Archiv "Einfluss von Übergewicht und Ernährung auf die Prognose des Mammakarzinoms" (25.11.2011)

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ÜBERSICHTSARBEIT

Einfluss von Übergewicht

und Ernährung auf die Prognose des Mammakarzinoms

Dagmar Hauner, Wolfgang Janni, Brigitte Rack, Hans Hauner

ZUSAMMENFASSUNG

Hintergrund: Das Mammakarzinom ist die häufigste Krebserkrankung der Frau.

Körpergewicht und Ernährung spielen bei der Entstehung des Mammakarzi- noms eine wichtige Rolle. Damit stellt sich die Frage, inwieweit diese Lebens- stilfaktoren auch die Prognose dieser Erkrankung beeinflussen und möglicher- weise neue Ansatzpunkte für sekundärpräventive Maßnahmen bieten.

Methoden: Anhand einer selektiven Literaturrecherche in der Datenbank Med - line wurden alle Studien und Metaanalysen zu diesem Thema identifiziert und ausgewertet (Zeitraum 1966 bis Juni 2010). Zielparameter waren Tumorrezidiv, tumorspezifische und Gesamtmortalität. Es wurden nur Kohortenstudien, Inter- ventionsstudien und Metaanalysen berücksichtigt.

Ergebnisse: Ein erhöhter Body-mass-Index (BMI) bei Diagnosestellung eines Mammakarzinoms ist mit einer höheren Gesamtmortalität verbunden. Auch eine Gewichtszunahme nach Diagnosestellung ist mit einem erhöhten Mortali- tätsrisiko verknüpft. Ferner scheint eine Kost mit hohem Obst- und Gemüsean- teil sowie reichlich Vollkornprodukten bei begrenzter Fettzufuhr mit einer güns- tigeren Prognose assoziiert zu sein. Für Mikronährstoffe und Supplemente sowie antioxidative Lebensmittel liegt dagegen kein Wirknachweis vor. Alkohol- konsum steht in keiner Beziehung zur Prognose des Mammakarzinoms. In zwei Interventionsstudien konnte kein Effekt einer reduzierten Fettzufuhr auf das Überleben gesehen werden, allerdings wurden in beiden Studien die Interven - tionsziele nicht erreicht.

Schlussfolgerung: Trotz der negativen Interventionsstudien empfehlen die Auto- ren in Würdigung der methodischen Probleme in diesem Forschungsfeld sowie der allgemeinen Befundlage Frauen mit Mammakarzinom einen gesundheits- förderlichen Lebensstil mit Gewichtskontrolle und fettarmer, pflanzlich betonter Ernährung.

►Zitierweise

Hauner D, Janni W, Rack B, Hauner H: The effect of overweight and nutrition on prognosis in breast cancer. Dtsch Arztebl Int 2011; 108(47): 795–801.

DOI: 10.3238/arztebl.2011.0795

D

as Mammakarzinom ist in Deutschland die häufigste Tumorerkrankung der Frau. Die jährliche Inzidenz liegt bei knapp 58 000 Neuer - krankungen, rund 17 000 Frauen sterben jährlich an den Folgen des Karzinoms (1). Die 5-Jahres-Überle- bensrate wird derzeit mit 83 bis 87 % angegeben.

Ende 2006 lebten in Deutschland schätzungsweise 242 000 Frauen mit einer bis zu 5 Jahre zurücklie- genden Diagnose eines Mammakarzinoms (1). Das Überleben der betroffenen Frauen wird sehr stark vom Tumorstadium bei Diagnosestellung bestimmt, damit dürften gerade Frauen mit frühen, nichtmetas- tasierten Formen eines Mammakarzinoms eine gute Prognose haben. In diesem Sinne entwickelt sich das Mammakarzinom mehr und mehr zu einer chroni- schen Erkrankung.

Ein im Jahr 2007 erschienener Bericht des World Cancer Research Fund (WCRF) hatte sich mit der Frage beschäftigt, welche Bedeutung Körperge- wicht, Ernährung und körperliche Aktivität für die Entstehung von Tumorerkrankungen haben und welche Empfehlungen daraus für die Primärprävention von Tumorerkrankungen abgeleitet werden können (2). Dieser Report und andere Publikationen haben bei Ärzten und Betroffenen auch großes Interesse für die Frage geweckt, welche Bedeutung der Lebensstil für die Prognose des Mammakarzinoms besitzt.

Ziel dieser Übersicht ist es, auf der Grundlage einer selektiven Literaturrecherche die bisherigen Stu- dienergebnisse zur Bedeutung von Körpergewicht, Gewichtszunahme und Ernährung für die Prognose des Mammakarzinoms zu sammeln und kritisch zu bewerten.

Methoden

Nach Definition und Festlegung der Suchbegriffe wurde eine Recherche in der Datenbank PubMed für den Zeitraum 1966 bis Juni 2010 vorgenommen. Als Suchbegriffe wurden verwendet: „overweight AND breast cancer prognosis“ beziehungsweise „overweight AND breast cancer survival“. In ähnlicher Weise wurden die Begriffe „obesity“, „weight gain“,

„diet”, „dietary factors“, „micronutrients“, „vita- mins”, „soy“, „green tea“, „selenium“, „antioxi-

Else Kröner-Fresenius-Zentrum für Ernährungsmedizin, Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München: Prof. Dr. med. Hauner, Dr. med. Hauner

Frauenklinik, Klinikum der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf: Prof. Dr. med. Janni Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Ludwig-Maximilians-Universität:

Dr. med. Rack

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dants“ mit „breast cancer survival“ oder „prognosis“

kombiniert.

In die Auswertung wurden nur prospektive Kohor- tenstudien und Interventionsstudien einbezogen, die zunächst anhand der Abstracts ausgewählt und dann komplett analysiert wurden. Kleinere Kohortenstu- dien mit weniger als 200 Teilnehmern wurden ausge- schlossen. Außerdem wurden systematische Reviews und Metaanalysen berücksichtigt. Weitere Studien und Informationen wurden über die Literaturver- zeichnisse der identifizierten Literatur gefunden.

