Archiv "Therapie des Melanoms" (05.12.2008)

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D

as maligne Melanom ist ein bösartiger Tumor, der von den Melanozyten (Pigmentzellen) aus- geht und sich überwiegend an der Haut manifestiert.

Selten kommt das Melanom auch am Auge (Konjunkti- va und Uvea), an den Hirnhäuten und an Schleimhäuten verschiedener Lokalisation vor. Das Melanom ist zumeist stark pigmentiert, aber auch amelanotische For- men treten auf. Im Verhältnis zur Tumormasse besteht eine frühe Tendenz zur Metastasierung und damit eine ungünstige Prognose. Das maligne Melanom ist etwa für 90 % der Mortalität an Hautkrebs verantwortlich (1).

Die Melanominzidenz nimmt in weißen Bevölkerun- gen weltweit stark zu, insbesondere bei sonnenexpo- nierten hellhäutigen Menschen. In Mitteleuropa beträgt die Inzidenz 10 bis 15 Fälle pro 100 000 Einwohner und Jahr, in den USA 15 bis 25 Fälle und die höchsten Inzi- denzen wurden mit 50 bis 60 Fällen aus Australien be- richtet (2). In Bevölkerungen mit stärkerer Pigmentie- rung (Asiaten, Afrikaner) ist das Melanom hingegen selten und nahezu ausschließlich im Schleimhautbereich oder palmoplantar lokalisiert.

Der wichtigste ätiologische Faktor für die Entstehung von Melanomen ist die UV-Strahlung, vor der Personen mit weißer Hautfarbe nur unzureichend geschützt sind.

Bereits in der Kindheit entwickeln sich unter der Ein- wirkung von UV-Strahlung gutartige melanozytäre Neubildungen: die melanozytären Nävi (3, 4). Diese können als Indikator für erworbene Mutationen im me- lanozytären System angesehen werden. Je mehr mela- nozytäre Nävi eine Person hat, desto höher ist das Risi- ko für die Melanomentwicklung. Melanome entstehen überwiegend an den Körperstellen, an denen die meisten melanozytären Nävi vorkommen.

Klinisch und histologisch werden vier verschiedene Melanomsubtypen unterschieden (Tabelle 1), die auch unterschiedliche Mutationsmuster aufweisen (5). Als klinische Diagnosekriterien gelten vor allem die Kriteri- en der ABCD-Regel (Kasten). Für das therapeutische Vorgehen ist die Stadieneinordnung wichtig (6, 7). Die Details der Stadieneinteilung des Melanoms sind in Ta- belle 2 zusammengefasst.

Die folgenden Therapieempfehlungen stimmen mit der aktuellen interdisziplinären Kurzfassung der S2- Leitlinie zum Melanom von 2008 (8) und mit den S2- Langfassungen von 2007 und 2008 überein. In den Letztgenannten sind die detaillierten Empfehlungen umfangreich mit Literatur belegt (9–11).

Operative Therapie

Nach wie vor stellt die Exzisionsbiopsie den Goldstan- dard in der Diagnostik des malignen Melanoms dar. In ÜBERSICHTSARBEIT

Therapie des Melanoms

Claus Garbe, Patrick Terheyden, Ulrich Keilholz, Oliver Kölbl, Axel Hauschild

ZUSAMMENFASSUNG

Hintergrund: Die Inzidenz des Melanoms ist in den letzten drei Dekaden auf das Fünffache angestiegen. Das Mela- nom zählt mittlerweile nicht mehr zu den seltenen, sondern zu den häufigen Tumoren.

Methoden: In der Deutschen Krebsgesellschaft wurden Empfehlungen zur Diagnostik und Therapie des Melanoms in interdisziplinären S2-Leitlinien erarbeitet, die dieser Übersicht zugrundeliegen. Ziel ist es, die klinischen Kern- aussagen zur Therapie in allen Stadien darzustellen.

Ergebnisse: Die operative Versorgung des Primärtumors erfolgt meist zweizeitig: Zur Sicherung der histopathologi- schen Diagnose wird eine komplette Exzisionsbiopsie mit circa 2 mm Sicherheitsabstand vorgenommen. Die endgül- tige operative Versorgung erfolgt bei Tumoren bis 2 mm Dicke mit einem Sicherheitsabstand von 1 cm und darüber mit 2 cm. Bei mehr als 1 mm Tumordicke des Primärtu- mors ist im Rahmen der Ausbreitungsdiagnostik eine Wächterlymphknotenbiopsie angezeigt. Die Indikation für eine Strahlentherapie ist in allen Stadien bei fehlender Operabilität gegeben. Bei dickeren Primärtumoren mit 2 mm und bei lokoregionärer Metastasierung kann eine adjuvante Immuntherapie mit Interferon-empfohlen werden. Im Fall einer Fernmetastasierung sollte bei fehlender R0-Operabilität in der ersten Linie eine Monoche- motherapie durchgeführt oder aber der Patient in eine klinische Studie eingeschlossen werden.

