uf der 6. Internationalen Kon- ferenz zur adjuvanten Thera- pie des primären Mammakar- zinoms in St. Gallen im Februar dieses Jahres stellten die führenden Exper- ten neue Aspekte zur Epidemiologie, Diagnostik und Therapie vor. Die Vorschläge zur adjuvanten Therapie wurden abschließend von den 16 Mit- gliedern des Konsensus-Panels dem neuesten Wissensstand angepaßt.
Schwerpunktthemen
Epidemiologie und Risikofak- toren: Die Brustkrebs-Erkrankungs- häufigkeit ist weiter im Ansteigen. Als beeinflußbare Risikofaktoren (Risi- kodeterminanten) für das Mamma- karzinom gelten die Hormonsubstitu- tion, der Alkoholkonsum und eine Bestrahlung der Brust bei jungen Mädchen. Als protektive Faktoren er- weisen sich b-Caroten, Vitamin C (fri- sches Obst) und eine vor allem an Gemüse reiche Diät. Nach einer Meta- analyse stellt der Fettkonsum keinen Risikofaktor dar. Als karzinogenhal- tige Nahrungsmittel gelten gegrilltes und verbranntes Fleisch.
Genetik des Mammakarzi- noms: Mit dem Nachweis einer Muta- tion von BRCA 1/2 erhöht sich in der betroffenen Familie auch das Risiko für andere Krebserkrankungen. So findet sich bei BRCA 1 eine relative Risikoerhöhung um 4 für ein Kolon- karzinom und um 3 für ein Prosta- takarzinom. Bei BRCA 2 zeigt sich ei- ne Erhöhung des relativen Risikos um Faktor 15 für ein männliches Mamma- karzinom, um Faktor 4 für Karzinome des Uterus, Prostata und um Faktor 3 für ein Oropharynx- und Pankreas- karzinom. Frauen mit Mutationen werden die Selbstuntersuchung und Mammographien empfohlen. Zur Prävention werden eine bilaterale Mastektomie und nach Ende der Fa- milienplanung eine bilaterale Ovar- ektomie als sinnvoll erachtet.
Diagnostische und prognosti- sche Marker: Neben den klassischen
Prognosefaktoren lassen sich keine neuen Prognose- oder prädiktive Fak- toren ausfindig machen, welche für Routineuntersuchungen geeignet sind.
Einigkeit herrscht darüber, daß man den Lymphknotenstatus nur dann si- cher beurteilen kann, wenn minde- stens zehn axilläre Lymphknoten ope- rativ entfernt wurden. Im Falle eines massiven Lymphknotenbefalles gibt es keine Daten, die gegen eine operative Reduktion der Tumorlast in der Axilla sprechen würden.
In-situ-Karzinome: Das ducta- le In-situ-Karzinom wächst unizen- trisch, aber multifokal. Insofern ist ei- ne komplette Resektion möglich und immer anzustreben. Empfehlenswert sind Drahtmarkierungen mit zwei bis
vier Drähten, um dem Operateur die Gesamtausdehnung darzustellen. Die Rate axillärer Lymphknotenmetasta- sen liegt bei 0,5 Prozent, so daß eine Axilladissektion weiterhin grundsätz- lich nicht sinnvoll ist.