Als Endpunkte wurden Tumorrezidive, brustkrebsspezifische und Gesamtmortalität definiert. Die Bewertung der Evidenz dieser Studien orientierte sich an der Vorgehensweise des World Cancer Re- search Fund (2). Als Evidenzgrade wurden „überzeu- gend“, „wahrscheinlich“, „möglich“ und „begrenzt“

verwendet. Nur auf der Grundlage einer überzeugen- den oder wahrscheinlichen Evidenz wurden Empfeh- lungen zur Lebensstiländerung als ausreichend fun- diert erachtet (2).

Es wurde keine systematische Metaanalyse von vergleichbaren Studiendaten vorgenommen. Statt- dessen wurden gewichtete Hazard Ratios (HR) aus kürzlich erschienenen Metaanalysen (3, 4) übernom- men, um die Effektstärke einzelner Faktoren darzu- stellen. Grundsätzlich wurden nur HR- und RR-Wer- te (RR, relatives Risiko) nach multivariater Adjustie- rung verwendet, soweit dies in den untersuchten Pu- blikationen erfolgt war, da in Beobachtungsstudien zur Ernährung stets von einer komplexen Assoziati- on mit dem allgemeinen Gesundheitsverhalten aus- zugehen ist. Es ist gut vorstellbar, dass eine gesunde Ernährung mit einem grundsätzlich gesunden Le- bensstil verbunden ist, so dass in Studien, die sich mit den Effekten gesunder Ernährung beschäftigen, Erfolge zugeordnet werden könnten, die eher mit der allgemeinen Lebensführung zusammen hängen.

Ergebnisse

Zusammenhang von Körpergewicht und Prognose des Mammakarzinoms

Bereits in älteren Metaanalysen war festgestellt worden, dass adipöse Frauen – im Vergleich zu schlanken Personen – ein erhöhtes Risiko für ein Tumorrezidiv sowie eine höhere Mortalität auf - weisen (5). Die eigene Recherche zu dieser Thema - tik identifizierte insgesamt 17 Kohortenstudien (e1–e17). Bei 13 von 15 Studien mit dem Endpunkt Gesamtmortalität konnten eine signifikante positive Assoziation zwischen dem Body-mass-Index (BMI) und der Mortalität sowie in einer Studie ein Trend in diese Richtung gefunden werden (eTabelle). Bei sechs von zwölf Studien mit dem Endpunkt brustkrebsspezifische Mortalität ergab sich ein signifikan- ter positiver Zusammenhang, bei drei weiteren ein Trend und bei drei Studien (e3, e4, e13) keine Asso- ziation (eTabelle).

Während prämenopausales Übergewicht nach der Analyse des WCRF mit einem erniedrigten Risiko

für das Auftreten eines Mammakarzinoms einhergeht (2), ergab die vorliegende Untersuchung eine positive Assoziation zwischen dem BMI bei Diagnosestel- lung und der Mortalität nicht nur bei Frauen mit post-, sondern auch mit prämenopausalem Mamma- karzinom: In sieben von neun Studien mit Unter- scheidung zwischen prä- und postmenopausalem Mammakarzinom zeigten sich signifikante positive Assoziationen, in einer Studie ein Trend hierzu und nur in einer Studie (e4) keine Assoziation (eTabelle).

Damit besteht eine überzeugende Evidenz für einen Zusammenhang zwischen Adipositas und Gesamt- mortalität sowie eine wahrscheinliche Evidenz für einen Zusammenhang zwischen Adipositas und brustkrebsspezifischer Mortalität.

Für die Rezidivrate waren die Ergebnisse weniger eindeutig: Zwei (e6, e16) von sechs Studien mit End- punkt Mammakarzinomrezidiv zeigten eine signifikante Assoziation mit dem BMI und weitere zwei (e10, e12) einen Trend, ferner zwei Studien keine Assoziation (eTabelle), so dass keine klare Schluss- folgerung möglich ist.

Assoziation von Gewichtszunahme und Prognose des Mammakarzinoms

Bereits im WCRF-Bericht war festgestellt worden, dass auch eine Gewichtszunahme per se als Risiko- faktor für die Entstehung eines postmenopausalen Mammakarzinoms anzusehen ist (2). In den meisten Beobachtungsstudien fand man bei Frauen nach Di- agnose eines Mammakarzinoms einen Gewichtsan- stieg. Zur Frage nach der Bedeutung der Gewichts- zunahme für die Prognose des Mammakarzinoms konnten insgesamt sieben Kohortenstudien identifiziert werden (e5, e8, e10, e14, e16, e18, e19). Fünf von sechs Studien mit Endpunkt Gesamtmortalität beschrieben eine signifikante positive Assoziation wie auch alle vier Studien mit dem Endpunkt brustkrebsspezifische Mortalität (Tabelle 1). Für den End- punkt Rezidivrate ergab sich kein eindeutiges Ergeb- nis: Von fünf Studien zeigten nur zwei eine signifikante positive Assoziation mit der Gewichtszunah- me, drei Studien keine Beziehung. Die Ergebnisse belegen mit überzeugender Evidenz eine Erhöhung der Gesamtmortalität und der brustkrebsspezifischen Mortalität bei Gewichtszunahme nach Diagnose eines Mammakarzinoms.

Einfluss der Ernährung auf die Prognose des Mammakarzinoms

Es gibt bisher nur wenige Kohortenstudien, die den Einfluss der Ernährung auf die Prognose bei Brust- krebs untersucht haben (6–9, e9, e11, e13, e20–e26).

In elf dieser Studien wurde die Bedeutung der Ma- kronährstoffzusammensetzung für die Mortalität als Endpunkt analysiert.

