Monoklonale
Antikörper in der Behandlung des
kolorektalen Karzinoms
Paroxysmale nicht- konvulsive Phänomene im Kindesalter
Immer wieder diagnostische Schwierigkeiten bereitet in der Pra- xis die Unterscheidung zwischen epi- leptischen und nichtepileptischen Phänomenen mit Verwirrtheit oder Tonusverlust im Kindesalter. Da die Störungen aber unterschiedlich be- handelt werden müssen, ist in jedem Falle eine korrekte Diagnose uner- läßlich.
Bei den epileptischen Formen kann ein Dämmerzustand Ausdruck eines kontinuierlichen Petit-mal-Sta- tus, eines Status psychomotoricus oder eines postparoxysmalen Däm- merzustandes sein. Für die Diagnose ausschlaggebend ist das Elektroen- zephalogramm während des Anfalls.
Zu wenig gedacht wird, nach Überzeugung von Professor Franco Vassella, Bern, an exogene Intoxi- kationen (Antiepileptika!) oder en- dogene Vergiftungen (bei Stoff- wechselstörungen). Wenig bekannt sei zudem das Bild der konfusionel- len Migräne. Sie ist gar nicht so sel- ten und auch durch Bagatelltrauma auslösbar. Ist bei einem Verwirrt- heitszustand das Elektroenzephalo- gramm normal oder nur unspezifisch verändert, ist auch an einen hysteri- schen Dämmerzustand zu denken.
Dauert die Verwirrtheit oder Unansprechbarkeit nur Sekunden bis Minuten, kann es sich — unter den epileptischen Anfallsformen — um Absenzen oder fokale (partielle) Anfälle im Sinne von Dämmerattak- ken handeln. Die Differentialdia- gnose ist ohne ein während des An- falls abgeleitetes EEG hier sehr schwierig. Während Absenzen ge- wöhnlich nicht länger als zehn Se- kunden dauern, halten komplexe partielle Anfälle durchschnittlich eineinhalb bis zwei Minuten an. Au- tomatismen kommen bei beiden Formen vor. Bei den Dämmerattak- ken ist die Aura selten, aber bewei- send.
Brigitte Ronge-Zöller Bellagna Sole
CH-6914 Carona
Internationaler
Workshop über den therapeutischen Einsatz von monoklonalen Antikörpern
iel der internationalen Tagung AU in Schloß Elmau, die unter der Leitung von G. Riethmüller, Mün- chen, und R. Reisfeld, La Jolla/
USA, stand, war die Präsentation der neuesten Ergebnisse und damit eine Bestimmung des aktuellen Standes der Einsatzmöglichkeiten für monoklonale Antikörper (Mo- Ab). Vor 130 Teilnehmern wurden drei Hauptthemen behandelt: die Entwicklung monoklonaler Antikör- per mit besonderer Berücksichti- gung menschlicher monoklonaler Antikörper, die Immunmodulation mit monoklonalen Antikörpern so- wie ihre Rolle in der Tumorbehand- lung vor allem des malignen Mela- noms und des kolorektalen Karzi- noms.
In den therapeutischen Einsatz monoklonaler Antikörper gegen Tu- moren werden große Hoffnungen gesetzt, und ständig werden neue Antikörper entwickelt. Im folgen- den soll deshalb der jetzige Erkennt- nisstand über den Einsatz und die Effektivität von monoklonalen Anti-
körpern beim kolorektalen Karzi- nom wiedergegeben werden.
Bisher schon
500 Anwendungen
Der bisher zur Behandlung des kolorektalen Karzinoms am häufig- sten eingesetzte Antikörper ist ein mausmonoklonaler Antikörper vom IgG2a-Isotyp (MoAb 17-1A), der ge- gen ein membrangebundenes, tu- morassoziiertes Antigen gerichtet ist. Er wurde von Koprowski und Mitarbeitern vom Wistar-Institut, Philadelphia, entwickelt und gete- stet. Laut D. Herlyn, Philadelphia, wurde dieser Antikörper weltweit bisher bei etwa 500 Patienten zu dia- gnostischen oder therapeutischen Zwecken eingesetzt.