Kontroversen über die Axilla- dissektion: Zur Verringerung der operativen Morbidität wurden als zukünftige Alternativen zur konven- tionellen axillären Lymphonodekto- mie die Entfernung des „sentinel node“, des Wächterlymphknotens als erstem drainierenden Lymphknoten des Mammatumors und die endo-
skopische Axilladissektion vorge- stellt. Beide Verfahren sind jedoch noch als rein experimentell anzuse- hen und können zur Zeit die progno- stische Aussage einer konventionel- len Axillaclearance mit Entfernung von mehr als zehn Lymphknoten nicht ersetzen. Der sentinel node kann mittels Farbstoff oder einem Radiokolloid detektiert werden. Die Radiokolloidmarkierung scheint der Farbstoffmarkierung überlegen zu sein. Schwierigkeiten bereitet noch die Schnellschnittuntersuchung des sentinel node, so daß intraoperative Therapieentscheidungen nicht kurz- fristig vom Befund abhängig gemacht werden können. Die laparoskopische Axilladissektion scheint der konven-
tionellen Operationsmethode eher unterlegen zu sein. Grundsätzlich gibt es jedoch bisher zu wenige pro- spektive randomisierte Studien zu dieser Fragestellung. Prospektive Studien werden lediglich zur Frage des vollständigen Verzichts auf die Axilladissektion von der Internatio- nal Breast Cancer Study Group (IBCSG) und der German Adjuvant Breast Cancer Group (GABG) durchgeführt. Nur die Mailänder Ar- beitsgruppe vergleicht die Sentinel- node-Biopsie gegen die konventio- nelle Axilladissektion. Durch die zu-
A-1977
M E D I Z I N KONGRESSBERICHT
Deutsches Ärzteblatt 95,Heft 33, 14. August 1998 (45)
Therapie des primären Mammakarzinoms
A
Tabelle 1
Einteilung in Risikogruppen beim Mammakarzinom – St. Gallen-Vorschläge
Prognosefaktoren Niedriges Risiko* Mittleres Risiko* Hohes Risiko**
Nodalstatus Negativ Negativ Negativ und Positiv Tumorgröße T 1 cm T 1,1–2 cm T 2,1 cm
oder
Grading 1 1–2 G 2–3 oder
Hormon- ER+ und/oder PR+ ER+ und/oder ER – und
rezeptoren PR+ PR – oder
Alter 35 Jahre < 35 Jahre
* Alle Kriterien müssen erfüllt sein. ER = Östrogenrezeptor
** Ein Kriterium muß erfüllt sein. PR = Progesteronrezeptor
nehmend häufiger eingesetzte prä- operative Chemotherapie findet auch ein down staging des Lymphknoten- status statt, so daß in Zukunft der Stellenwert der Axilla-Operation eher abnimmt.
Änderungen im operativen Vorgehen an der Brust: Die Vor- stellung der NSABP-B-18-Daten durch B. Fisheraus Pittsburgh, USA (Randomisation zwischen prä- und postoperativer Chemotherapie mit Adriamycin, Cyclophosphamid [AC x 4]; plus Tamoxifen bei Patientinnen über 50 Jahre) wurde als Grundlage verwendet, um die Bedeutung der präoperativen Chemotherapie als neue Strategie in der Behandlung des primären Mammakarzinoms hervor- zuheben. Hervorragende Remissi- onsraten durch eine präoperative Hormontherapie mit Aromatase- hemmern der dritten Generation bei postmenopausalen, Hormonrezep- tor-positiven Patientinnen wurden von A. Howellaus Manchester, Eng- land, vorgestellt. Die präoperative Systembehandlung stellt somit den vielversprechendsten experimentel- len Ansatz zur weiteren Reduktion operativer Radikalität dar. Sie er- laubt aber auch eine schnelle Evalua- tion neuer systemischer Therapien und prädiktiver Faktoren. Bei der Suche nach den besten Therapieregi- men sind auch hormonelle Therapien zu integrieren, da auch mit diesen Substanzen ein präoperatives down staging möglich ist. Nur bei Patien- tinnen mit großen Tumoren, bei de- nen ansonsten eine Mastektomie in- diziert wäre, sollte bereits heute außerhalb von Studien mittels einer präoperativen Chemotherapie ver- sucht werden, durch Tumorverklei- nerung eine brusterhaltende Thera- pie zu ermöglichen. Im Rahmen ei- ner brusterhaltenden Therapie sollte der Tumor sicher im Gesunden ent- fernt werden, wobei auch wenige Millimeter gesundes umgebendes Gewebe als ausreichend angesehen werden, wenn eine Radiotherapie angeschlossen wird.