Nur eine von drei Studien mit Daten zum Kohlen- hydratkonsum (6, 7, e23) zeigte einen protekti - ven Effekt bei hoher Zufuhr. Von den sechs Studien mit Daten zur Fettaufnahme zeigten vier einen Trend

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TABELLE 1

Gewichtszunahme seit Diagnose eines Mammakarzinoms und Prognose (Rezidivrate, brustkrebsspezifische und Gesamtmortalität)

HR, Hazard Ratio; RR, relatives Risiko; n. s.,. nicht signifikant; FU, Follow-up; KI, 95 %-Konfidenzintervall; * keine genauen Angaben Autor

Camoriano JK et al., 1990 (e18)

Kroenke CH et al., 2005 (e5)

Caan BJ et al., 2006 (e19)

Cleveland RJ et al., 2007 (e8)

Caan BJ et al., 2008 (e10)

Nichols HB et al., 2009 (e14)

Chen X et al., 2010 (e16)

Fallzahl Tumorstadien 646, LN-positiv

5 204, invasiv, ohne Metastasen

3 215, Stadien I bis IIIa

1 508, invasiv und in situ

1 692, Stadien I bis IIIa

3 993, invasiv, ohne Metastasen

5 042, alle Stadien

mittleres FU (Jahre) 6,6

9

6,1

5,6

7

6,3

3,8

Endpunkte Gesamtmortalität, Rezidivrate

Rezidivate, brustkrebsspezifische Mortalität, Gesamtmortalität

Rezidivrate

brustkrebsspezifische Mortalität, Gesamtmortalität

Rezidivrate, Gesamtmortalität

Rezidivrate, brustkrebsspezifische Mortalität, Gesamtmortalität

Menopausen- status bzw. Alter prä-/postmenopausal

prä-/postmenopausal

18–70 Jahre

prä-/postmenopausal 25–98 Jahre

20–79 Jahre

20–75 Jahre

Erhebung wann nach Diagnose

nach Diagnose

vor Diagnose

nach Diagnose

Ergebnisse

prämenopausale Frauen (n = 330) Gesamt- mortalität: HR 1,62 (95-%-KI:1,01–2,62);

P = 0,04; Rezidivrate: HR 1,5; p = 0,17 postmenopausale Frauen (n = 215):

Gesamtmortalität: n.s.*, Rezidivrate: n.s.*

Bei Niemalsraucherinnen: Rezidivrate:

Gewichtszunahme (n = 984, 156 Fälle) vs.

stabiles Gewicht (n = 677, 75 Fälle), P for trend = 0,01, brustkrebsspezifische Mortalität:

Gewichtszunahme (n = 984, 123 Todesfälle) vs. stabiles Gewicht (n = 677, 48 Todesfälle), P for trend = 0,03; Gesamtmortalität:

Gewichtszunahme (n = 984, 167 Todesfälle) vs. stabiles Gewicht (n = 677, 78 Todesfälle), P for trend = 0,04; bei ehemaligen und aktuellen Raucherinnen: n.s.

Mäßige Gewichtszunahme (5–10 %) vs.

Gewichtsstabilität: Rezidivrate: HR 0,8 (95-%-KI: 0,6–1,1), n.s. Deutliche Gewichts- zunahme (> 10 %) vs. Gewichtsstabilität Rezidivrate: HR 0,9 (95-%-KI: 0,7–1,2), n.s.

Prämenopausal: brustkrebsspezifische Mortalität: Gewichtszunahme > 16 kg (n = 123, 19 Todesfälle) vs. stabiles Gewicht (n = 78, 6 Todesfälle) HR 2,09 (95-%-KI:

0,80–5,48), P for Trend = 0,08

Gesamtmortalität: Gewichtszunahme > 16 kg (n = 123, 22 Todesfälle) vs. stabiles Gewicht (n = 78, 6 Todesfälle) HR 2,45 (95-%-KI:

0,96–6,27), P for Trend = 0,062 Postmenopausal: brustkrebsspezifische Mortalität: Gewichtszunahme > 12,7 kg (n = 162, 15 Todesfälle) vs. stabiles Gewicht (n = 370, 12 Todesfälle) HR 2,95 (95 % KI: 1,36–6,43), n.s.

Gesamtmortalität: Gewichtszunahme

> 12,7 kg (n = 162, 38 Todesfälle vs. stabiles Gewicht (n = 370, 28 Todesfälle) HR 2,69 (95-%-KI: 1,63–4,43), n.s.

Rezidivrate: Gewichtszunahme (n = 604, 65 Ereignisse) vs. stabiles Gewicht (n = 799, 100 Ereignisse), p for trend 0,99, Gesamtmor- talität: Gewichtszunahme (n = 604, 52 Todes- fälle) vs. stabiles Gewicht (n = 799, 100 Todesfälle), p for trend 0,08

brustkrebsspezifische Mortalität: je 5 kg Gewichtszunahme (n = 2 234, 77 Todesfälle) vs. stabiles Gewicht (n = 1 037, 28 Todesfäl- le), HR 1,13 (95-%-KI:1,03–1,25), P = 0,01 Gesamtmortalität: je 5 kg Gewichtszunahme (n = 2 234, 197 Todesfälle ) vs. stabiles Gewicht (n = 1 037, 98 Todesfälle), HR 1,12 (95-%-KI: 1,04–1,22), P = 0,004

Rezidivrate: Gewichtszunahme ≥ 5 kg (n = 1 060, 72 Ereignisse) vs. stabiles Gewicht (n = 866, 32 Ereignisse), HR 1,90 (95-%-KI: 1.23–2.93), brustkrebsspezifische Mortalität: Gewichtszunahme ≥ 5 kg (n = 1060, 72 Todesfälle) vs. stabiles Gewicht (n = 866, 32 Todesfälle), HR 1,90 (95-%-KI: 1,23–2,93), Gesamtmortalität:

Gewichtszunahme ≥ 5 kg (n = 1 096 , 69 Todesfälle) vs. stabiles Gewicht ( n = 833, 35 Todesfälle), HR 1,71 (95-%-KI: 1,12–2,60)

