W
ährend noch vor weniger als 100 Jahren die operative Standardtherapie in der verstümmelnden Halsted-Operation bestand und keine wesentli- chen systemischen Therapieoptionen verfügbar waren, kann heute die Radikalität der Operation durch brusterhaltende Verfahren (1) und durch die Exzision axillärer Sentinellymphknoten (2) auf ein Minimum reduziert werden.Durch den systemischen Einsatz von zytostatischen und endokrinen Therapie- formen konnte gleichzeitig ein wesentlicher Gesamtüberlebensvorteil für die nach aktuellen Therapiestandards behandelten Patientinnen erzielt werden (3).
Das Verständnis über die Tumorbiologie des Mammakarzinoms folgte somit ei- nem Paradigmenwechsel: Vom ursprünglichen Verständnis einer lokalen Tumor- erkrankung, die vornehmlich mit lokalen Maßnahmen zu beherrschen ist, hin zum aktuellen Bild einer häufig chronischen Tumorerkrankung mit lokaler Komponente und früher systemischer Disseminierung, deren Schicksal vor al- lem durch systemische Therapiemaßnahmen beeinflusst werden kann.
Zertifizierte medizinische Fortbildung
Therapie des
primären, invasiven Mammakarzinoms
Wolfgang Janni1, Bernd Gerber2, Harald Sommer1, Michael Untch1,
Annette Krause2, Darius Dian1, Ingo Runnebaum3, Brigitte Rack1, Klaus Friese1
Zusammenfassung
Die Therapie des primären Mammakarzinoms ist zu einer interdisziplinären Herausforderung geworden, die von der Operation bis zur radiotherapeutischen und systemischen Behandlung reicht. Während vor 100 Jahren die lokale Therapie im Sinne einer Radikaloperation ganz im Vor- dergrund stand, steht heute die systemische Behandlung als sinnvolle Ergänzung der re- gionären Therapie im Zentrum der Brustkrebstherapie. Das tumorbiologische Verständnis der Erkrankung hat in dieser Zeit einen Paradigmenwechsel vom Begriff der Lokalerkrankung zur chronischen Systemerkrankung mit lokaler Komponente durchlaufen. Moderne, multimodale Behandlungskonzepte, bestehend aus möglichst organerhaltender und wenig invasiver Brust- krebschirurgie, computertomographisch geplanter Bestrahlung sowie vor allem zytostatischer und endokriner Systemtherapie, inklusive Antikörpertherapie haben, zu einem nachweisbaren Rückgang der Brustkrebsmortalität geführt. Dieser Artikel gibt einen orientierenden Überblick über die integralen Bestandteile moderner Brustkrebstherapie.
Schlüsselwörter: Chemotherapie, endokrine Therapie, Radiotherapie, Prognose, Rezidiv, Mamma- karzinom
Summary
The management of primary invasive breast cancer
The treatment of primary breast cancer has evolved into a multidisciplinary challenge, ranging from conservative surgery to radiotherapy and systemic treatments. While breast cancer was re- garded a hundred years ago as a predominantly local disease to be treated with radical surgery, it is now regarded as a chronic systemic disease with local manifestations. The focus of treatment is now on regional and systemic therapy. Modern multimodal approaches such as breast conserving surgery, CT guided radiotherapy and systemic therapies with cytostatic, hormonal or immunologi- cal agents have led to substantial reductions in breast cancer mortality. This article offers a com- prehensive overview of state of the art breast cancer treatment.
Key words: chemotherapy, hormonal therapy, radiotherapy, prognosis, recurrence, breast cancer
1Frauenkliniken des Klinikums der Ludwig-Maximilians- Universtität (Direktor: Prof. Dr. med. Klaus Friese), Mün- chen
2Universitätsfrauenklinik (Direktor: Prof. Dr. med. Bernd Gerber) am Klinikum Südstadt, Rostock
3Frauenklinik (Direktor: Prof. Dr. med. Ingo Runnebaum) der Friedrich-Schiller-Universität, Jena
Dieser Beitrag wurde von der Nordrheinischen Akademie für ärztliche Fort- und Weiterbildung zertifiziert.
