies führt zur unkontrollierten Aktivierung des Zellzyklus, zur Hemmung der Apopto- se, und schließlich zur chromosomalen Instabilität mit viraler Integration (e11, e12). Inzwischen wurde ein funktionelles Progressionsmodell (Grafik) (8) etabliert, mit den Schritten:
>HPV-Infektion
>HPV-Persistenz
>Transformation mit Ausbildung von Krebsvorstufen und schließlich
>Invasion zum Karzinom.
Zytologische Früherkennung
Die Zervixkarzinomfrüherkennung beruht auf der Identi- fikation von Krebsvorstufen, die gegebenenfalls kurativ entfernt werden können. Zur Anwendung kommt der zy- tologische Test nach Papanicolaou (e13). Ein Abstrich wird von der Endo- und Ektozervix unter Erfassung der gesamten Transformationszone entnommen, auf einem Objektträger fixiert, angefärbt, und mikroskopisch auf
ÜBERSICHTSARBEIT
Früherkennung des Zervixkarzinoms
Suche nach einem Gesamtkonzept Nicolas Wentzensen, Stefanie J. Klug
ZUSAMMENFASSUNG
Hintergrund: Infektionen mit humanen Papillomviren (HPV) sind eine notwendige, aber nicht hinreichende Ursache des Zervixkarzinoms. Das Zervixkarzinom entwickelt sich über mehrere Jahre und durchläuft mehrere Krebsvorstufen.
Diese können mit einem zytologischen Abstrich frühzeitig erkannt werden. Ein Großteil dieser Vorstufen bildet sich jedoch auch ohne Behandlung zurück. Das Ziel der Krebs- früherkennung muss darin bestehen, Patientinnen mit hohem Progressionsrisiko zu identifizieren.
Methoden: Diese Übersichtsarbeit basiert auf einer selekti- ven Literaturrecherche unter Einbeziehung aktueller Richt- linien, Leitlinien und Empfehlungen.
Ergebnisse und Schlussfolgerung: Da die kürzlich ein- geführte Impfung gegen HPV keinen vollständigen Schutz vor Zervixkarzinomen bietet, muss die Krebs- früherkennung beibehalten werden. HPV-Impfung und Zervixkarzinom-Früherkennung sollten in einem gemeinsamen Präventionsprogramm mit systematischer Dokumentation und Qualitätssicherung sowie Einladung zur Teilnahme organisiert werden. Es wird vermutet, dass der impfbedingte Rückgang der Prävalenz von Krebs- vorstufen die Wirksamkeit der zytologischen Krebs- früherkennung beeinträchtigt. Deshalb sollten bestehende Verfahren optimiert und durch neue ergänzt werden.
Dafür bietet sich gegenwärtig der Nachweis von HPV-DNA an. Weitere vielversprechende Biomarker werden derzeit in internationalen Studien untersucht und können noch nicht abschließend beurteilt werden.
Dtsch Arztebl 2008; 105(37): 617–22 DOI: 10.3238/arztebl.2008.0617 Schlüsselwörter: Zervixkarzinom, HPV, Krebsfrüherkennung, Zytologie, Biomarker, HPV-Impfung
Pathologisches Institut, Abteilung für Angewandte Tumorbiologie,Universität Heidelberg, Arbeitsgruppe Krebsfrüherkennung am DKFZ, Heidelberg:
PD Dr. med. Wentzensen
Institut für Medizinische Biometrie, Epidemiologie und Informatik (IMBEI), Klinikum der Universität Mainz: Dr. rer. nat. Klug
auffällige Zellen hin untersucht. Nach Einführung des zy- tologischen Abstrichs in Westdeutschland ist die Inzidenz um über 60 % zurückgegangen (e2). Ähnliche Daten lie- gen auch aus anderen Ländern vor (e14–e17). Trotzdem ist die Zervixkarzinomvorsorge verbesserungswürdig. In Deutschland gibt es immer noch jedes Jahr etwa 6 200 Neuerkrankungen, ein bedeutender Anteil davon bei jün- geren Frauen (e2). In den letzten Jahren ist die Neuerkran- kungsrate annähernd konstant.