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für eine Risikoerhöhung (7, e20, e21, e23) bei hohem Verzehr, davon nur eine mit signifikantem Risi- koanstieg (7). In drei von vier Kohortenstudien erwies sich ein protektiver Effekt von Ballaststoffen (6, 7, e21, e23), zwei davon mit statistisch signifikantem Ergebnis, so dass eine gepoolte HR von 0,63 resultierte (3). Auch eine Kost mit hohem Verzehran- teil von Obst, Gemüse, Vollkornprodukten, Hülsen- früchten, Geflügel und Fisch zeigte einen günstigen Effekt auf die Gesamtmortalität (e24, e26). Umge- kehrt erwies sich eine typisch westliche Kost mit hoher Aufnahme von Weißmehlprodukten, rotem Fleisch, fettreichen Milchprodukten et cetera als un- günstig und war mit einem Anstieg der nichtbrust- krebsbezogenen Mortalität (e24, e26) sowie einem signifikanten Anstieg der Gesamtmortalität assoziiert (e26).

Besondere Lebensmittel wie Sojaprodukte, grüner Tee – In einer Auswertung der Shanghai Breast Cancer Survival-Studie (SBCCS) zeigte sich eine inverse Beziehung zwischen dem Verzehr von Sojaprodukten und dem Rezidivrisiko (HR:

0,68; 95-%-KI: 0,54–0,87, höchste versus niedrigste Quartile) beziehungsweise der Gesamtmortalität (HR: 0,71; 95-%-KI: 0,54–0,92) (8). Eine neue Me- taanalyse identifizierte drei weitere Studien zu dieser Thematik ohne eine solche inverse Korrelation zu finden (9).

Zur Wirkung von grünem Tee auf die Prognose des Mammakarzinoms gibt es nur eine begrenzte Zahl kleinerer Beobachtungs- und Fall-Kontroll-Stu- dien. In einer Studie aus Japan, an der 472 Patientin- nen mit Mammakarzinom in den Stadien I bis III teilnahmen, wurde ein relatives Risiko für Tumorre- zidive von 0,56 (95-%-KI: 0,35–0,91) berichtet, das sich allerdings nur bei den Frauen in den Tumorsta- dien I und II und bei Konsum von fünf oder mehr Tassen grünem Tee pro Tag erwies (10). In einer an- deren Kohortenstudie (11) zeigte sich ein ähnlicher günstiger Effekt, der ab drei Tassen pro Tag erkenn- bar war. Zwei formale Metaanalysen kamen zur Schlussfolgerung, dass die Rezidivrate bei Frauen mit Mammakarzinom in den Stadien I und II mit möglicher Evidenz gesenkt werden könnte (e27, e28). Eine Empfehlung für den Konsum von grünem Tee oder isolierten Inhaltsprodukten wie zum Bei- spiel EGCG (Epigallocatechingallat) lässt sich daraus nicht ableiten.

Mikronährstoffe und Supplemente – In einigen Kohortenstudien wurde der Einfluss von Mikronähr- stoffen auf die Prognose des Mammakarzinoms untersucht. So wurden in einzelnen Auswertungen günstige Effekte von Kalzium (6), Vitamin D (6, 12), Vitamin B₂, Folsäure (7), Phosphor (6), Betacarotin und Vitamin C bei einer Aufnahme über die Nah- rung, aber nicht in Supplementform (6, 7, 13, e20) TABELLE 2

Alkoholzufuhr und Prognose des Mammakarzinoms

HR, Hazard Ratio; RR, relatives Risiko; n. s., nicht signifikant; FU, Follow-up; 95-%-KI, 95-%-Konfidenzintervall; * keine genauen Angaben Autor

Holmes MD et al., 1999 (6) Borugian MJ et al., 2004 (e23) Barnett GC et al., 2008 (e9) Reding KW et al., 2008 (e29)

Franceschi S et al., 2009 (e30) Flatt SW et al., 2010 (e31)

Fallzahl Tumorstadien 1 982, invasiv 603, alle Stadien 4 560, invasiv 1 286, invasiv

1 453, invasiv 3 088, Stadium I bis IIIa

mittleres FU (Jahre) 18 10

6,8

10 plus

12,6

7,3

Endpunkte Gesamtmortalität brustkrebsspezifische Mortalität Gesamtmortalität

Gesamtmortalität

Menopausen- status bzw. Alter prä-/post - menopausal prä-/post - menopausal

< 55 Jahre

≤ 45 Jahre

23–74 Jahre

prä-/post - menopausal

Erhebung wann keine Angabe bei Diagnose

nach Diagnose

vor Diagnose

nach Diagnose

Ergebnisse

höchste vs. niedrigste Quartile RR 0,92 (95-%-KI: 0,66–1,27), n. s.

Alkoholkonsumenten vs. Nichttrinker, n. s.

Risiko pro Einheit ( = 8 g reiner Alkohol/Wo) (n = 4 155, 564 Todesfälle), HR 0,98 (95-%-KI: 0,97–0,99), P = 0,0045 Alkoholaufnahme während 5 Jahren vor Diagnose

Trinker (n = 955, 254 Todesfälle) vs. Nichttrin- ker (n = 322, 106 Todesfälle) HR 0,7 (95-%-KI: 0,5–0,9)

Alkoholkonsumenten (n = 1 127, 383 Todes- fälle) vs. Niemals-Trinker (n = 326, 120 Todes- fälle), HR 0,98 (95-%-KI: 0,79–1,22), n. s.

mäßiger Alkoholkonsum (> 300 mg/Monat) vs.