Schlussfolgerung: Die vorliegenden Empfehlungen stützen sich überwiegend auf Ergebnisse prospektiver randomisierter Studien.

Dtsch Arztebl 2008; 105(49): 845–51 DOI: 10.3238/arztebl.2008.0845 Schlüsselwörter: Hautkrebs, chirurgische Therapie, Strahlentherapie, adjuvante Therapie, Krebstherapie

Sektion Dermatologische Onkologie, Universitäts-Hautklinik, Eberhard-Karls- Universität Tübingen: Prof. Dr. med. Garbe

Klinik für Dermatologie, Allergologie und Venerologie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck: Dr. med. Terheyden

Medizinische Klinik III, Hämatologie, Onkologie und Transfusionsmedizin, Charité, Campus Benjamin Franklin, Berlin: Dr. med. Keilholz Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie der Universität Regensburg:

Prof. Dr. med. Kölbl

Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel: Prof. Dr. med. Hauschild

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den aktuellen deutschen Leitlinien werden an das Meta- stasierungsrisiko angelehnte Sicherheitsabstände bei der Primär- oder Nachexzision des Melanoms empfoh- len (Tabelle 3) (8). Die im Vergleich zu vorherigen Jahr- zehnten deutlich reduzierten Sicherheitsabstände resul- tieren aus den Ergebnissen prospektiv randomisierter Studien. Mit zunehmender Tumordicke steigt zwar das Risiko von Satellitenmetastasen in unmittelbarer Umge- bung des Primärtumors, operative Maßnahmen scheinen jedoch die Entwicklung von Fernmetastasen, und damit die Gesamtüberlebensrate, nicht zu beeinflussen (12).

Die meisten Eingriffe am Primärtumor können heute ein- oder auch zweizeitig in Lokal- oder Tumes- zenzanästhesie durchgeführt werden. Die Defekte kön- nen durch Dehnungs- oder Verschiebelappenplastiken (Nahlappenplastiken) verschlossen werden. Lediglich in ausgewählten Lokalisationen wird daher noch eine Versorgung mit Spalt- oder Vollhauttransplantaten notwendig sein.

Untersuchungen aus der Tübinger Hautklinik führten dazu, den Sicherheitsabstand bei Melanomen im Be- reich des Gesichtes sowie der Akren kritisch zu hinter- fragen (13). Offensichtlich ermöglicht die histografi- sche, dreidimensionale Histologie eine Reduktion der Sicherheitsabstände ohne ein erhöhtes Risiko für die so behandelten Patienten (14). Dies hat insbesondere bei Melanomen an den Akren, zum Beispiel subungualen Melanomen, zur Folge, dass heute bei lokal resezierba- ren Melanomen keine Amputationen mehr notwendig sind. Konservativere chirurgische Maßnahmen, die den Vorteil der Funktionserhaltung und zusätzlich eine bes-

sere Ästhetik aufweisen, sind heute somit bei den meisten Melanomen in akraler Lokalisation möglich.

Die Ablösung der elektiven Lymphknotendissektion zugunsten der Wächterlymphknotenbiopsie (Sentinel Node Biopsie), die heute überwiegend in Tumeszenz- anästhesie durchgeführt werden kann, ist ein weiteres Beispiel für die rückläufige Aggressivität operativer Maßnahmen beim Melanom. Bei der Wächterlymph- knotenbiopsie werden selektiv nur der erste beziehungsweise die ersten drainierenden Lymphknoten der re- gionären Lymphabstrombahn zunächst mittels einer Lymphabstromszintigrafie dargestellt, um dann eine se- lektive Entfernung zu gewährleisten (15). Dabei wird der Schildwächterlymphknoten mit einem Technetium- markierten Nanokolloid (radioaktiver Tracer) und zu- sätzlich mit Patentblau markiert. Die Doppelmarkie- rung ist heute ein Standard, der zur Detektion von etwa 95 % aller Schildwächterlymphknoten führt. Da der Schildwächterlymphknoten nur in wenigen Fällen (< 5 %) bei einer regionalen Metastasierung „über- sprungen“ wird, hat sich dieses Verfahren weltweit durchgesetzt.