Studium in Stockholm...
In Elmau berichteten H. Mell- stedt, Stockholm, und J. Y. Douil- lard, Bethesda, über ihre klinischen Erfahrungen mit dem MoAb 17-1A.
Mellstedt behandelte zehn Patienten mit fortgeschrittenen gastrointesti- nalen Tumoren mit MoAb 17-1A.
Zur Aufnahme der Therapie muß- ten folgende Kriterien erfüllt sein:
Die Tumorzellen mußten das 17IA- Antigen exprimieren, es durfte kei- ne Zytostase oder Bestrahlung des Tumors vorausgegangen sein, und schließlich sollte es sich um ein klei- nes Tumorvolumen handeln. Es wurden dann insgesamt vier Dosen MoAb 17-1A (1 x 400 mg, 3x 200 mg) in Intervallen von sechs Wo- chen zusammen mit zuvor durch Leukophorese isolierten autologen A-2244 (40) Dt. Ärztebl. 84, Heft 34/35, 22. August 1987
mononukleären Zellen verabreicht, so daß die Patienten eine Gesamtdo- sis von 1000 mg MoAb 17-1A erhiel- ten. Unter dieser Therapie erreichte einer der zehn Patienten eine „kom- plette Remission" , und zwei weitere Patienten gelangten in das Stadium einer „objective response". Ein- schränkend muß allerdings gesagt werden, daß bei dem Patienten mit
„kompletter Remission" anläßlich einer second look-Operation eine einzelne tumorpositive Lymphkno- tenmetastase nachgewiesen wurde.
Als Nebenwirkungen traten bei ins- gesamt 41 Injektionen in 8 Fällen (20 Prozent) Fieber, in 5 Fällen (12 Prozent) Abdominalschmerzen, in 4 Fällen (10 Prozent) Diarrhöen, in 3 Fällen (7 Prozent) Erbrechen, in 3 Fällen „shivering" und in 3 weiteren Fällen akute allergische Reaktionen, die mit Kortikosteroiden behandelt werden mußten, auf. Inzwischen wurde das Protokoll von Mellstedt modifiziert: Am 1., 3. und 6. Tag werden jeweils 400 mg MoAb 17-1A verabreicht, wobei die Patienten ins- gesamt drei dieser Zyklen innerhalb von drei Wochen erhalten. Die Ge- samtdosis von MoAb 17-1A wurde damit auf 3600 mg erhöht.
. . . und in Maryland
J. Y. Douillard, Bethesda, führ- te die Immuntherapie gastrointesti- naler Tumoren mit einer Kombi- nation verschiedener Antikörper durch. Er kombinierte die mausmo- noklonalen Antikörper 17-1A, 19.9, 73.3 und 55.2. Auch er führte vor der Therapie bei den Patienten eine Leukophorese durch. Zur Testung möglicher allergischer Reaktionen wurde bei jedem Patienten vor Auf- nahme einer Therapie der verwen- dete Antikörpercocktail intrakutan getestet. Die angereicherte Leuko- zytenfraktion der Patienten wurde mit jeweils 200 mg der eingesetzten mausmonoklonalen Mausantikörper präinkubiert. Nach einer einstündi- gen Inkubation bei Raumtempera- tur wurde die Suspension über 2 bis 3 Stunden reinfundiert. Insgesamt wurden 39 Patienten behandelt, wo- bei in 18 Fällen der Primärtumor im Kolon, in 9 Fällen im Rektum, in 8
Fällen im Pankreas und in 4 Fällen im Magen lokalisiert war. In 26 Fäl- len bestanden zusätzlich Lebermeta- stasen, in 3 Fällen Lungenmetasta- sen und in einem Fall Leber- und Lungenmetastasen zugleich. 19 Pa- tienten erhielten eine Kombination zweier mausmonoklonaler Antikör- per, 15 Patienten drei und 5 Patien- ten vier mausmonoklonale Antikör- per. 3 der 39 Patienten waren zuvor schon mit einer Monotherapie von einmalig 500 mg MoAb 17-1A be- handelt worden.