Eine Teilnahme an der zertifizierten medizinischen Fortbildung im Deutschen Ärzteblatt ist nur im In- ternet möglich:
www.aerzteblatt.de/cme
Eine Kasuistik und eine Übersicht der TNM-Klassi- fikation sowie häufige Chemotherapieschemata zur adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms stehen im Internet zur Verfügung:
www.aerzteblatt.de/cme/0510
Diese Entwicklung, die zu konkreten Vorteilen für die individuelle Mammakar- zinompatientin geführt hat, wurde erst durch die Durchführung klinischer Studien möglich. Der Beitrag von GCP-(„good clinical practice“-)konformen Studien zur Verbesserung der medizinischen Versorgung dürfte unumstritten sein (4). Die in diesem Artikel zusammengefassten, wichtigsten Therapierichtlinien sind das Er- gebnis unzähliger klinischer Untersuchungen. Jeder Arzt, dem Patientinnen mit ei- nem Mammakarzinom anvertraut sind, sollte sich sowohl einer standardisierten Therapie, gemäß den Empfehlungen der internationalen Konsensuskonferenz St. Gallen und der Leitlinien der Organgruppe Mamma der AGO (Arbeitsgemein- schaft Gynäkologischer Onkologie, www.ago-online.org), verpflichtet sehen, als auch der Einbringung geeigneter Patientinnen in laufende Studien.
Primär systemische Therapie
Die präoperative Systemtherapie kann durch eine zytostatische Therapie oder, in ausgewählten Fällen, durch eine Antihormontherapie erfolgen. Während noch vor einigen Jahren die primäre Systemtherapie nur bei Patientinnen mit einem lokal inoperablen Mammakarzinom aus operationstechnischen Gründen (Re- sektionsebene) indiziert war, wird sie in den letzten Jahren zunehmend auch bei Patientinnen mit einem primär operablen Mammakarzinom angewandt.
Während die Überlebensraten von Patientinnen mit primär systemischer und adjuvanter Behandlung vergleichbar sind (5), bietet die primär systemische The- rapie potenziell folgende Vorteile:
„Real time monitoring“ des Therapieeffektes Erhöhung der Rate brusterhaltender Therapien Evaluation prädiktiver Faktoren.
Allerdings bleiben derzeit noch eine Reihe von Fragen zur primären System- therapie, wie die nach der Wahl der systemischen Therapie nach fehlender Re- mission, unbeantwortet, sodass eine absolute Indikation zur Durchführung einer primären Systemtherapie nur beim primär inoperablen und beim inflammatori- schen Mammakarzinom gegeben ist (6). Optionale Indikationen bestehen bei chirurgischer Notwendigkeit zur Mastektomie, aber dem Wunsch nach Bruster- haltung, beim hormonrezeptornegativen Karzinom und Tumoren ab 2 cm Größe.
In zahlreichen Studien wurde die Sicherheit einer präoperativen Chemothe- rapie mit nachfolgender Operation versus Operation mit adjuvanter Chemothe- rapie als äquivalent bestätigt. Die pathologischen Remissionsraten reichten je nach verwendeter Chemotherapie-Kombination von 18 bis 34 Prozent.
Die beste Prognose weisen jene Patientinnen auf, bei denen es nach einem kli- nisch nachweisbaren Lymphknotenbefall zu einer kompletten pathologischen Remission des Primärtumors und auch der befallenen Lymphknoten kommt.
Mögliche Therapieschemata zur primären Systemtherapie umfassen:
Sequenzielle anthrazyklin- und taxanhaltige Schemata:
4 ⫻AC (Abkürzung, Glossar), gefolgt von 4 ⫻Docetaxel 4 ⫻Anthrazyklin/Paclitaxel gefolgt von 3⫻CMF 3 ⫻Epirubicin gefolgt von 3 ⫻Paclitaxel
Mindestens vier Zyklen einer anthrazyklinhaltigen Chemotherapie im Ab- stand von drei Wochen (4⫻AC, 4 ⫻FEC), allerdings vermutlich verbunden mit einer geringeren Effektivität als die genannten Schemata (7).
Die primäre endokrine Therapie stellt bei hormonrezeptorpositiven, älteren und multimorbiden Patientinnen eine nebenwirkungsarme Behandlungsoption dar. Bei diesen Patientinnen kann bei entsprechendem Ansprechen im Einzel- fall völlig auf die Operation verzichtet werden oder, nach internistischer Vorbe- reitung, die Operation zu einem späteren Zeitpunkt erfolgen.
Die „neoadjuvante“ Therapie des Mammakarzinoms wird nach Diagnosestellung vor der operativen Therapie (primär systemisch) eingesetzt, wohingegen die adjuvante Therapie einer primär operativen Therapie folgt.