Multicenterstudien zeigen eindeutig, dass die rezidivfreie Überlebenszeit mit dem Status des Wächter- lymphknotens (Vorhandensein von Mikrometastasen) korreliert (16). Somit kommt dem Wächterlymphkno- ten heute im Wesentlichen die Rolle eines ausgezeich- neten Prognosefaktors zu. Zudem garantiert die Opera- tion eine gute lokoregionäre Tumorkontrolle, weil im Fall positiver Schildwächterlymphknoten mit Mikro- metastasennachweis im Allgemeinen eine komplette Lymphadenektomie angeschlossen wird.

Seit der Einführung der Schildwächterlymphknoten- biopsie hat die Zahl der Patienten, die mit klinisch manifesten Lymphknoten diagnostiziert werden, deutlich abgenommen. Eine klinisch manifeste Lymphknoten- metastasierung stellt auch heute – in Abhängigkeit von der Zahl der befallenen Lymphknoten – eine prognos- tisch ungünstige, aber durchaus kurative Situation dar.

Aus diesem Grunde sollte entsprechend der deutschen Leitlinien eine radikale Lymphadenektomie als Stan- dardtherapie erfolgen.

2006 wurden Ergebnisse der randomisierten Multi- centerstudie (MSLT-1) zur Schildwächterlymphknoten- exstirpation oder einer ausschließlichen Nachbeobach- tung, mit mehr als 1 000 Patienten, publiziert (17). Hier zeigte sich ebenfalls eine Verlängerung der rezidivfreien Überlebenszeit durch die Entfernung des Schildwäch- terlymphknotens im Vergleich zu Kontrollpatienten. Im Fall eines Mikrometastasennachweises erwies sich die vollständige Ausräumung der jeweiligen Lymphknoten- station als günstiger. Allerdings war kein Unterschied in Bezug auf die Gesamtüberlebenszeit und damit die Hei- lungsrate feststellbar. Somit kann man heute nicht da- von ausgehen, dass die Schildwächterlymphknotenex- stirpation einen kurativen Ansatz darstellt.

Gemäß den Leitlinien sollten Patienten mit sin- gulären Fernmetastasen dann operiert werden, wenn eine R0-Intention vorliegt (10). Dies betrifft zumeist Me- tastasen in der Lunge oder im Hirn. Das Auftreten von TABELLE 1

Klinisch histologische Subtypen kutaner maligner Melanome im deutsch- sprachigen Raum

Typ Abkürzung Prozentualer Medianes

Anteil Alter superfiziell spreitendes Melanom SSM 57,4 % 51 Jahre

noduläres Melanom NM 21,4 % 56 Jahre

Lentigo-maligna-Melanom LMM 8,8 % 68 Jahre

akral-lentiginöses Melanom ALM 4,0 % 63 Jahre

nicht klassifizierbares Melanom UCM 3,5 % 54 Jahre

sonstige 4,9 % 54 Jahre

Ergebnisse des Zentralregisters Malignes Melanom 1983–1995 (n = 30 315) (9)

KASTEN

ABCD-Regel zur Diagnostik maligner Melanome (9)

A = Asymmetrie

B = Begrenzung unregelmäßig C = Colorit variierend D = Durchmesser > 5 mm

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solitären Metastasen zeigt in vielen retrospektiven Un- tersuchungen zum Wert der Metastasenchirurgie im Sta- dium IV eine günstige Prognose an. Durch Erreichen einer klinischen Tumorfreiheit können etwa 5 % aller fernmetastasierten Melanompatienten geheilt werden.

Daher sollte man die Operabilität stets in einem inter- disziplinären Rahmen überprüfen. Bei fehlender R0- Option besteht dann noch eine operative Indikation, wenn Metastasen symptomatisch sind und durch die chirurgische Maßnahme eine bessere Palliation herge- stellt werden kann.

Strahlentherapie

Die Strahlentherapie als Primärbehandlung des malignen Melanoms ist lediglich indiziert bei funktionell ino- perablen Befunden (10). Sie ist dabei einem operativen Eingriff hinsichtlich lokaler Kontrollrate zwar klar un- terlegen, in einer retrospektiven Untersuchung führte eine Radiotherapie von makroskopischem Melanomge- webe (medianes Tumorvolumen 18 cm³) bei 64 % der Patienten trotzdem zu einer kompletten Remission (18).

Die empfohlene Bestrahlungsdosis bei makroskopischem Tumor liegt bei 70 Gy, fünf Bestrahlungen pro Woche mit jeweils Einzeldosen von 2 Gy. Bei mikro- skopischem Resttumor (R1-Resektion) oder Resektio- nen fraglich im Gesunden wird eine Bestrahlungsdosis von 60 Gy angestrebt, wiederum mit Einzeldosen von 2 Gy. Um die Dosisverteilung im Tumorgebiet homo- gen zu gestalten und gleichzeitig das umliegende Nor- malgewebe schonen zu können, sollte man eine dreidimensionale Bestrahlungsplanung durchführen.