Radiotherapie/Hormonthera- pie: Während die Bestrahlung der Restbrust nach wie vor als integrati- ver Bestandteil der brusterhaltenden Therapie gilt, herrschen noch Unklar- heiten über den einer zusätzlichen
„boost“-Bestrahlung des Tumorbet- tes. Viele Strahlentherapeuten ver- zichten auf den boost unter der An- nahme, daß dadurch die gesamte Brust mit einer höheren Strahlendosis behandelt werden kann. Zum Zeit- punkt der Bestrahlung nach Brust- erhaltung wurde festgehalten, daß ei- ne parallele Chemo-/Strahlentherapie nur im Zusammenhang mit dem CMF-Schema problemlos ist, nicht je- doch mit anthrazyklinhaltigen Thera- pien. Die zwei vor kurzem publizier- ten Arbeiten zur Bestrahlung der Axilla und der Thoraxwand weisen Mängel auf und stehen im Gegensatz zu Ergebnissen von Metaanalysen, so
daß sie nicht zu einer Änderung des therapeutischen Vorgehens führen müssen. Nach wie vor ist Tamoxifen das einzige Hormonmedikament, wel- ches für die adjuvante Therapie zu empfehlen ist. Der Stellenwert neue- rer Substanzen (GnRH-Analoga, Aromatasehemmer, Antiöstrogene mit veränderter Organspezifität, reine Antiöstrogene) wird derzeit in groß angelegten Studien überprüft.
Zytotoxische Therapie: Es werden derzeit eine Vielzahl von Studien durchgeführt, welche den Einsatz von Taxanen als adjuvante Therapie überprüfen. Solange diese Ergebnisse nicht verfügbar sind, soll- ten diese nur im Rahmen von Studien eingesetzt werden. Neue Ansätze sind vor allem auch aus der molekularbio- logischen Forschung zu erwarten, so zum Beispiel Substanzen, welche die Tumorneoangiogenese beeinflussen.
Dosisintensität und Dosis- dichte: Besonders in der adjuvanten Therapie, bei der der direkte Nach- weis eines Therapieeffektes nicht möglich ist, droht die Gefahr der Un- terdosierung. Erst bei längeren Ver- laufsbeobachtungen kann man fest- stellen, daß nicht in adäquater Dosie- rung durchgeführte adjuvante Che- motherapien keine Verlängerung des Überlebens erzielen, sondern die Patientin nur durch die Nebenwir- kungen beeinträchtigt haben. Zur adjuvanten Hochdosis-Therapie mit Stammzellsupport liegen nach wie vor keine Ergebnisse prospektiver rando- misierter Studien vor.
Lebensqualität: Bisherige Analysen zur Lebensqualität besit- zen eher noch Modellcharakter, da die Beurteilung der verschiedenen Therapieregime sehr individuell er- folgt.
Die Veranstaltung zeichnete sich bisher immer durch ein hohes Niveau aus, was dazu geführt hat, daß die Vorschläge des Konsensus- Panels weltweit angenommen wur- den. Mehrmals wurde jedoch betont, daß es sich um Vorschläge und nicht um Richtlinien handelt. Als eine der wichtigsten Forderungen gilt nach wie vor aufgrund noch vieler offener Fragen, insbesondere angesichts vielversprechender neuer Substan- zen, aber auch operativer Strategien, möglichst viele Patientinnen unter Studienbedingungen (das heißt kon- trolliert und mit Langzeitbeobach- tung) zu behandeln.
A-1978
M E D I Z I N KONGRESSBERICHT
(46) Deutsches Ärzteblatt 95,Heft 33, 14. August 1998 Tabelle 2
Adjuvante systemische Therapie bei nodalnegativen Patientinnen mit Mammakarzinom
Menopausen (MP)-Status Niedriges Risiko Mittleres Risiko
Prä-MP Nil oder TAM TAM +/– CHT**
ER+ und/oder PR+ Ovarektomie
(oder GnRH)*
Post-MP Nil oder TAM TAM +/– CHT**
ER+ und/oder PR+
Ältere Patienten (z. B. > 70 Jahre) Nil oder TAM TAM +/– CHT**
ER+ und/oder PR+
TAM = Tamofixen ER = Östrogenrezeptor
CHT = Chemotherapie PR = Progesteronrezeptor
* experimentell
** oder nur TAM, falls Patientin dies nach Nutzen-Risiko-Aufklärung wünscht
Vorschläge des Konsensus-Panels
Risikogruppen, Prognosefaktoren und prädiktive Faktoren
Eine Einteilung in Risikogrup- pen richtet sich nach der Tumorgröße, dem axillären Lymphknotenstatus, dem Grading, dem Hormonrezeptor- gehalt und neuerdings auch nach dem Alter (Tabelle 1).