Die primäre systemische Therapie vor einer operativen Intervention kann die Chancen für ein
brusterhaltendes Vorgehen erhöhen.
Operative Therapie
Mit zunehmender Anwendung von Mammographie (Befund: Verdichtung mit ra- diären Ausläufern) und Sonographie (Befund: Raumforderung mit unscharfer Randbegrenzung – glatte Begrenzung spricht für Gutartigkeit) werden auch klei- nere und damit prognostisch günstigere Tumorstadien entdeckt. Damit verbunden ist auch ein Anstieg der Rate an brusterhaltenden Operationen. Derzeit lassen sich 60 bis 70 Prozent aller Mammakarzinome brusterhaltend operieren. Später auftre- tende intramammäre Rezidive lassen sich in der Regel kurativ behandeln.
Im Vorfeld der Operation ist im Normalfall eine histologische Diagnosesiche- rung durch Stanzbiopsie zu fordern.
Bei nicht palpablen Läsionen ist eine präoperative Nadelmarkierung unter sonographischer, mammographischer oder MRT-Sicht erforderlich. Die voll- ständige Entfernung der Läsion muss durch ein entsprechendes bildgebendes Verfahren kontrolliert werden.
Bei der Resektion palpabler Tumoren ist zu beachten, dass diese sicher im Gesunden entfernt werden, ohne dass unnötig viel gesundes Gewebe reseziert wird.
Ein tumorfreier Sicherheitssaum 1 mm gilt als Mindestforderung. Die duc- tale Carcinoma-in-situ-(DCIS-)Begleitkomponente muss ebenfalls in sano rese- ziert sein. Wegen des diskontinuierlichen Wachstums sollte hier der Abstand mindestens 5 mm betragen, beziehungsweise Nachresektate müssen tumorfrei sein. Der exzidierte Tumor sollte zur Orientierung für die pathologische Unter- suchung und gegebenenfalls notwendig werdenden Nachresektionen mit einer Faden- und Tuschemarkierung versehen werden.
Die Defektdeckung des Tumorbettes ist bei kleinen thoraxwandnahen Defekten nicht erforderlich. Bei größeren und oberflächlichen Defekten mit Einfallen der Haut sollte eine Defektdeckung durch eine intramammäre Gewebeverschiebung vorgenommen werden. Größere Gewebsdefekte beziehungsweise Defekte die un- mittelbar unter der Haut liegen, sollten durch ortsständiges autologes Gewebe (in- tramammärer Verschiebelappen oder thorako-epigastrischer Verschiebelappen) plastisch gedeckt werden. Diese Eingriffe liefern langfristig stabile kosmetische Er- gebnisse und erlauben die sichere Resektion im Gesunden.
Eine modifiziert radikale Mastektomie (MRM) (mit oder ohne Wiederauf- bau) ist in folgenden Situationen indiziert:
– multizentrisches Wachstum
– ungünstiges Verhältnis Tumor-/Brustvolumen
– fehlende Tumorfreiheit trotz mehrfacher Nachresektion – Wunsch der Patientin
– ausgedehnter Hautbefall/inflammatorischer Komponente.
Die Skinsparing-Mastektomie (SSM), also die Entfernung des gesamten Brust- drüsenparenchyms unter Erhalt des Hautmantels, hat im Wesentlichen dieselben In- dikationen wie auch die modifiziert radikale Mastektomie. Die Geweberekonstruk- tion sollte nach Möglichkeit mit autologem Gewebe (zum Beispiel Latissimus-dor- si-Lappen, TRAM-Lappen) oder aber mit heterologem Gewebe (Prothesenrekon- struktion) erfolgen (8). Die selektive Entfernung des ersten vom Tumor drainierten und durch Patentblau und/oder Technetium markierten axillären Lymphknotens (Wächterlymphknoten, SLN) ist bei kleinen Tumoren zur Beurteilung des Lymph- knotenstatus ausreichend (9). Vorteile der SLN-Exzision sind die Vermeidung der durch die axilladissektionbedingten Morbidität und die hohe Sicherheit.
Die SLN-Exzision ist bei folgenden Patientinnen indiziert (2):
– klinischen Tumoren < 2 (3,0) cm
– fehlendem klinischen axillären Lymphknotenbefall – fehlender inflammatorischer Tumorausbreitung – keinen Voroperationen im Bereich der Axilla.