Untersuchungen aus Deutschland und Großbritannien haben gezeigt, dass 16 bis 42 % der Karzinome bei Frau- en auftreten, die drei bis fünf Jahre vor der Diagnosestel- lung mindestens einmal am Screening teilgenommen ha- ben (e18, e19, e71, e72). Diese Daten belegen Schwächen bei der Sensitivität der zytologischen Früherkennung, da die Entwicklung eines Karzinoms meist mehr als zehn Jahre dauert (8). Die Fehlerquellen liegen zum einen an unzureichender Probenentnahme und -verarbeitung, zum anderen an der Beurteilung der Präparate (e73). Neben falschnegativen Resultaten bereiten auch Testergebnisse Probleme, die keine klare klinische Konsequenz haben, zum Beispiel Fälle mit geringgradigen Veränderungen, meist auf der Basis von HPV-Infektionen (PapIIw/IIID in der Münchener Nomenklatur, ASCUS/LSIL in der Be- thesda-Klassifikation).
Die Sensitivität eines einzelnen Abstriches beträgt in- ternational etwa 50 bis 60 %, die Sicherheit der Vorsorge wird durch die Wiederholung der Untersuchung erreicht (8, e73). Allerdings steigt mit der Zahl der Abstriche auch die Gefahr falsch positiver Ergebnisse. Es kommt immer wieder zur Übertherapie von harmlosen, alleine regre- dierenden Veränderungen. Histologische Aufarbeitungen von Konisationsserien haben gezeigt, dass bei 23 bis 28 % der Patientinnen keine histologische Veränderung vorlag, und dass 12 bis 51 % der Konisationen aufgrund von falsch positiven zytologischen Ergebnissen erfolgten (e20, e21). Die Indikation für eine Konisation sollte be-
sonders sorgfältig geprüft werden, weil sie mit Nachblu- tungen, Infektionen und Komplikationen bei nachfolgen- den Schwangerschaften assoziiert sein kann (e22).
Insgesamt stellt das Zervixkarzinom-Screening durch häufige Tests, nachfolgende Abklärungen und Überthera- pien aufgrund unklarer Ergebnisse einen bedeutenden Kostenfaktor im Gesundheitswesen dar (5).
Bedeutung der HPV-Vakzine
Inzwischen gibt es zwei Impfstoffe, die gegen die bei- den HPV-Typen 16 und 18 gerichtet sind. Einer dieser Impfstoffe bietet zusätzlich Schutz gegen HPV 6 und 11. Eine aktuelle Übersicht zur HPV-Impfung geben Löning und Kollegen (13).
Die derzeitige Impfung stellt keinen Ersatz für die Krebsfrüherkennung dar. Es wird vermutlich lange dau- ern, bis eine hohe Durchimpfungsrate der Bevölkerung er- reicht ist. Außerdem fehlen Langzeitergebnisse zur Dauer des Impfschutzes sowie Daten zur Prävention von Zervix- karzinomen. Deshalb müssen auch geimpfte Frauen wei- terhin an der Krebsfrüherkennung teilnehmen.
Dennoch wird die Impfung auch mittelfristig einen großen Einfluss auf die Zervixkarzinomfrüherkennung haben. Aus den Daten der HPV-Impfstudien lässt sich ableiten, dass in einer geimpften Bevölkerung Läsionen, die mit HPV 16 und 18 assoziiert sind, zurückgehen werden, während Läsionen auf der Basis anderer Typen kaum beeinflusst werden (14). Insgesamt wird es dabei zu einem Rückgang der Anzahl der Krebsvorstufen und damit zu einem geringeren prädiktiven Wert der ange- wendeten Testverfahrens kommen (14). Es gibt Hinwei- se, dass die Zytologie darüber hinaus von der HPV-Imp- fung beeinträchtigt wird.
Die Verteilung von HPV 16 und 18 unterscheidet sich deutlich in verschiedenen Krankheitsstadien (5, e29, e30).
Etwa 70 % der Karzinome sind HPV 16/18 positiv, 50 % der mittel- bis hochgradigen Dysplasien, aber nur etwa 20 % der leichten Dysplasien und Atypien. In einer geimpften Population ist zwar die Gesamtzahl der auffäl- ligen Befunde geringer, aber die Verteilung verschiebt sich zu den niedriggradigen Läsionen, die diagnostisch die größten Probleme darstellen (14). Krebsvorstufen werden seltener erwartet, und die Veränderungen im zytologi- schen Abstrich werden weniger gut erkannt (14).