Alkohol < 10 g/Monat, Rezidivrate: Trinker (n = 634, 100 Ereignisse) vs. Nichttrinker (n = 1 133, 213 Ereignisse), HR 0,91 (95-%-KI: 0,71–1,18)*, Gesamtmortalität:

Trinker (n = 634, 52 Todesfälle) vs. Nichttrin- ker (n = 1 133, 139 Todesfälle), HR 0,69 (95-%-KI: 0,49–0,97)*

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beobachtet. In der großen Mehrzahl dieser Studien wurden keine günstigen Effekte bei Einnahme von einzelnen oder Kombinationen von Mikronährstof- fen wie Kalzium, Folsäure, Eisen, Selen, Zink, Nia- cin, Betacarotin, Vitamin A, Vitamin C oder E auf die Mortalität von Frauen mit Mammakarzinom berichtet (3).

Alkohol – Der regelmäßige Konsum von Alkohol erhöht bei prä- wie bei postmenopausalen Frauen mit überzeugender Evidenz das Brustkrebsrisiko (2). Bei der Auswertung der sechs verfügbaren Kohortenstu- dien bei Frauen mit diagnostiziertem Brustkrebs ergab sich ein anderes, wenngleich nicht einheitliches Bild (Tabelle 2). Für den Endpunkt Gesamtmortalität zeigten drei der sechs gefundenen Studien (6, e19, e23, e29–e31) keinen Zusammenhang, in drei Studien wurde eine Abnahme der Gesamtmortalität berichtet, die möglicherweise auf den bekannten günstigen Ef- fekt mäßiger Alkoholmengen auf die kardiovaskuläre Mortalität zurückzuführen ist (e9, e29, e31).

Interventionsstudien – Bisher wurden zwei grö- ßere Lebensstilinterventionsstudien bei Frauen mit Frühstadien des Mammakarzinoms durchgeführt.

Beide Studien wurden Anfang der 1990er Jahre be- gonnen und erfassten harte Endpunkte wie krankheitsfreies Überleben (Tumorrezidive, krankheits- spezifische und Gesamtmortalität). In der Women’s Intervention Nutrition Studie (WINS) nahmen 975 Frauen an einer telefonbasierten Lebensstilberatung teil, die vor allem auf eine Verringerung der Fettzu- fuhr auf unter 15 % der Gesamtenergieaufnahme zielte (14). In der Women’s Healthy Eating and Li- ving Studie (WHEL) bestand das Therapieziel in einer Reduzierung der Fettzufuhr auf 15 bis 20 % der Gesamtenergieaufnahme und einem gesteigerten Verzehr von Obst, Gemüse und anderer ballaststoff- reicher Lebensmittel (15).

In beiden Studien wurde kein Effekt der Interven- tion auf die Mortalität gefunden (WINS: Hazard Ra- tio [HR] 0,89, p = 0,56; WHEL: HR 0,97, p = 0,82).

Der primäre Endpunkt, nämlich das rezidivfreie Überleben, wurde in der WIN-Studie knapp (HR 0,76, p = 0,077), in der WHEL-Studie klar (HR 0,99, p = 0,87) verfehlt. Eine spätere Auswertung der WHEL-Studie ergab allerdings einen signifikanten Interventionseffekt bei den Frauen mit der „besten Kost“ (höchste Zufuhr von Obst, Gemüse, Ballast- stoffen und niedrigster Fettverzehr) (e32).

Diskussion

In Deutschland – wie auch weltweit – nimmt die Zahl von Frauen mit Brustkrebs zu. Angesichts die- ses Anstiegs sind neue Konzepte und Strategien wünschenswert, um Tumorrezidive zu verhindern und Lebensqualität sowie Lebenserwartung der Be- troffenen zu verbessern. Die vorgestellten Studiener- gebnisse legen nahe, dass der Lebensstil die Progno- se für diese Patientinnen modifizieren kann, allerdings ist das Wissen über diese Zusammenhänge noch begrenzt und lückenhaft.

Der aktuelle Kenntnisstand basiert fast aus- schließlich auf Kohortenstudien. Obwohl die Kohor- tengrößen in den letzten Jahren deutlich zugelegt haben und sich die Qualität der Datenerfassung verbessert hat, verbleiben immanente methodische Limita- tionen, die die Validität der gewonnenen Ergebnisse einschränken. So können Kohortenstudien lediglich Assoziationen aufzeigen und keine Ursache-Wir- kungs-Beziehungen ermitteln. Durch die vielfältigen Interaktionen bekannter und unbekannter Einfluss- faktoren – gerade im Kontext Lebensstil – lassen sich Verzerrungen und Zufallsbefunde grundsätzlich nicht ausschließen, so dass belastbare Aussagen nur dann möglich sind, wenn Effekte in verschiedenen Kohorten konsistent auftreten oder durch Interventi- onsstudien abgesichert sind.

Nach den Bewertungskriterien des WCRF ergibt sich aus der vorliegenden Analyse eine überzeugende Evidenz, dass ein hoher BMI mit einer schlechteren Prognose für Frauen mit Brustkrebs assoziiert ist.

Dieser Zusammenhang weist eine hohe biologische Plausibilität auf, wie in jüngster Zeit mehrfach darge- stellt wurde (16, 17). In einer neuen Metaanalyse fand man eine Erhöhung der Gesamt- und brustkrebsspezifischen Mortalität im Zusammenhang mit Adipositas von jeweils 30 %, bei prämenopausalen Frauen sogar stärker ausgeprägt als bei postmenopausalen (4).

Die Gewichtszunahme nach Diagnose eines Mam- makarzinoms ist ein häufiges Ereignis (18, 19). Die Gründe dafür sind komplex und nicht vollständig verstanden (5, 18, 20, e33, e34). Ein solcher Ge- wichtsanstieg erhöht offenkundig das Mortalitätsrisi- ko, so dass dieser Aspekt zukünftig stärker beachtet werden sollte.

Ein besonders erwähnenswertes Ergebnis der vorliegenden Analyse ist die fehlende Evidenz für den Nutzen vieler Produkte, die Frauen mit Brustkrebs häufig als supportive Maßnahme offeriert werden.