In-transit-Metastasen, die für einen chirurgischen Eingriff zu ausgedehnt beziehungsweise mit Extremitä-

tenperfusion nicht behandelbar sind, können effektiv durch eine alleinige Strahlenbehandlung kontrolliert werden. Auch hier ist eine Bestrahlungsplanung zu empfehlen. Als Gesamtdosis sollte man bei konventio- neller Fraktionierung zwischen 50 Gy und 60 Gy anstre- ben.

Bei regionären Lymphknotenmetastasen wird bei In- operabilität beziehungsweise einer Operation nicht im Gesunden (R1- oder R2-Resektion) im Allgemeinen die Indikation zur Strahlentherapie der befallenen Regionen gestellt. Es werden Einzeldosen zwischen 1,8 Gy und 2,0 Gy bei einer Gesamtzielvolumendosis zwischen 50 Gy und 54 Gy empfohlen. Eine prospektive Phase-II- Studie zeigte, dass die lokale Kontrollrate bei komplet- ter Entfernung der Lymphknotenmetastase nach einer zusätzlichen adjuvanten Radiotherapie mit 91 % sehr hoch ist (19). Randomisierte Studien, die einen Vorteil einer adjuvanten Radiotherapie nach Lymphknotenex- stirpation zeigen, fehlen jedoch bislang.

Bei Metastasen wird die Radiotherapie zur Palliation eingesetzt, am häufigsten bei ossären Formen. Die Indi- kation zur Bestrahlung ist gegeben bei Schmerzen und/oder Statikgefährdung beziehungsweise Kompres- TABELLE 2

Stadieneinteilung des malignen Melanoms (9)

Stadium Primärtumor (pT) Regionäre Lymphknotenmetastasen (N) Fernmetastasen (M)

0 In-situ-Tumoren keine keine

IA 1,0 mm, keine Ulzeration keine keine

IB 1,0 mm mit Ulzeration oder Clark-Level IV oder V keine keine

1,01–2,0 mm, keine Ulzeration keine keine

IIA 1,01–2,0 mm mit Ulzeration keine keine

2,01–4,0 mm, keine Ulzeration keine keine

IIB 2,01–4,0 mm mit Ulzeration keine keine

> 4,0 mm, keine Ulzeration keine keine

IIC > 4,0 mm mit Ulzeration keine keine

IIIA jede Tumordicke, keine Ulzeration Mikrometastasen keine

IIIB jede Tumordicke mit Ulzeration Mikrometastasen keine

jede Tumordicke, keine Ulzeration bis zu drei Makrometastasen keine

jede Tumordicke ± Ulzeration keine, aber Satelliten- und/ keine

oder In-transit-Metastasen

IIIC jede Tumordicke mit Ulzeration bis zu drei Makrometastasen keine

jede Tumordicke ± Ulzeration vier oder mehr Makrometastasen oder keine kapselüberschreitender Lymphknoten-

befall oder Satelliten und/oder In-transit- Metastasen mit Lymphknotenbefall

IV Fernmetastasen

TABELLE 3

Empfehlungen zu Sicherheitsabständen (10) Tumordicke nach Breslow Sicherheitsabstand

in situ 0,5 cm

bis 2 mm 1 cm

> 2 mm 2 cm

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sion des Spinalkanales mit oder ohne neurologische Symptomatik. Die Ansprechraten der palliativen Radio- therapie liegen unabhängig von der Lokalisation zwischen 67 und 85 % (20). Eine retrospektive Untersu- chung zeigte für 114 bestrahlte Metastasenlokalisatio- nen (75 Knochenmetastasen, 26 subkutane Metastasen, 10 viszerale Metastasen, 3 Kombinationen) eine komplette Remission der Beschwerdesymptomatik bei 9 % und eine partielle Remission bei 75 % der Patienten (21). Dabei korrelierte die Dauer des Therapieanspre- chens mit der applizierten Bestrahlungsdosis. Für einen längerfristigen Erfolg sind biologisch effektive Dosen von mehr als 39 Gy notwendig. Im Einzelfall können bei deutlich begrenzter Lebenserwartung und fehlender Statikgefährdung auch Einzeittherapien mit 8,0 Gy appliziert werden, um die Gesamtbehandlungsdauer zu verkürzen.