Situation in Deutschland
In Westdeutschland ist die jährliche zytologische Krebs- früherkennung seit 1971 ab dem Alter von 20 Jahren Re- gelleistung der Krankenkassen. Die Vorsorge ist opportu- nistisch, das heißt der Test wird angeboten und von den Kassen übernommen. Es erfolgt aber keine systematische Einladung der zugelassenen Frauen (9). Die Teilnahmera- ten liegen derzeit bei 50 % (10, e74). Untersuchungen ha- ben gezeigt, dass insbesonders jüngere Frauen mit höhe- rem Sozialstatus die jährliche Krebsfrüherkennung in An- spruch nehmen (e23).
In Deutschland gibt es kaum systematische Untersu- chungen der primären Zervixkarzinomfrüherkennung.
In einer Untersuchung am Routineklientel niedergelas- sener Gynäkologen in zwei Regionen (Hannover und GRAFIK
Progressions- modell des Zervixkarzinoms a) Morphologische und b) funktionelle Korrelate in der Progression zum Zervixkarzinom.
Tübingen) waren die meisten zytologischen Abstriche eindeutig negativ (Pap I/II, 96,9 %) (e24). Nur ein ge- ringer Anteil zeigte eine behandlungsbedürftige Läsion (Pap IV+V, 0,1 %). Demgegenüber standen viele unkla- re Ergebnisse, die keine direkten klinischen Konsequen- zen ergaben (Pap IIw-IIId, 3,1 %). Die Sensitivität eines einzelnen zytologischen Abstrichs für den Nachweis ei- ner CIN2/CIN3 lag in der Hannover-Tübingen Studie bei 43,5 %, in einer Studie aus Thüringen sogar nur bei 20 % (11, e25). Die HPV-Prävalenz in dieser Studienpo- pulation lag je nach Alter zwischen 6,4 und 7,9 % (e24, e25). Die häufigsten nachgewiesenen HPV-Typen bei Frauen mit histologisch bestätigter CIN2 oder schwe- rergradigen Läsionen waren HPV 16 gefolgt von HPV 45, 58 und 52 (12).
Das deutsche Vorsorgesystem unterscheidet sich zum Teil deutlich von internationalen Vorgehensweisen (e28, e81). In vielen Ländern gibt es organisierte einladungsba- sierte Früherkennungsprogramme mit zum Teil deutlich längeren Screening-Intervallen (e26), bei teilweise deut- lich niedrigerer Inzidenz des Zervixkarzinoms (e27). In den USA ist der HC2-HPV-DNA-Nachweis als Zusatz- test im primären Screening zugelassen und mittlerweile Standard in der Beurteilung unklarer zytologischer Er- gebnisse. Die Kolposkopie-gesteuerte Biopsie ist in vie- len Ländern ein wichtiger Bestandteil der Früherken- nung. In Deutschland gibt es zu wenige zertifizierte Dys- plasie-Zentren, in denen Kolposkopien von Experten zur Abklärung auffälliger Befunde durchgeführt werden. Al-
lerdings ist auch die Kolposkopie ein subjektives Verfah- ren mit heterogenen Ergebnissen (8).
Verbesserungsmöglichkeiten der Zytologie
Die Europäischen Leitlinien zum Zervixkarzinom-Screen- ing wurden überarbeitet und vor Kurzem publiziert (e75, e76, e80). Darin werden unter Anderem organisierte Screening-Programme mit systematischen Einladungs- schreiben, restriktiver Qualitätssicherung und regel- mäßiger Berichterstattung empfohlen. Durch gezielte Einladung können insgesamt mehr Frauen erreicht wer- den. Derzeit untersucht ein Pilotprojekt in Mainz (MAR- ZY-Studie) ein entsprechendes Screening-Modell (e31).Im Rahmen eines organisierten Programmes kann die Qualitätssicherung verbessert werden. In vielen Ländern ist eine Teilnahme an Ringversuchen und das systemati- sche erneute Screenen von unauffälligen Präparaten als wichtiger Teil der Qualitätssicherung vorgeschrieben.
Mit dem schnellen Rescreenen aller normalen Präparate können falschnegative Ergebnisse erkannt werden (e33).