Abbildung 1: Wächterlymphknotendetek- tion (SLNE) beim frühen Mammakarzinom
Abbildung 2: Vom Tumor drainierter und durch Patentblau markierter axillärer Lymphknoten
Bei Nachweis axillärer Lymphknotenmetastasen durch SLN-Exzision oder bei Kontraindikationen gegen eine SLN-Exzision ist eine systematische axilläre Dissektion durchzuführen. Für die zuverlässige Beurteilung der axillären Lymphknoten ist die Entfernung von mindestens zehn Lymphknoten aus Level I und II erforderlich.
Prognostische und prädiktive Faktoren
Prognose- und Prädiktivfaktoren werden direkt am Tumormaterial oder als Sur- rogatmarker (engl. surrogate: Ersatzstoff) – zumeist im peripheren Blut und Knochenmark – bestimmt. Prognosefaktoren erlauben eine individuelle Vorher- sage für den von einer Therapie unbeeinflussten Krankheitsverlauf (Rezidiv-, Todesrisiko). Beim Mammakarzinom lassen sich etablierte – diese müssen rou- tinemäßig bestimmt werden – und neuere, noch weniger etablierte Prognosefak- toren unterscheiden. Während die etablierten Prognosefaktoren für Therapie- entscheidungen benötigt werden, sind die mehr als 100 beschriebenen neueren Faktoren noch unzureichend untersucht oder nicht ausreichend standardisiert (10). Prädiktive Faktoren sagen das Ansprechen auf eine Therapie voraus. Eine Zusammenstellung der wichtigsten Prognose- und Prädiktivfaktoren findet sich in Tabelle 1. Auf der St. Gallener Konsensuskonferenz 2005 wurde eine neue Einteilung für die Risikokategorien festgelegt (Tabelle 2).
Histologie und Stadieneinteilung
Die häufigste Lokalisation des Mammakarzinoms ist im oberen, äußeren Qua- dranten der Brust. Invasiv duktale Karzinome sind mit 65 bis 80 Prozent der Mammakarzinome die häufigste histologische Variante, gefolgt von den lo- bulären (6 bis 15 Prozent), den medullären (3 Prozent), den tubulären (1 bis 15 Prozent), den muzinösen (1 bis 2 Prozent) und den papillären Karzinomen (1 bis 7 Prozent) (11).
´ Tabelle 1 ´
Übersicht über die wichtigsten Prognosefaktoren/prädiktiven Faktoren beim Mammakarzinom
Prognosefaktoren Prädiktive Faktoren
Etablierte (Bestimmung obligat):
Alter (< 35 Jahre, ungünstige Prognose) Hormonrezeptorstatus für Ansprechen einer
Tumorgröße endokrinen Therapie
Nodalstatus HER2 für das Ansprechen einer Antikörper-
Hormonrezeptorstatus therapie mit Trastuzumab (Herceptin) histologischer Tumortyp Menopausenstatus: Hormonentzug bei
Grading hormonsensitiven Mammakarzinomen
Neuere (Bestimmung nicht obligat):
Mitose-Index, S-Phase, Ki-67, MIB, PCNA, TLI EGF, IGF1, IGF2, pS2, TSP
Cathepsin D, B und L, uPA, PAI-1 Adhäsionsmoleküle
Chemokine, Ep-CAM, CD-44-codierte Glykoproteine, E-Cadherin, Lamininrezeptor Angiogenese
VEGF Apoptose
TNF, FasL, TRAIL, bcl-2, bax Onkogene/Tumorsuppressorgene p53, c-myc, BRCA 1, BRCA 2
immunhistologischer Tumorzellennachweis in Knochenmark, Lymphknoten
Prognosefaktoren erlauben eine individuelle Vorhersage für den von einer Therapie unbeeinflussten Krankheitsverlauf, wohingegen prädiktive Faktoren das Ansprechen auf eine Therapie voraussagen.
Sowohl der Primärtumor (T), als auch die Lymphknoten (N) sowie das Vor- liegen einer Fernmetastasierung (M) werden nach Größe oder Ausmaß des Be- falls klassifiziert und mit der TNM-Formel beschrieben. Im klinischen Alltag do- miniert beim Mammakarzinom bei primär überwiegend operativem Vorgehen die pathologische, also postoperative Klassifikation; die klinische Einteilung ge- winnt aber durch vermehrten Einsatz von neoadjuvanter Hormon- oder Che- motherapie an Bedeutung.