Dies betrifft vor allem die zahlreichen Vitamin- und Mineralstoffpräparate. Nach einer neueren amerika- nischen Studie nehmen über 60 % der Frauen mit einer adjuvanten Therapie bei Mammakarzinom Prä- parate mit Betacarotin, Vitamin C, E oder Selen ein (e35). Bei einzelnen Substanzen wie zum Beispiel Antioxidanzienpräparaten ist bei der Gabe im Rah- men einer Chemo- beziehungsweise Strahlentherapie sogar ein gewisses Gefährdungspotenzial nicht aus- zuschließen (21).

Ein interessantes Ergebnis der Literaturrecherche war, dass die Analyse der Prognosefaktoren für das Mammakarzinom partiell von den Ergebnissen des WCRF-Berichts abweicht. Während im WCRF-Be- richt (2) für Alkohol eine überzeugende Evidenz im Sinne einer Risikoerhöhung für das prä- und postmenopausale Mammakarzinom berichtet wurde, zeigt die vorliegende Auswertung keinen negativen Ein- fluss, möglicherweise maskiert durch die günstigen Effekte moderater Alkoholmengen auf das kardio- vaskuläre Risiko. Für diese Diskrepanz fehlt bisher eine überzeugende Erklärung.

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Die zwei bisher durchgeführten Interventions - studien bei Frauen mit Brustkrebs (14, 15) adressier- ten die Frage, inwieweit vor allem eine Reduzierung der Fettzufuhr auf unter 15 bis 20 % der Gesamtener- giezufuhr die Prognose verbessern kann. Die Inter- ventionsprogramme achteten allerdings nicht auf die Fettqualität und ließen Körpergewicht und Bewe- gungsaktivität völlig außer Betracht. Da die ange- strebte Fettreduktion nur teilweise gelang und am Ende wirkungslos blieb, stellt sich die Frage nach der Ausgestaltung künftiger Lebensstilinterventions- programme für Frauen mit Mammakarzinom. In Subgruppenanalysen beider Studien zeigte sich, dass bei Einhaltung der Vorgaben einzelne Endpara- meter günstig beeinflusst werden (e32). Es gibt heu- te aber weitgehenden Konsens, dass Gewichtsmana- gement und Bewegung wesentlich stärker im Fokus stehen und multimodale Konzepte geprüft werden sollten (22).

Vor diesem Hintergrund besteht daher ein drin- gender Bedarf für neue Interventionsstudien. Ange- sichts der recht günstigen Prognose für Frauen mit nichtmetastasiertem Mammakarzinom (1) sollten da- bei auch andere Interventionsziele wie die zu erwar- tende Reduktion von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Typ-2-Diabetes oder die Lebensqualität der Frauen beachtet werden. Lebensstilprogramme sollten nicht auf eine alleinige Rezidivprävention einge- engt werden, da ihr Nutzen weitaus größer sein dürf- te. In Deutschland wird derzeit im Rahmen der SUC- CESS-C-Studie erstmalig der Nutzen einer zweijäh- rigen Lebensstilintervention mit moderater Ge- wichtssenkung auf das rezidivfreie Überleben von Frauen mit nichtmetastasiertem Mammakarzinom geprüft (23).

Interessenkonflikt

Prof. Janni erhielt „unrestricted educational grants“ von den Firmen Sanofi-Aventis, Chugai und Pfizer.

Dr. Rack wurden Teilnahmegebüren für Fortbildungsveranstaltungen und Rei- sekosten erstattet von den Firmen Sanofi-Aventis, Amgen, Pfizer, AstraZeneca, Chugai, Novartis und Cephalon. Sie bekam Vortragshonorare von den Firmen Sanofi-Aventis, Amgen, Pfizer, Novartis, Chugai, Lilly.

Prof. H. Hauner hat von den Firmen Sanofi-Aventis, Lilly, Novartis, NovoNor- disk, Abbott, BMS in den vergangenen Jahren Vortragshonorare erhalten. Da- neben erhielt er Beratungshonorare von den Firmen Nycomed und WeightWat- chers und ist derzeit LKP einer Arzneimittelstudie der Riemser AG.

Dr. D. Hauner erklärt, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten

eingereicht: 17. 8. 2010, revidierte Fassung angenommen: 9. 5. 2011

LITERATUR

1. Robert Koch-Institut und Gesellschaft für epidemiologische Krebsre- gister in Deutschland e.V.: Krebs in Deutschland 2005/2006. Häu- figkeiten und Trends. 7th edition. Berlin: Robert Koch-Institut 2010.

2. World Cancer Research Fund and American Institute for Cancer Re- search: Food, Nutrition, physical activity, and the prevention of cancer: a global perspective. Washington DC: AICR 2007.

3. Patterson RE, Cadmus LA, Emond JA, Pierce JP: Physical activity, diet, adiposity and female breast cancer prognosis: a review of the epidemiologic literature. Maturitas 2010; 66: 5–15.

4. Protani M, Coory M, Martin JH: Effect of obesity on survival of women with breast cancer: systematic review and meta-analysis.

Breast Cancer Res Treat 2010; 123: 627–35.

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KERNAUSSAGEN

●

Übergewicht/Adipositas ist mit einer erhöhten Mortalität bei Frauen mit prä- und postmenopausalem Mamma- karzinom assoziiert.

●

Auch die häufige Gewichtszunahme nach Diagnose eines Mammakarzinoms ist ein ungünstiger Prognose- faktor.

●

Eine gesunde Kost mit hohem Anteil von Obst, Gemü- se, Vollkornprodukten und wenig Fett scheint mit einem höheren Überleben assoziiert zu sein. Allerdings haben Interventionsstudien diesen Zusammenhang nicht be- stätigt.Typische westliche Kost ist mit einer schlechteren Prognose assoziiert.

●

Es gibt keinen Beleg dafür, dass eine Supplementie- rung mit Vitaminen, Mineralstoffen oder Spurenelemen- ten die Prognose für Frauen mit Brustkrebs verbessert.