Bei solitären Hirnmetastasen kann eine operative Re- sektion beziehungsweise stereotaktische Einzeitbe- strahlung angestrebt werden. In einer prospektiven Stu- die wurde nach Resektion einer singulären Hirnmetasta- se die lokale Kontrollrate durch eine Ganzhirnbestrah- lung verbessert; das Risiko, an neurologischen Kompli- kationen zu sterben, wurde gleichzeitig reduziert. Die Kombination einer stereotaktischen Radiotherapie mit einer Ganzhirnbestrahlung kann ebenfalls die lokale Kontrollrate im Gehirn erhöhen (22). Eine alleinige stereotaktische Einzeitbestrahlung hat gegenüber der Kombination mit einer Ganzhirnbestrahlung den Vorteil einer geringeren Toxizität, sowie der kürzeren Behand- lungsdauer (Abbildung). Bei multiplen Hirnmetastasen ist die alleinige Strahlentherapie des Ganzhirns indiziert. Es werden 30 Gy in 10 Fraktionen innerhalb von zwei Wochen empfohlen. Höhere Dosierungen scheinen die medianen Überlebenszeiten zu verlängern, sodass im Einzelfall lokale Aufsättigungen erwogen werden können.

Adjuvante Therapie

Die ausgeprägte Metastasierungsfähigkeit und unbe- friedigende Therapiemöglichkeiten inoperabler Stadien forcieren die Entwicklung adjuvanter Therapieansätze beim Melanom. In zahlreichen prospektiv randomisierten Studien wurde eindeutig belegt, dass die systemische Chemotherapie zum Beispiel in Form einer Dacar- bazin-Monochemotherapie in der adjuvanten Situation keinen Nutzen bringt. Ausschließlich für Interferon-

wurde in prospektiv randomisierten Studien ein signifi- kanter Therapievorteil durch die Verlängerung des rezidivfreien Überlebens belegt. In einer aktuellen Meta- Analyse an mehr als 6 000 Patienten aus 13 randomisierten Interferonprotokollen wurde auf individueller Patientendatenbasis nicht nur ein hochsignifikanter Vor- teil für die Verlängerung des rezidivfreien Überlebens sondern zudem, wenn auch gering, für das Gesamtüber- leben gezeigt: Das Sterberisiko wurde durch die Inter- ferontherapie um 3 % nach fünf Jahren gesenkt. Dieser Therapievorteil galt insbesondere für ulzerierte Primär- tumoren, zeigte aber keine eindeutige Beziehung zu der Interferondosis oder der Dauer der Therapie (23).

Abbildung:

a) Die axiale Schicht in der NMR zeigt eine solitäre Hirn-

metastase eines Patienten mit malig- nem Melanom.

b) Nach stereotakti- scher Einzeitbe- strahlung (die rote Linie entspricht der 18 Gy Isodose) zeigt sich in der NMR- Kontrolle 3 Monate nach Strahlenthera- pie eine komplette Remission der Hirn- metastase (Mit freundlicher Geh- nehmigung von Prof. O. Kölbl, Re- gensburg).

a

b

TABELLE 4

Schemata für die adjuvante Therapie mit Interferon-(8)

Schema Dosierung Indikation

Niedrigdosisinterferon-2 3 Mio. IU s.c. 3 ×/Woche Stadium II/III über 18–24 Monate

Hochdosisinterferon-2b

Initiierung 20 Mio. IU/m²i.v., Tag 1–5 Stadium III über 4 Wochen

Erhaltung 10 Mio. IU/m²s.c., 3 ×/Woche über 11 Monate

Pegyliertes Interferon-2b

Initiierung 6 µg/kg/Woche über 8 Wochen Stadium III

Erhaltung 3 µg/kg/Woche bis zum Ende von

5 Jahren

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Derzeit unterscheidet man hauptsächlich die Niedrig- und die Hochdosistherapie mit Interferon-(Tabelle 4).

Einen neuen Ansatz stellt die Behandlung mit pegylier- ten Interferonen dar, die im Gegensatz zu den erstge- nannten Optionen nicht durch die Arzneimittelbehörden zugelassen ist. Die Niedrigdosistherapie wurde für Me- lanome, die dicker als 1,5 mm und ohne Nachweis von Lymphknotenmetastasen waren, in drei randomisierten Studien evaluiert (23). Es zeigte sich eine signifikante Verlängerung des rezidivfreien Überlebens, wohingegen in einer einzigen Studie mit einer 18-monatigen Be- handlungsphase auch ein Trend zur Verlängerung des Gesamtüberlebens beobachtet wurde. Die Indikation zur Niedrigdosistherapie sollte danach für Melanome, die dicker als 2 mm sind (Stadium IIA) – vor allem wenn diese eine Ulzeration aufweisen (Stadium IIB und IIC) – gestellt werden.