Vorschriften bezüglich Mindestmengen, wie sie in Deutschland im Bereich der operativen Medizin (e79) und beim flächendeckenden Mammographie-Screening eingesetzt werden (e78), gibt es international auch im Bereich der Zytologie (e34, e35). Es gibt viel verspre- chende europäische Bestrebungen zur Harmonisierung der Qualitätssicherung und zur Einführung von zytolo- gischen Registern (15). Im Herbst 2007 wurden neue Richtlinien der Kassenärztlichen Bundesvereinigung zur
TABELLE 1
Kommerzielle Biomarker
Marker Testformat Einsatzgebiete Datenlage Testverfahren Bemerkung
Hochrisiko-HPV- • DNA-Hybridisie- Abklärung unklarer große, bevölkerungs- Hybrid-Capture-2 Hybrid-Capture-2 DNA rung (Hybrid- Zytologie, Zusatztest basierte Studien, seit vielen Jahren ist FDA-zugelassen
Capture-2) im primären Scree- randomisierte intensiv untersucht,
• PCR (Amplicor) ning Studien Amplicor derzeit im
(Hybrid-Capture-2) Zulassungsverfahren
HPV-Einzel- • PCR und spezifi- Risikoabschätzung wenige Studien mit viele verschiedene sehr unterschied- typisierung sche Hybridisie- nach HPV-Typ, unterschiedlichen zertifizierte Verfahren, liche Tests, zum
rung (Linear Array, Nachsorge, Beurtei- Testverfahren, zum Teil gerade Teil hohe Expertise SPF 10-LiPa) lung von Persistenz große Vergleichs- auf dem Markt notwendig
• DNA-Chip (Papillo- studien laufen eingeführt
Check)
HPV-RNA RNA-Nachweis über Identifikation von einige klinische zwei verschiedene Nukleinsäureampli- hochgradigen Dys- Studien publiziert, zertifizierte Verfahren:
fikation (Pretect plasien, Abklärung bevölkerungsba- Pretect Proofer seit Proofer, Aptima HPV) unklarer Zytologie sierte Studien einiger Zeit erhältlich,
laufen Aptima vor der Ein- führung
p16 Proteinnachweis Identifikation von viele klinische Stu- zertifizierte Tests seit (CINtec Histology, hochgradigen Dys- dien publiziert, be- einigen Jahren er- CINtec Cytology) plasien, Abklärung völkerungsbasierte hältlich
unklarer Zytologie, Studien laufen primäre Vorsorge (?)
Replikationsmarker Proteinnachweis Identifikation von kaum publizierte zertifiziertes Testver- (ProExC) hochgradigen Dys- Daten fahren, kürzlich ein-
plasien geführt
Kapsidprotein von L1-Proteinnachweis Abklärung unklarer kaum publizierte zertifizierte Kits für ersetzt keinen
HPV (Cytoactiv) Zytologie Daten Breitspektrum- und HPV-DNA-Nach-
Hochrisiko-HPV-L1 weis
zytologischen Untersuchung veröffentlicht, die einen weiteren Schritt zur Verbesserung der Qualität der zyto- logischen Krebsvorsorge (Regelung der fachlichen Qua- lifikation, Durchführung und Qualitätssicherung mit ex- terner Kontrolle) darstellen (e77).
Technische Weiterentwicklung der Zytologie
Seit einiger Zeit gibt es flüssigkeitsbasierte Verfahren in der Zytologie, die ein einheitlicheres Zellbild mit besse- rer Beurteilungsmöglichkeit bieten sollen. Während ei- nige dieser neuen Methoden deutlich teurer sind, konnte bisher nicht eindeutig gezeigt werden, dass sie sensitiver oder kosteneffektiver als die konventionelle Zytologie sind (16, e36). Einige Länder haben die flüssigkeitsba- sierte Zytologie in der Krebsvorsorge eingeführt, in Deutschland wurde dies vom Gemeinsamen Bundesaus- schuss bisher abgelehnt (e37). Unbestritten ist die besse- re Standardisierbarkeit dieses Verfahrens gegenüber dem konventionellen Abstrich. Außerdem kann das Material für weitere Untersuchungen mit Biomarkern verwendet werden.
Biomarker im Zervixkarzinom-Screening
HPV-DNA-TestDer HPV-DNA-Testnachweis hat eine hohe Sensitivität für die Detektion von Krebsvorstufen und invasiven Karzinomen (über 90 %). Allerdings kann ein HPV- DNA-Test nicht zwischen einer transienten Infektion und einem bereits bestehenden Karzinom unterscheiden.
Da der Gipfel der HPV-Infektionen bei jungen Frauen im Alter unter 30 Jahren liegt, hat ein einzelner HPV-DNA- Test in dieser Altersgruppe nur eine geringe Aussage- kraft (e38–e40).