Zu beachten ist, dass diese Einteilung immer wieder nach dem neuesten For- schungsstand modifiziert wird und sich die TNM-Klassifikation in der 6. Auflage für das Mammakarzinom Ende 2002 in wichtigen Punkten geändert hat (12).
Neu ist beim Mammakarzinom die Klassifikation der regionären Lymphknoten- metastasen. In der neuen Klassifikation steht die Zahl befallener axillärer Lymphknoten im Vordergrund, anders berücksichtigt werden Metastasen infra- und supraklavikulär und das Auftreten von Mammaria-interna-Metastasen.
Durch die Änderungen der TNM-Klassifikation haben sich auch die Zuord- nungen zur UICC-Klassifikation geändert (Tabelle 3).
Ein generelles Screening auf Fernmetastasen durch bildgebende Verfahren wird aufgrund der niedrigen Prävalenz einer primären Filialisierung sowie den psychischen und finanziellen Folgen falschpositiver Bildgebungsbefunde nicht mehr generell empfohlen und sollte auf primär fortgeschrittene Tumorstadien (T > 2 oder N > 2) beschränkt bleiben (13).
Adjuvante Strahlentherapie
Die Strahlentherapie trägt übereinstimmend zur lokalen Tumorkontrolle bei und beeinflusst bei vielen Patientinnen auch nachweislich positiv das Gesamt- überleben (14).
´ Tabelle 3 ´
Zuordnung Union International Contre le Cancer(UICC)/TNM-Stadien- einteilung
UICC TNM
Stadium 0 Tis N0 M0
Stadium I T1 N0 M0
Stadium IIA T0 N1 M0
T1 N1 M0
T2 N0 M0
Stadium IIB T2 N1 M0
T3 N0 M0
Stadium IIIA T0 N2 M0
T1 N2 M0
T2 N2 M0
T3 N1, N2 M0
Stadium IIIB T4 Jedes N M0
´ Tabelle 2 ´
Risikogruppen nach dem St.-Gallen-Konsensus 2005
Risikokategorie Hormonsensibel Nicht hormonsensibel
Niedriges Risiko Nodalnegativ: Nicht anwendbar*1 ER und/oder PgR positiv
und
alle der folgenden Kriterien:
pT 2 cm und Grading 1 und Alter 35 Jahre und keine vaskuläre Invasion und HER-2/neu negativ
Mittleres Risiko Nodalnegativ Gleiche Kriterien, aber ER und/oder PgR positiv, hormonrezeptornegativ und
mindestens eines der folgenden Kriterien:
pT > 2 cm oder Grading 2–3 oder
Alter < 35 Jahre oder HER-2/neu positiv oder vaskuläre Invasion Nodalpositiv 1–3 LK mit HER-2/neu negativ und ohne vaskuläre Invasion
Hohes Risiko Nodalpositiv > 3 LK Gleiche Kriterien, aber
oder hormonrezeptornegativ
Nodalpositiv mit extensiver vaskulärer Invasion oder HER-2/neu positiv
*1Mikroinvasive Karzinome oder spezifischer Tumorphänotyp (zum Beispiel medulläre oder apokrine oder myo- epitheliale Karzinome) ohne Nachweis von Lymphknotenmetastasen
Kurzbezeichnungen und Substanzen AC-Paclitaxel (Henderson)
Doxorubicin, Cyclophosphamid, gefolgt von Paclitaxel AT-CMF
Doxorubicin, Paclitaxel,
gefolgt von Cyclophosphamid, Methotrexat, 5-Fluorouracil
CMF i.v. (Bonadonna) Cyclophosphamid, Methotrexat, 5-Fluorouracil
CMF oral (Bonadonna) Cyclophosphamid, Methotrexat, 5-Fluorouracil
EC 4
Epirubicin, Cyclophosphamid EC-Docetaxel
Epirubicin, Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel FEC100 (Bonneterre)
5-Fluorouracil, Epirubicin (100 mg/m2), Cyclophosphamid
FEC120 (Levine)
5-Fluorouracil, Epirubicin (120 mg/m2), Cyclophosphamid
FEC-Doc (PACS01)
5-Fluorouracil, Epirubicin, Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel
NEAT
Epirubicin, gefolgt von Cyclophosphamid, Methotrexat, 5-Fluorouracil
TAC (BCIRG 001)
Docetaxel, Doxorubicin, Cyclophosphamid Glossar
Während die Bestrahlung des Brustdrüsenkörpers bei brusterhalten- dem Vorgehen grundsätzlich obligat ist, ist die Bestrahlung der Thoraxwand und/oder der infra-/supraklavikulären Lymphabflussgebiete nur bei ausge- dehntem Lymphknotenbefall oder anderen Risikofaktoren notwendig (Abbil- dung 3).