Im Fall manifester Lymphknotenmetastasen ergaben zwei prospektiv randomisierte Studien zur Hochdo- sistherapie übereinstimmend einen Vorteil für die rezidivfreie Überlebenszeit im Vergleich zu unbehandelten Kontrollpatienten. Die Hochdosistherapie ist bei Metas- tasen im Bereich der Wächterlymphknoten (Stadium IIIA) und manifesten Lymphknotenmetastasen (Stadi- um IIIB und Stadium IIIC) indiziert; entscheidend ist die Abwägung von erwartetem Nutzen und der relativ hohen Toxizität, die für den Einzelfall erfolgen muss.

Da nicht alle Patienten für eine Hochdosistherapie infra- ge kommen, kann eine niedrig dosierte Interferon-2a- Therapie über etwa zwei Jahre ebenfalls erwogen werden.

Pegylierung ermöglicht die einmal wöchentliche Applikation und die Vermeidung von Spitzenspiegeln im Blut mit dem Ziel, die Lebensqualität und die klinische Wirksamkeit zu verbessern. Auf dem letzten Kongress der American Society for Clinical Oncology (ASCO) wurde die Interimanalyse einer großen Studie zur Therapie mit pegyliertem Interferon-␣2b über fünf Jahre (EORTC 18991 Studie) vorgelegt. In dieser Untersuchung wurden Patienten mit Lymph- knotenmetastasen (Stadium IIIA–C) gegen unbe- handelte Kontrollpatienten verglichen. Die mit pegyliertem Interferon-2b behandelten Patienten zeigten eine um 7 % verbesserte rezidivfreie Überlebensrate nach einem Zeitraum von vier Jahren (328 versus 368 Rezidive, N = 1 256), wohingegen das Gesamt- überleben nicht beeinflusst wurde.

Beim Einsatz von Interferon jeglicher Galenik ist der langfristige Gebrauch im Hinblick auf die Beurteilung der Verträglichkeit abzuwägen. Interferon induziert ne- ben akut auftretender grippaler Symptomatik und einer breit gestreuten hämatologischen und nicht hämatologi- schen Organtoxizität häufig eine dosisabhängige Fa- tigue-Anorexie-Problematik sowie neuropsychiatrische Nebenwirkungen, die die Patientenmitarbeit und eine mehrjährige Therapiedauer gefährden. Die Kenntnis des spezifischen Nebenwirkungsmanagements wirkt dem entgegen (24). Weitere Entwicklungen gehen dahin, durch Biomarker profitierende Patientensubgruppen zu identifizieren.

Chemotherapie und -immuntherapie in palliativer Indikation

Prinzipielle Indikationen zur systemischen Chemothe- rapie/Chemoimmuntherapie sind inoperable Rezidivtu- moren, inoperable regionäre Metastasen sowie Fernme- tastasen (Stadium IV) (11). Da die Behandlungen über- wiegend unter palliativen Gesichtspunkten erfolgen, sind die therapeutischen Bemühungen im Hinblick auf die Erhaltung der Lebensqualität kritisch zu würdigen.

Im Stadium IV wird ein limitiertes („limited disease“) von einem ausgedehnten („extensive disease“) Metasta- sierungsmuster unterschieden. Patienten mit „limited

TABELLE 5

Monotherapien des fortgeschrittenen kutanen Melanoms (8)

Medikament Dosierung Ansprechrate

Dacarbazin 250 mg/m²i.v. Tag 1–5 alle 3–4 Wochen oder 12,1–17,6 % 800–1 200 mg/m²i.v. Tag 1 alle 3–4 Wochen 5,3–23 % Temozolomid 150–200 mg/m²oral Tag 1–5 alle 4 Wochen 13,5–21 % Fotemustin 100 mg/m²i.v. Tag 1, 8 und 15 7,4–24,2 %

dann 5 Wochen Pause, Fortsetzung alle 3 Wochen

Vindesin 3 mg/m²i.v. alle 14 Tage 12–26 %

Interferon- 9–18 Mio. I.E./m²s.c. 3 × wöchentlich, 13–25 % kontinuierliche Gabe

Interleukin-2 600 000 IU/kg als 15 min Kurzinfusion i.v. 16–21,6 % alle 8 Std. Tag 1–5 (maximal 14 Einzeldosen)

Wiederholungszyklus Tag 14

TABELLE 6

Polychemotherapie und Chemoimmuntherapie des fortgeschrittenen kutanen Melanoms (8)

Schema Dosierung Ansprechrate

BHD-Schema BCNU 150 mg/m²i.v. Tag 1, nur jeden 2. Zyklus 12,7–30,4 % Hydroxyurea 1 500 mg/m²oral Tag 1–5