Im Vergleich zu den Konsensus- Vorschlägen aus dem Jahre 1995 gilt ein Tumor als hormonrezeptorpositiv, wenn der Östrogen- oder der Pro-
gesteron-Rezeptor positiv ist. Als hormonrezeptornegativ gelten Tumo- ren, die weder Östrogen- noch Pro- gesteronrezeptoren aufweisen. Die immunhistochemische und biochemi- sche Rezeptorbestimmung werden als gleichwertig angesehen. Als rezeptor- positiv gelten Tumoren, deren Rezep- torgehalt 10 fmol/mg Cytosol- protein oder 10 Prozent immun- histochemisch angefärbte Zellen auf- weisen. Eine Auswertung immun- histochemischer Färbungen nach de-
finierten „Scores“ wird als nicht not- wendig erachtet, weil für sie bisher keine Therapierelevanz nachgewie- sen ist.
Unabhängig von den anderen Faktoren soll eine Patientin < 35 Jah- re der Hochrisikogruppe zugeordnet werden. Eine genaue Definition der
„älteren“ Patientin („elderly“, Seni- um) wurde nicht festgelegt, wobei Ei- nigkeit darüber herrschte, daß Frauen 70 Jahre zu dieser Gruppe gehören sollen.
Als möglicherweise nachgewie- sene Prognosefaktoren, jedoch oh- ne therapeutische Relevanz wurden die durchflußzytometrisch gemessene
S-Phasen-Fraktion beziehungsweise Ploidie/DNA-Index und vor allem das Ansprechen auf eine präoperative Chemotherapie genannt.
Aufgrund der zunehmenden An- zahl von Publikationen aus der letzten Zeit wurde die Bedeutung des Onko- gens HER2/neu hervorgehoben, des- sen Amplifikation beziehungsweise Überexpression mit dem Therapiean- sprechen mancher Therapieschemata korreliert und damit eine prädiktive Relevanz besitzt.
Therapieauswahl
Die Auswahl einer adjuvanten Therapie sollte nach folgenden Kri- terien erfolgen:
Abschätzung des Risikos für ein Lokalrezidiv beziehungsweise den Auftritt einer Fernmetastasie- rung.
Zu erwartende Effektivität der adjuvanten Therapie-Einschät- zung unter Hinzuziehung der Ergeb- nisse großer Studien einschließlich der Metaanalyse-Daten der Early Breast Cancer Trialists’ Collaborati- ve Group.
Präferenz der Patientin nach ausführlicher Aufklärung des zu er- wartenden Nutzens und Gewinns be- züglich der Lebensverlängerung.
Beste Wahl bei äquipotenten Therapien durch den Arzt.
Als Standardregime für die adjuvante Chemotherapie gelten vier Zyklen Adriamycin/Cyclophos- phamid (AC-Schema) oder sechs Zyklen Cyclophosphamid/Metho- trexat/5-FU (CMF). Zur Dosierung und Verabreichung von CMF wird von den meisten Autoren die Verab- reichung an zwei Tagen (Tag 1 + 8) und die orale Gabe von Cyclophos- phamid (100 mg/m² PO Tag 1–14) fa- vorisiert, wobei die in Deutschland weit verbreitete Gabe (C500, M40, F600 i. v. Tag 1 + 8, q 28 T) als gleich- wertig betrachtet wird. Nicht zum Standard gehören EC-CMF, Hoch- dosis-Chemotherapie und taxan- haltige Schemata. Die endokrine Therapie mit Tamoxifen sollte erst nach Ende der Chemotherapie be- gonnen werden.