Der Hybrid-Capture-2-Test (HC2) ist derzeit als ein- ziger HPV-Test von der amerikanischen FDA (Food and Drug Administration) zugelassen. Er zeigt, ob einer von 13 Hochrisiko-Typen vorliegt, gibt aber keine Informati- on über Einzeltypen. Verschiedene HR-HPV-Typen ha- ben ein unterschiedliches Risikopotenzial. Bei einmali-
ger positiver Testung auf HPV 16 oder 18 liegt die Wahr- scheinlichkeit, eine Krebsvorstufe zu entwickeln, zwi- schen 10 und 15 %, während sie bei allen anderen Hoch- risiko-Typen kombiniert unter 3 % liegt (8, e41). Durch einen typspezifischen Nachweis könnte eine bessere Ri- sikostratifizierung erreicht werden. Allerdings sind Ein- zeltypisierungsverfahren derzeit nicht ausreichend vali- diert, teuer und in Routinelabors nicht verbreitet. Eine komprimierte Übersicht zu den verschiedenen Verfahren geben Brink und Kollegen (17).
Der HPV-DNA-Nachweis wurde zunächst als Management-Option für unklare zytologische Ergebnis- se untersucht. In einer US-amerikanischen Studie wurde gezeigt, dass die HPV-DNA-Testung eine effektivere Abklärung erlaubt als eine wiederholte zytologische Untersuchung (e42). Diese Ergebnisse wurden in einer Metaanalyse bestätigt (18).
Inzwischen wurden große randomisierte Studien zum Einsatz des HPV-DNA-Nachweises in der primären Vor- sorgeuntersuchung abgeschlossen und veröffentlicht. Die Studien zeigten, dass durch die Einbindung des HPV-Tests in die primäre Vorsorgeuntersuchung initial 50 bis 70 % mehr Krebsvorstufen erkannt werden. Da ein negativer HPV-DNA-Test mit hoher Sicherheit ein Erkrankungsrisi- ko in den nächsten Jahren ausschließen kann, ist es mög- lich, die Vorsorgeintervalle ohne Sicherheitseinbußen aus- zudehnen (19, 20, e43). Es gibt erste viel versprechende Ergebnisse zum Einsatz eines HPV-DNA-Nachweises aus Abstrichmaterial, das sich die Frau zuhause selbst ent- nommen und dann eingeschickt hat (e32).
Biomarker der HPV-assoziierten Transformation
Der entscheidende Schritt in der Karzinogenese nach der HPV-Infektion ist die Transformation der basalen Epithelzellen, ausgelöst durch die deregulierte Expressi- on der viralen Onkogene E6 und E7 (6, 7). Mehrere Mar- ker für diesen Schritt werden derzeit untersucht, darunter Hochrisiko-HPV-mRNA, klassische Proliferationsmar- ker (ki67, MYC, Telomerase, MCM2, Top2A) sowie p16, ein indirekter Marker für die HPV-Onkogen-Akti- vität. Andere Biomarker können die Folgen der durch die Transformation ausgelösten chromosomalen Instabilität anzeigen. Dazu gehören LOH-Marker (LOH, loss of he- terozygosity), Methylierungsmarker, Aneuploidie und HPV-Integration (21, e44). Der Nachweis des viralen Kapsidproteins L1 zielt darauf ab, harmlose produktive Infektionen von transformierenden Infektionen zu unter- scheiden (e45). Eine Auswahl von Biomarkern ist in den Tabellen 1 und 2 sowie in der Abbildung dargestellt. Für die meisten vorgestellten Marker rechtfertigen die der- zeitig verfügbaren Daten keinen Einsatz in der Routine.
Allerdings werden in der nächsten Zeit Ergebnisse quali- tativ hochwertiger Studien zum Einsatz neuer Biomarker im Zervixkarzinomscreening erwartet.