DTIC 150 mg/m²i.v. Tag 1–5 alle 4 Wochen

BOLD-Schema Bleomycin 15 mg i.v. Tag 1 + 4 22–40 % Vincristin 1 mg/m²i.v. Tag 1 + 5

CCNU 80mg/m²p.o. Tag 1

DTIC 200 mg/m²i.v. Tag 1–5 alle 4–6 Wochen

DVP-Schema DTIC 250 mg/m²i.v. Tag 1–5 31,4–45 %

Vindesin 3 mg/m²i.v. Tag 1

Cisplatin 100 mg/m²i.v. Tag 1 alle 3–4 Wochen DVP-Schema DTIC 450 mg/m²i.v. Tag 1 + 8 24 %

Vindesin 3 mg/m²i.v. Tag 1 + 8

Cisplatin 50 mg/m²i.v. Tag 1 + 8 alle 3–4 Wochen CarboTax- Carboplatin AUC6 i.v. Tag 1, nach 4 Zyklen 12,1 %

Schema Dosisreduktion AUC4 (second-line)

Paclitaxel 225 mg/m²i.v. Tag 1 alle 3 Wochen

GemTreo- Gemcitabin 1 000 mg/m²i.v. Tag 1 + 8 33,3 % Schema Treosulfan 3 500 mg/m²i.v. Tag 1 + 8 (PR + SD,

alle 4 Wochen uveales

Melanom)

AUC, „area under the curve“ (Kreatinin-Clearance);

PR, partielle Remission;

SD, stabile Erkrankung (stable disease)

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disease“ (Metastasen im Bereich der Haut, Weichteile, Lymphknoten, Lunge) zeigen auf die unterschiedlichen Therapieschemata insgesamt höhere Ansprechraten und bessere Verlaufsprognosen als Patienten mit „extensive disease“ (Metastasen in Leber, Skelett, Gehirn, oder ge- neralisierte viszerale Metastasierung).

Für die systemische Monotherapie des fortgeschrittenen Melanoms stehen mehrere Substanzen zur Verfü- gung, deren klinische Wirksamkeit vergleichbar ist (8).

Durch eine palliative Monochemotherapie kann eine Rückbildung der Tumoren und ein Rückgang der tumor- bedingten Beschwerden erreicht werden. Die empfohle- nen Medikamente für die Monotherapie sind in Tabelle 5 aufgelistet.

Durch eine Kombination von Zytostatika mit Zytoki- nen können die objektiven Ansprechraten verbessert werden. Allerdings ergab sich in allen bisher durchge- führten Studien hierdurch keine signifikante Verlänge- rung der Gesamtüberlebenszeit (25). Die subjektive und objektive Verträglichkeit einer Monochemotherapie wird durch die Zugabe von IFN beziehungsweise IL-2 verschlechtert.

In gleicher Weise bewirkt die Kombination verschiedener Chemotherapeutika (Polychemotherapie) beziehungsweise Chemotherapeutika mit Zytokinen (Poly- chemoimmuntherapie) im Vergleich zur Monotherapie zum Teil beträchtlich höhere Remissionsraten, ohne dass hierdurch die Gesamtüberlebenszeiten verlängert werden. Die Toxizität der kombinierten Chemotherapi- en ist im Vergleich zur Monotherapie signifikant erhöht.

Allerdings kann die Polychemo- beziehungsweise Poly- chemoimmuntherapie in Einzelfällen von palliativem Nutzen sein und eine effiziente Behandlung tumorbe- dingter Symptome bewirken. Die beim Melanom eta- blierten kombinierten Therapieschemata sind in Tabelle 6 zusammengestellt. Da es sich bei den Polychemothe- rapien um potenziell toxische Therapien handelt, ist ei-

ne intensive Supportivtherapie für die Lebensqualität des Patienten entscheidend. Dacarbazinhaltige Schema- ta bedürfen einer intensiven antiemetischen Behand- lung. Bei ossärer Metastasierung sollten zusätzlich Bis- phosphonate appliziert werden, wobei entsprechende Empfehlungen zur Zahnstatusprophylaxe vor Therapie- beginn zu berücksichtigen sind, um Kiefernekrosen zu vermeiden.

Es ist wahrscheinlich, dass künftig komplexere Kom- binationen von Zytostatika mit neuen Inhibitoren mole- kularer Zielstrukturen eingesetzt werden. Allerdings zeichnet sich ab, dass im Stadium der Fernmetastasie- rung auch diese Kombinationen vorwiegend zu einer Lebensverlängerung beitragen werden, ohne dass derzeit für die Mehrheit der Patienten ein Durchbruch zur Heilbarkeit in Sicht ist. Vor diesem Hintergrund sollte das metastasierte Melanom möglichst im Rahmen gut kontrollierter klinischer Studien therapiert werden.