●

Obwohl die Bedeutung von Alkohol noch unklar ist, er- scheint nur ein sehr mäßiger Konsum akzeptabel.

(7)

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Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. Hans Hauner

Else Kröner-Fresenius-Zentrum für Ernährungsmedizin Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München Ismaninger Straße 22, 81675 München

hauner@wzw.tum.de

SUMMARY

The Effect of Overweight and Nutrition on Prognosis in Breast Cancer Background: Breast cancer is the most common cancer in women. Bo- dy weight and nutrition are known to play an important role in its patho- genesis. The question thus arises whether lifestyle factors might influence the prognosis of breast cancer, potentially offering new ap- proaches for secondary prevention.

Methods: We selectively searched the Medline database for all studies and meta-analyses on this topic that were published from 1966 to June 2010. We evaluated the cohort studies, interventional trials, and meta- analyses with respect to three target variables: tumor recurrence, tumor-specific mortality, and overall mortality.

Results: A high body-mass index (BMI) at the time of diagnosis of breast cancer is associated with higher overall mortality, as is weight gain at later times. A low-fat diet rich in fruit, vegetables, and fiber seems to be weakly associated with a better prognosis. On other hand, there is no evidence for any benefit from micronutrients, supplements, or antioxidant foods. Alcohol consumption does not affect the outcome in breast cancer. Two intervention trials of reduced fat intake showed no effect on survival, but the target of the intervention was not met in either trial.

Conclusion: The intervention trials yielded negative results. Neverthe- less, in view of the methodological difficulties in this area of research and the overall life situation of women with breast cancer, the authors recommend a health-promoting lifestyle with avoidance of overweight and a low-fat diet rich in fruit, vegetables, and fiber.

Zitierweise

Hauner D, Janni W, Rack B, Hauner H: The effect of overweight and nutrition on prognosis in breast cancer. Dtsch Arztebl Int 2011; 108(47): 795–801.

DOI: 10.3238/arztebl.2011.0795

@

Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:

www.aerzteblatt.de/lit4711

The English version of this article is available online:

www.aerzteblatt-international.de eTabelle:

www.aerzteblatt.de/11m0795

(8)

ÜBERSICHTSARBEIT

Einfluss von Übergewicht

und Ernährung auf die Prognose des Mammakarzinoms

Dagmar Hauner, Wolfgang Janni, Brigitte Rack, Hans Hauner

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Loi S et al., 2005 (e6)

Whiteman MK et al., 2005 (e7)

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Tumorstadien 1 177, invasiv, duktal

3 385, ER-positive, frühe Stadien

6 792, frühe Stadien

717, alle Stadien

5 204, invasiv,ohne Metastasen

1 360, ohne Metastasen

3 924, alle Stadien

1 508, invasiv und in situ

FU (Jahre) nicht spezifiziert

13,8

14

10,4

9

5

14,6

5,5

Gesamtmortalität nach 5 bzw. 10 Jahren Rezidivrate, brustkrebsspezifische Mortalität, Gesamtmortalität

brustkrebsfreies Überleben, Gesamtüberleben

brustkrebsspezifische Mortalität

brustkrebsspezifische Mortalität

tus bzw. Alter

< 47 Jahre

prä-/postmenopausal

prämenopausal

≤ 40 Jahre

< 60 Jahre bei Diagnose 74 % prämeno- pausal

20–54 Jahre

BMI wann bei Diagnose

nach Diagnose

vor Diagnose

Gesamtmortalität nach 10 Jahren:

BMI höchste Quartile (n = 132, 44 Todesfälle) vs. niedrigste Quartile (n = 125, 27 Todesfälle) HR 1,7 (95-%-KI:1,0–2,9); P < 0,05 Rezidivrate (787 Ereignisse insgesamt):

BMI ≥ 30 kg/m² vs. BMI < 25 kg/m²; HR 0,98 (95-%-KI: 0,80–1,18); n.s. brustkrebsspezifische Mortalität (595 Todesfälle): BMI ≥ 30 vs.

BMI < 25 kg/m²; n.s. Gesamtmortalität (983 Todesfälle): BMI ≥ 30 vs. BMI < 25; HR 1,31 (95-%-KI:1,12–1,54); p < 0,001

brustkrebsfreies Überleben:

BMI ≥ 30 kg/m² vs. BMI < 25 kg/m², n.s.

10-Jahres krankheitsfreies Überleben:

adipöse Frauen (n = 1 024) 42 ± 2 %

„intermediate“-Frauen (n = 2 038) 44 ± 1 % normalgewichtige Frauen (n = 3308) 45 ± 1 %,

Gesamtüberleben: BMI ≥ 30 kg/m² vs. BMI

< 25 kg/m², P = 0,03 10-Jahres Gesamtüberleben:

adipöse Frauen (n = 1 024) 55 ± 2 %

„intermediate“ Frauen (n = 2 038): 57 ± 1 % normalgewichtige Frauen (n = 3 308) 61 ± 1 %

brustkrebsspezifische Mortalität:

Höchste BMI-Quartile (n = 118, 64 Todesfälle) vs. niedrigste Quartile (n = 110, 65 Todes- fälle), n.s.