HPV-RNA
Der Nachweis onkogener HPV-mRNA ist spezifischer für die Transformation des Epithels als ein HPV-DNA- Nachweis (6). Es existieren zwei kommerzielle Testver- fahren zum Nachweis von HPV-mRNA. Der RNAproo-
RT-PCR, reverse Transkriptase Polymerasekettenreaktion;
IHC, Immunhistochemie TABELLE 2
Nicht kommerzielle Testverfahren
Marker Testformat Einsatzgebiet Datenlage Prolifera- Proteinnach- Identifikation einige tionsmarker weis, IHC von hochgradi- Machbar-
MYC, ki67 gen Dysplasien keitsstudien
Telomerase, In-situ-Hybri- Identifikation einige 3q disierung von hochgradi- Machbar-
gen Dysplasien keitsstudien Aneuploidie Durchfluss- Identifikation wenige
zytometrie von hochgradi- Studien oder Zytologie gen Dysplasien
HPV-Integra- (RT-) PCR, Nachsorge, funktionelle tion Klonierung, Klonalitäts- Analysen,
Sequenzie- nachweis wenige
rung Studien
fer-Test erkennt die onkogenen mRNAs von fünf häufi- gen HPV-Typen, während der Aptima-Test die mRNAs von 14 Hochrisikotypen detektiert. Studienergebnisse zum RNAproofer-Test zeigen, dass er spezifischer für hochgradige Läsionen ist als ein HPV-DNA-Nachweis, aber eine niedrigere Sensitivität aufweist (22, e46–e48).
Proliferationsmarker
Proliferationsmarker wie ki67, MYC, Cycline und Sur- vivin wurden in vielen kleineren Studien untersucht (e49–e58). Seit kurzem ist ein Test verfügbar, der die Überexpression von zwei proliferationsassoziierten Pro- teinen (MCM2, TOP2A) in der Histologie und Zytologie anzeigt. Bisher gibt es kaum Daten zu seiner klinischen Wertigkeit (e59).
Die Chromosomenamplifikation 3q, die zu verstärk- ter Telomeraseaktivität führen kann, wird häufig in Zer- vixkarzinomen und Präkanzerosen gefunden, und stellt einen weiteren interessanten Marker dar (e60, e61).
p16-Färbung
Die Überexpression von p16 ist die direkte Folge der Zellzyklus-Veränderung durch HPV-Onkogene, unab- hängig vom auslösenden HPV-Typ (e62, e63). Die CIN- tec-Tests beruhen auf dem Nachweis von p16 in der His- tologie und Zytologie. In der Immunhistochemie werden Karzinome und Präkanzerosen der Zervix mit p16 spezi- fisch angefärbt (23). Die Beurteilbarkeit von histologi- schen Präparaten der Zervix kann hierdurch verbessert werden (e64–e66). Viele Pathologen setzen inzwischen eine p16-Färbung zur Abklärung unklarer Fälle ein.
In der Zytologie kann das Auffinden verdächtiger Zel- len auf Abstrichpräparaten durch die p16-Färbung er- leichtert werden (e67). Die p16-Zytologie wurde als Triagemarker für unklare Ergebnisse der Zytologie ein- gesetzt (24, e68). Ein ELISA-basierter p16-Nachweis könnte künftig ein methodisch einfacher Risikotest sein (e69, e70).
Neben den hier beschriebenen Biomarkern gibt es zahlreiche weitere Kandidaten, zu denen bisher kaum Daten vorliegen (21).
Fazit
Trotz Einführung einer Impfung gegen HPV ist es noch ein weiter Weg zur Kontrolle des Zervixkarzinoms, da die verfügbaren Impfstoffe nicht alle tumorrelevanten HPV-Typen abdecken und es lange dauern kann, bis ein weitreichender Impfschutz in der Bevölkerung erreicht wird. Daher muss die Zervixkarzinomfrüherkennung so- wohl bei geimpften als auch bei ungeimpften Frauen un- bedingt weitergeführt werden.
Der zu erwartende Einfluss der HPV-Impfung auf die Zytologie macht ein Überdenken der bestehenden Früherkennung, vor allem unter den Gesichtspunkten der Effektivität, Effizienz und der Qualitätssicherung, erforderlich. Es gibt verschiedene Ansatzpunkte, wie das Screening an die neue Situation angepasst und die Kom- bination von Impfung und Früherkennung optimiert werden kann. Ein organisiertes Präventionsprogramm für geimpfte und ungeimpfte Frauen mit einer systemati-
schen Dokumentation von Impfung und Krebsfrüher- kennungsuntersuchungen sowie deren Befunde würde eine regelmäßige Evaluation und Erfolgskontrolle erlau- ben. Bestehende und neue Verfahren sollten auf standar- disierten Prozeduren und bindenden Qualitätssiche- rungsmaßnahmen basieren. Neue Testverfahren können in geeigneten Szenarien die bestehenden Verfahren un- terstützen oder zum Teil ersetzen (Kasten).