Interessenkonflikt

Prof. Garbe wurde honoriert für Beratertätigkeiten und erhielt Drittmittelunterstüt- zung für Forschung und Studien von den Firmen Hoffmann La Roche AG, Essex- Pharma AG, Bayer Healthcare, Pfizer, Bristol Myers Squibb AG, Genta Incorporated und Sigma Tau GmbH.

Prof. Hauschild erhielt Berater- und Vortragshonorare sowie Studienunterstützung von den Firmen Schering Plough, Essex Pharma und Hoffmann La Roche AG.

Dr. Terheyden, Dr. Keilholz und Prof. Kölbl erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskriptdaten

eingereicht: 19. 5. 2008, revidierte Fassung angenommen: 25. 7. 2008

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Klinische Kernaussagen

Die Diagnose des Melanoms soll durch eine komplette Exzisionsbiopsie histopathologisch gesichert werden.

Die endgültige operative Versorgung des Primärtumors erfolgt heute mit kleineren Sicherheitsabständen von 1 cm (bis 2 mm Tumordicke) und 2 cm (über 2 mm Tu- mordicke).

Für Primärtumoren mit 1 mm Tumordicke wird eine Wächterlymphknotenbiopsie als Teil der Ausbreitungs- diagnostik empfohlen.

Bei Primärtumoren mit höherem Metastasierungsrisiko (zumindest ab 2 mm Tumordicke) und bei Lymphknoten- metastasierung soll eine adjuvante Therapie mit Inter- feron-durchgeführt werden.

Im Stadium der Fernmetastasierung soll bei fehlender R0-Operabilität für die Behandlung der ersten Linie eine Monochemotherapie gewählt werden; aggressivere Schemata zeigten in Studien keinen Behandlungsvorteil, aber eine höhere Toxizität.

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Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. Claus Garbe Sektion Dermatologische Onkologie Universitäts-Hautklinik Liebermeister Straße 25 72076 Tübingen

E-Mail: claus.garbe@med.uni-tuebingen.de

SUMMARY TTrreeaattmmeenntt ooff MMeellaannoommaa

Introduction: The incidence of melanoma has increased fivefold during the past three decades. Melanoma can no longer be classified as rare;

rather, it is now one of the more frequent tumors.

Methods: Recommendations for the diagnosis and treatment of melanoma are laid out in the interdisciplinary S2 guidelines of the German Cancer Society, upon which the present review is based. The goal of this article is to present the clinical core recommendations for treatment in all disease stages.

Results: The operative management of primary melanoma usually takes place in two steps. A complete excisional biopsy with a safety margin of about 2 mm is performed in order to establish the histopathological diagnosis. Definitive surgical excision is performed with a safety margin of 1 cm in tumors up to 2 mm thick, 2 cm in thicker tumors. In tumors more than 1 mm thick, sentinel lymph node biopsy should be performed to aid in tumor staging. Radiotherapy is indicated in inoperable tumors of all stages. Adjuvant immunotherapy with interferon-is recommended in tumors of thickness 2 mm and in locoregional metastasis. If distant metastasis is present and R0 surgery is not an option, the treatment should primarily comprise monochemotherapy or alternatively the patient should be enrolled in a clinical trial.

Conclusion: The recommendations presented here are based predomi- nantly on the results of prospective randomized trials.

Dtsch Arztebl 2008; 105(49): 845–51 DOI: 10.3238/arztebl.2008.0845 Key words: skin cancer, surgery, radiotherapy, adjuvant therapy, cancer treatment

The English version of this article is available online:

www.aerzteblatt-international.de

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Berichtigung

In dem Beitrag „Geschlechtsidentitätsstörungen im Kindes- und Jugendalter“ von Alexander Korte et al. im Deutschen Ärzteblatt vom 28. November 2008 (Heft 48) sind leider zwei Fehler aufgetreten:

1.) Auf Seite 1 heißt es: „Kasten 1 gibt die – bezüglich der Problematik zu präzisierenden – DSM-IV-TR-Kri- terien für Geschlechtsidentitätsstörungen im Kindes- und Jugendalter (GIS) wieder.“

Die richtige Formulierung lautet: „Kasten 1 gibt die – bezüglich der Problematik präziseren – DSM-IV- TR-Kriterien für Geschlechtsidentitätsstörungen im Kindes- und Jugendalter (GIS) wieder.“

2.) Im Kasten „Klinische Kernaussagen“ wurde unter Punkt 1 die Codierung zu GIS im Kindesalter fälschli- cherweise mit ICD-10 F62.2 angegeben.

Die korrekte Bezeichnung ist: ICD-10 F64.2