Rezidive (n = 714): RR 1,00 (95-%-KI:

0,76–1,31); n.s.brustkrebsspezifische Mortalität (n = 533): RR 1,09 (95-%-KI:

0,80–1,48); P for trend = 0,045 Gesamtmortalität (n = 860): RR 1,20 (95-%-KI: 0,95–1,52); P for trend < 0,001 Assoziationen mit BMI stärker bei prä- als bei postmenopausalen Frauen Rezidivrate (keine Angabe): adipös vs. normalgewichtig: HR 1,57 (95-%-KI: 1,11–2,22);

P = 0,02

Gesamtmortalität (184 Todesfälle): adipös vs.

normalgewichtig: HR 1,56 (95-%-KI:

1,01–2,40); P = 0,05

prämenopausale Frauen: Rezidivrate (keine Angabe): adipös vs. normalgewichtig: HR 1,50 (95-%-KI: 1,00–2,26), P = 0,06 Gesamt- mortalität: adipös vs. normalgewichtig:

HR 1,71 (95-%-KI: 1,05–2,77), P = 0,04 brustkrebsspezifische Mortalität:

BMI ≥ 30 (n = 263, 109 Todesfälle) vs. BMI

≤ 22,99 (n = 2 331, 733 Todesfälle);

HR 1,34 (95 % KI: 1,09–1,65); P for trend 0,0001

prämenopausale Frauen:

BMI ≥ 30 (n = 161, 65 Todesfälle) vs. BMI

≤ 22,99 (n = 1 576, 501 Todesfälle), HR 1,38 (95-%-KI: 1,05–1,80), P for trend = 0,002 brustkrebsspezifische Mortalität (n = 127):

adipös vs. idealgewichtig: HR 2,85 (95-%-KI:1,30–6,24)

Gesamtmortalität (n = 196): HR 2,62 (95-%-KI:1,26–5,45)

(11)

HR, Hazard Ratio; RR, relatives Risiko; n. s., nicht signifikant; FU, Follow-up; 95-%-KI, 95-%-Konfidenzintervall; * keine genauen Angaben Dal Maso L et al.,

2008 (e11)

Majed B et al., 2008 (e12)

Emaus A et al., 2009 (e13)

Nichols HB et al., 2009 (e14)

West-Wright CN et al., 2009 (e15)

Chen X et al., 2010 (e16)

Keegan TH et al., 2010 (e17)

IIIa

1 453, invasiv

14 709, alle Stadien

1 364, alle Stadien

3 993, Invasiv, ohne Metastasen

3 539, invasiv

5 042, alle Stadien

4 153, invasiv

12,6

8

8,2

6,3

mindestens 1 Jahr

3,8

7,8

spezifische Mortalität, Gesamtmortalität brustkrebsspezifische Mortalität, Gesamtmortalität

Rezidivrate, krankheitsfreies Überleben, Gesamtüberleben Gesamtmortalität

Gesamtmortalität

(58,3 Jahre bei Diagnose)

27–79 Jahre

20–79 Jahre

20–75 Jahre

< 65 Jahre

nach Diagnose

bei Diagnose

vor Diagnose

vor und nach Diagnose

nach Diagnose

vor, bei und nach Diagnose

vor Diagnose

Mortalität (90 Todesfälle): HR 1,6 (95-%-KI:

0,9–2,7); n.s. Gesamtmortalität (n = 160 Todesfälle): HR 1,6 (KI: 1,1–2,3);

P = 0,03

brustkrebsspezifische Mortalität (398 Todesfälle): HR 1,38 (95 % KI: 1,02–1,86); P for trend 0,06 Gesamtmortalität (503 Todesfälle):

HR 1,29 (95-%-KI: 0,99–1,68);

P for trend = 0,12

Rezidivrate: HR 1,12 (95-%-KI: 1,00–1,26);

n.s. krankheitsfreies Überleben (n = 4 876):

HR 1,10 (95-%-KI: 0,99–1,22) Gesamtüberleben (n = 3 693):

HR 1,12 (95-%-KI: 0,99–1,25); P = 0,06 Gesamtmortalität (429 Todesfälle):

P for trend = 0,04 für alle BMI-Klassen BMI ≥ 30 (n = 147, 60 Todesfälle) vs.

BMI 18,5–25 kg/m² (n = 808, 232 Todesfälle) HR 1,47 (95-%-KI: 1,08–1,99)

BMI ≥ 30 kg/m² (n = 2 058, 50 Todesfälle) vs.

BMI 18,5–25 kg/m² (n = 1 479, 31 Todesfälle) vor Diagnose (n = 639, 24 Todesfälle); n.s.

nach Diagnose (n = 977, 48 Todesfälle) HR 2,28 (95-%-KI:1,43–3,64)

Gesamtmortalität: BMI ≥ 30 kg/m² (n = 2 058, 178 Todesfälle) vs. BMI 18,5–25 kg/m² (n = 1479, 140 Todesfälle)

vor Diagnose (n = 639, 93 Todesfälle) HR 1,52 (95-%-KI: 1,17–1,98) nach Diagnose (n = 977, 122 Todesfälle) HR 1,27 (95-%-KI: 0,99–1,64)

brustkrebsspezifische Mortalität: BMI ≥ 30 (n = 469, 39 Todesfälle) vs. BMI < 25 kg/m² (n = 1 945, 99 Todesfälle); RR 1,71 (95-%-KI:

1,16–2,53); Gesamtmortalität: BMI ≥ 30 (n = 469, 72 Todesfälle) vs. BMI < 25 kg/m² (n = 1 945, 220 Todesfälle); RR 1,42 (95-%-KI:

1,08–1,88)

bei Diagnose: Rezidive/brustkrebsspezifische Mortalität: BMI ≥ 30 kg/m² (n = 250, 41 Todesfälle) vs. BMI 18,5–24,9 kg/m² (n = 3 213, 284 Todesfälle); HR 1,44 (95-%-KI:1,02–2,03)

Gesamtmortalität: BMI ≥ 30 kg/m² (n = 256, 44 Todesfälle) vs. BMI 18,5–24,9 kg/m² (n = 3 238, 258 Todesfälle); HR 1,55 (95-%-KI: 1,10–2,17)

ähnliche Ergebnisse für prä- und postmenopausale Frauen

Gesamtmortalität: adipöse Frauen (n = 712) vs. normalgewichtige Frauen (n = 2 220);

HR 1,21 (95-%-KI: 1,00–1,48); P for heterogeneity = 0,03 BMI und Gesamt- mortalität P for Trend = 0,01 für Frauen

≥ 50 J (n = 1 699)