Ergebnisse noch vorsichtig bewertet
Leider konnten nur 25 der 39 Patienten nachuntersucht werden. 8 Patienten (32 Prozent) zeigten bei einem Beobachtungszeitraum zwi- schen 3 und 12 Monaten keine Pro- gression des Tumors: In einem Fall trat eine „komplette Remission"
ein. Bei sieben Patienten blieb der Tumor über mehr als drei Monate unverändert. Bei 17 Patienten wur-
Randomisierte Studie ist im Gang
Die bisher vorliegenden Ergeb- nisse zeigen, daß die gezielte Tu- mortherapie mittels monoklonaler Antikörper noch an ihren Anfängen steht und an einen breiten therapeu- tischen Einsatz vorerst nicht zu den- ken ist. Auch scheint die therapeuti- sche Wirksamkeit monoklonaler Antikörper mit der vorgegebenen Tumormasse zu korrelieren; das heißt die Domäne für den therapeu- tischen Einsatz scheint die „minimal residue disease" zu sein. Darüber hinaus wird offenbar, daß für eine objektive Beurteilung der therapeu- tischen Effektivität monoklonaler Antikörper randomisierte Studien dringend erforderlich sind. Sonst be- steht leicht die Gefahr, daß mono- klonale Antikörper von
den einen
kritiklos als „Wunderdroge" hoch- stilisiert werden, daß bei den ande- ren aber die Euphorie über das spe-
de eine Tumorprogression beobach- tet. Bei insgesamt 21 Patienten wur- de die Bildung von anti-Mausanti- körpern untersucht, wobei im Serum von 12 (57 Prozent) Patienten der Nachweis gelang. 8 Patienten (38 Prozent) wiesen keine anti-Mausan- tikörper auf, bei einem Patienten wurde ein grenzwertiger Titer ermit- telt. Nebenwirkungen der kombi- nierten Antikörpergabe wurden bei 17 (44 Prozent) der 39 Patienten be- schrieben. 1 Patient entwickelte ei- nen Hautausschlag, und bei 16 Pa- tienten kam es zu gastrointestinalen Störungen in Form von Magen- schmerzen, Übelkeit, Erbrechen so- wie Diarrhöen. Die gastrointestinale Symptomatik trat nur bei Patienten auf, deren Cocktail den Antikörper 73-3 enthielt.
Im Vergleich zu den Ergebnis- sen einer Monotherapie mit MoAb 17-1A kam Douillard zu dem Schluß, daß die verwendete Anti- körperkombination zu keiner Er- gebnisverbesserung in Hinblick auf die Effektivität führte. Bezogen auf die geringen Fallzahlen erscheint uns dieser Schluß jedoch verfrüht.
zifische Wirkungskonzept der Anti- körper in eine generelle Ablehnung umschlägt, was der Neueinführung und Testung weiterer wirkungsvoller Antikörper schaden würde. Eine randomisierte Studie über die Effek- tivität von 171A-Ab als adjuvante Therapie beim kolorektalen Kar- zinom besteht seit März 1985 an den Universitätskliniken München, Hannover, Essen, Köln und Ham- burg. Erste aussagekräftige .Ergeb- nisse sind jedoch vor der zweiten Jahreshälfte 1987 nicht zu erwarten.
Dr. med. Klaus M. Peters Chirurgische
Universitätsklinik Köln Joseph-Stelzmann-Str. 9 5000 Köln 41
Dr. med. Ilona Funke
Institut für Immunologie
der Universität München Goethestr. 31
8000 München 2
Dt. Ärztebl. 84, Heft 34/35, 22. August 1987 (43) A-2245