Nodalnegatives Mammakarzinom
Die adjuvante Therapie bei no- dalnegativen Patientinnen mit nied- rigem Risiko sollten weiterhin ent- weder Tamoxifen oder keine weitere Therapie erhalten, wie dies bei der letzten Konferenz in St. Gallen be- reits empfohlen worden war (Tabel- le 2).Als niedrig gilt ein Risiko von
< 10 Prozent für ein Rezidiv oder Metastasierung innerhalb von zehn Jahren. In die Therapieentscheidung wird vor allem die Reduktion kon- tralateraler Mammakarzinome um
A-1979
M E D I Z I N KONGRESSBERICHT
Deutsches Ärzteblatt 95,Heft 33, 14. August 1998 (47) Tabelle 3
Adjuvante systemische Therapie bei nodalnegativer Patientin mit hohem Risiko und nodalpositiven Patientinnen mit Mammakarzinom
Menopausen (MP)- Hormon- Nodalnegativ, Nodalpositiv
Status rezeptoren hohes Risiko
Prä-MP ER+ oder PR+ CHT + TAM CHT + TAM
oder Ovarektomie oder Ovarektomie oder GnRH* (oder GnRH)± TAM*
oder
CHT ± Ovarektomie (oder GnRH)±TAM*
ER – und PR – CHT*** CHT
Post-MP ER+ und PR+ TAM +/– CHT** TAM + CHT**
ER – und PR – CHT CHT
Ältere Patientinnen ER+ oder PR+ TAM +/– CHT** TAM +/– CHT**
(z. B. > 70 Jahre) ER – und PR – CHT CHT
TAM = Tamoxifen ER = Östrogenrezeptor
CHT = Chemotherapie PR = Progesteronrezeptor
* experimentell
** oder nur TAM, falls Patientin dies nach Nutzen-Risiko-Aufklärung wünscht
*** eventuell TAM nach CHT, falls doch leicht positiver Rezeptornachweis GnRH = GnRH-Analoga
40 Prozent durch Tamoxifen mit ein- bezogen. In laufenden Studien wird geprüft, ob andere endokrine The- rapien dem Tamoxifen überlegen sind.
Bei nodalnegativen Patientin- nen mit mittlerem Risiko ist die Ga- be von Tamoxifen indiziert, wobei ei- ne zusätzliche Chemotherapie nach Abwägen der individuellen Situation und entsprechend der Präferenz der Patientin verabreicht werden kann.
Die Kombination zwischen Tamoxi- fen und Polychemotherapie sollte nicht grundsätzlich, sondern nach in- dividuellen Kriterien eingesetzt wer- den. Die Empfehlungen für diese beiden Gruppen gelten sowohl für prä- als auch für postmenopausale Patientinnen einschließlich der älte- ren Patientinnen. Beim Vorliegen ei- nes hohen Risikos (Tabelle 3)in der nodalnegativen Situation soll die Therapieentscheidung in Abhängig- keit von Steroidhormonrezeptoren (ER, PR) gefällt werden.
Prämenopausale Patientinnen mit positiven ER und/oder PR können entweder eine Chemotherapie plus Tamoxifen oder eine beidseitige opera- tive Ovarektomie erhalten. Die Ovar- ektomie konnte durch eine Meta- analyse der „Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group“ (Lan- cet 1996) abgesichert werden. Die GnRH-Analoga gelten weiterhin als experimentell. Wenn ER und PR nega- tiv sind, ist nur eine Chemotherapie in- diziert.
Bei postmenopausalen (und bei den sogenannten älteren) Patientin- nen steht Tamoxifen im Vorder- grund. Der Zusatz einer Chemothe-
rapie ist im Einzelfall zu erwägen be- ziehungsweise bedarf weiterer Studi- en. Bei ER- und PR-Mammakarzino- men sollte auch bei diesen Patientin- nen nur eine Chemotherapie einge- setzt werden.