International diskutiert man derzeit unterschiedliche Maßnahmen für eine Neugestaltung der gynäkologischen
Abbildung:Beispiele für neue Testverfahren, a) HC2-HPV-DNA-Test (ein gelber Farbumschlag zeigt das Vorliegen einer Hochrisiko-HPV-infektion an); b) HPV-Einzeltypisierung mit Hybridisierungsstreifen (jeder Streifen repräsentiert eine Probe, spezifische Bandenhöhe für die HPV-Typen), c) L1-Proteinnachweis bei einer CIN1-Läsion (die dunkle Kernfärbung zeigt befallene Zellen, die das virale Hüllprotein L1 produzieren), d) p16-Proteinnachweis bei einer CIN3-Läsion (die Braunfärbung des gesamten Zervixepithels zeigt Zellen, die durch Hochrisi- ko-HPV transformiert worden sind).
Klinische Kernaussagen
>Ein organisiertes Präventionsprogramm für geimpfte und ungeimpfte Frauen kann die Effektivität und Effizienz der Krebsfrüherkennung steigern.
>Weitere Verbesserungsmöglichkeiten liegen im Bereich der Organisation, Dokumentation und Qualitätssicherung.
>Die HPV-Impfung wird dazu führen, dass die Zervix- karzinomfrüherkennung in ihrer jetzigen Form weniger effektiv wird.
>Der HPV-Nachweis kann auch im primären Screening effektiv eingesetzt werden.
>Neue Biomarker haben großes Potenzial, die Früh- erkennung zu verbessern, sind aber momentan noch unzureichend validiert.
a b
c d
Krebsfrüherkennung, die meist auf mehrstufigen Kon- zepten beruhen, zum Beispiel ein sensitiver primärer Test gefolgt von einer spezifischen Abklärung. Momentan gibt es nur für den HPV-DNA-Nachweis ausreichende Daten zum Einsatz als primärer Test neben der Zytologie.
Ziel ist es, mit allen eingesetzten Testverfahren eine valide Risikoeinschätzung zu erhalten. Gezielte Einladun- gen zur Teilnahme an der Früherkennung sowie das klini- sche Prozedere würden sich dann am Risikoprofil orien- tieren, das klinische Daten und Testergebnisse zusammen- fasst (25). Neue Testverfahren sollten nur nach Validierung in hochwertigen Studien und mit einer klaren Fragestel- lung angewendet werden. Viele der neuen Testverfahren sind komplex und können nur in spezialisierten Einrich- tungen durchgeführt werden. Nur für wenige der neuen Testverfahren gibt es derzeit belastbare Daten.
Interessenkonflikt
Dr. Klug berät die Firma Cytyc bei der Durchführung der Rhein-Saar Studie. PD Dr.
Wentzensen erklärt, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien der In- ternational Committee of Medical Journal Editors besteht.
Manuskriptdaten
eingereicht: 11. 10. 2007, revidierte Fassung angenommen: 15. 5. 2008
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Anschrift für die Verfasser Dr. rer. nat. Stefanie J. Klug
Institut für Medizinische Biometrie, Epidemiologie und Informatik Klinikum der Universität Mainz
Obere Zahlbacher Straße 69 55101 Mainz
E-Mail: klug@imbei.uni-mainz.de
SUMMARY
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Background: Infection with human papillomavirus (HPV) is a necessary, but not sufficient condition for the emergence of cervical cancer.
Cervical cancer develops over several years through a series of precursor lesions that can be detected by cytological screening. The majority of these lesions, however, regress spontaneously. The challenge of cancer screening is to detect those patients who are at high risk of tumor progression. Methods: Selective literature review on cervical cancer screening in light of current guidelines and recommendations.
Results and conclusion: Since the recently introduced vaccination against HPV does not provide full protection against cervical cancer, screening programs must continue. HPV vaccination and early detection of cervical carcinomas should be organized into a combined prevention program with systematic documentation, quality control, and active invitation to participate. It is assumed that the reduction in prevalence of precancerous lesions as a result of vaccination will have a negative impact on the efficiency of cytological early detection. Therefore, the existing screening procedures should be optimized and complemented by new techniques. Already available for screening is the detection of HPV DNA. Further promising biomarkers are currently being investigated in international studies, but no conclusions on their potential efficacy can yet be drawn. Dtsch Arztebl 2008; 105(37): 617–22
DOI: 10.3238/arztebl.2008.0617 Key words: cervical cancer, HPV, cancer screening, cytology, biomarker, HPV vaccination
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