Nodalpositives Mammakarzinom
Bei prämenopausalen, nodalposi- tiven Patientinnen mit ER+- und/oder PR+-Mammakarzinomen gelten als gleichwertige Standardtherapien die Chemotherapie allein, Chemotherapie plus Tamoxifen oder die beidseitige Ovarektomie (Tabelle 3).
Die zentrale Bedeutung der Che- motherapie wurde betont, und es wird diskutiert, ob die Gabe von Tamoxifen für fünf Jahre der Ovarektomie gleich- wertig ist.
In der Postmenopause sollten Pa- tientinnen mit ER+- und/oder PR+- Mammakarzinomen Tamoxifen und Chemotherapie erhalten. Diese Än- derung der Empfehlung beruht vor allem auf den noch nicht publizierten Ergebnissen der neuen Metaanalyse der „Early Breast Cancer Trialists’
Collaborative Group“. Bei der Grup- pe der älteren Patientinnen steht die Gabe von Tamoxifen im Vorder- grund, eine zusätzliche Chemothera- pie ist individualisiert in Betracht zu ziehen.
Wenn die Hormonrezeptoren ne- gativ sind, sollten alle nodalpositiven Patientinnen eine Chemotherapie er- halten.
Die zusätzliche Gabe von Tam- oxifen ist nur bei einem zu erwarten- den hohen kontralateralen Rezidiv- risiko indiziert.
Anschrift der Verfasser
Prof. Dr. med. Manfred Kaufmann Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe
Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt Für die GABG (German Adjuvant Breast Cancer Group)
Theodor-Stern-Kai 7 60590 Frankfurt am Main Prof. Dr. med. Walter Jonat Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe
Klinikum der Christian-Albrechts- Universität zu Kiel
Für die GABG (German Adjuvant Breast Cancer Group)
Michaelisstraße 16d 24106 Kiel
A-1980
M E D I Z I N
KONGRESSBERICHT/FÜR SIE REFERIERT
(48) Deutsches Ärzteblatt 95,Heft 33, 14. August 1998 Bei der Pathogenese des pepti-
schen Ulkus steht heute die H.-pylori- Gastritis ganz im Vordergrund.
Während früher durch einen operati- ven Eingriff (B-I-, B-II-Resektion, Vagotomie) das Ulkusleiden zur Aus- heilung gebracht werden konnte, steht heute die antibiotische Behand- lung der H.-p.-Gastritis ganz im Vor- dergrund.
Die Autoren führten eine Meta- analyse von 36 Studien durch, bei de-
nen eine partielle Gastrektomie oder eine Vagotomie vorausgegangen war und der Helicobacter-pylori-Status analysiert wurde.
Nach Vagotomie fand sich eine Persistenz der H.-p.-Gastritis in 83 Prozent, nach partieller Gastrektomie nur noch in 50 Prozent. Da beim Ul- cus-duodeni-Leiden in über 95 Pro- zent H. pylori nachgewiesen werden kann, führen operative Eingriffe zu ei- ner deutlichen Reduktion der Präva-
lenz des Bakteriums. Die Autoren empfehlen, bei magenoperierten Pati- enten nach H. pylori zu fahnden und bei Persistenz der Infektion eine Era- dikationstherapie durchzuführen. w Danesh J, Appleby P, Peto R: How often does surgery for peptic ulceration eradi- cate Helicobacter pylori? Systematic review of 36 studies. Br Med J 1998; 316:
746–747.
Clinical Trial Service Unit and Epide- miological Studies Unit Nuffield, De- partment of Clinical Medicine, University of Oxford, Radcliffe Infirmary, Oxford OX2 6HE, Großbritannien.
Teilnehmer des Konsensus-Panels
J. Abrams (USA)
M. Baum (Großbritannien) I. Boccardo (Italien) A. Coates (Australien)
B. Fisher (USA)
A. Goldhirsch (Schweiz)
R. Gelber (USA)
J. Glick (USA)
A. Howell (Großbritannien) M. Kaufmann (Deutschland)
J. Kurtz (Schweiz)
H. T. Mouridsen (Dänemark) M. Piccart (Belgien) K. Pritchard (Kanada) H. J. Senn (Schweiz)
W. Wood (USA)