Eine Bestrahlung nach axillärer Dissektion ist in der Regel nicht notwendig.
Die intraoperative Strahlentherapie könnte für Patientinnen mit niedrigem Re- zidivrisiko in Zukunft eine reizvolle Alternative zur zeitaufwendigen Perkutan- bestrahlung darstellen. Eine Zusammenfassung der strahlentherapeutischen Optionen beim Mammakarzinom wurde bereits in einer der früheren Ausgaben des Deutschen Ärzteblattes publiziert (15).
Adjuvante Chemotherapie
Die adjuvante Systemtherapie wird aufgrund überragender Evidenz allgemein als integraler Primärtherapiebestandteil akzeptiert. Auf eine adjuvante Sy- stemtherapie kann generell nur bei Patientinnen mit einem „‚minimalen“ Rezi- divrisiko verzichtet werden.
Diese Patientinnen müssen laut Konsensusempfehlungen von St. Gallen alle folgenden Kriterien erfüllen (9, 9a):
– nodalnegativer Axillastatus – Alter 35 Jahre
– Hormonrezeptorstatus positiv – Tumor 2 cm
– histopathologisches Grading 1
– kein Nachweis einer HER2-Überexpression oder vaskulären Invasi- on am Primärtumor
Bei allen übrigen Patientinnen muss eine adjuvante Systemtherapie zumindest erwogen werden. In allen Fällen ist eine individuelle Abwägung zwischen Nutzen (Überlebensvorteil) und Risiko (Nebenwirkungen) vorzunehmen. Patientinnen mit einem positiven Hormonrezeptorstatus sollten generell eine endokrine Thera- pie erhalten (9).
Das CMF-Schema war eine der ersten Kombinationstherapien, die bei Patien- tinnen mit lokoregionär fortgeschrittener Erkrankung einen Vorteil sowohl bezüg- lich des rezidivfreien wie auch bezüglich des Gesamtüberlebens zeigen konnte (16). Auch derzeit ist CMF immer noch eine mögliche Therapieoption für Patien- tinnen mit sehr niedrigem Risikoprofil. Allerdings zeigten mehrere randomisierte Studien und auch der „Oxford Overview“ einen signifikanten Überlebensvorteil beim Einsatz anthrazyklinhaltiger Mehrfachkombinationen im Vergleich zu CMF (17). Daher können anthrazyklinhaltige Chemotherapieschemata als Therapie- standard bei der adjuvanten Behandlung von Brustkrebspatientinnen gelten, die nach den St.-Gallen-Kriterien ein erhöhtes Risiko für ein Rezidiv aufweisen (9, 9a).
Es gibt allerdings derzeit keinen nationalen oder internationalen Konsens darüber, was das beste Schema ist. Das FEC120-Protokoll nach Levine et al. (17) scheint ei- nem Goldstandard am nächsten zu kommen. Eine vor allem in Europa häufig ver- wendete Alternative zum kanadischen FEC120 ist das französische FEC100, das so genannte Bonneterre-Schema.
Die adjuvante Standardchemotherapie umfasst eine Dreifach-Anthrazyklin- kombination (mindestens 30 mg Ebipuribicin/Woche) über sechs Zyklen (3).
Die Resultate von zwei randomisierten Studien weisen darauf hin, dass sich eine Erhöhung der Dosisdichte, also eine Verkürzung der Zeitintervalle zwischen den Zyklen positiv auf die Therapieeffizienz auswirkt. In einer amerikanischen und ei- ner AGO-Studie zeigte sich, dass die dosisdichte Behandlung in einer signifikanten Reduktion des Rezidivrisikos resultierte (18, 19). Die Ergebnisse deuten auf eine potenzielle Steigerung der Therapieeffizienz durch Erhöhung der Dosisdichte in Abbildung 3: Computertomographische
Bestrahlungsplanung für die perkutane Bestrahlung der Brust
Die adjuvante Standard- chemotherapie umfasst eine Dreifach-Anthrazyklinkombination (mindestens 30 mg
Ebipuribicin/Woche) über sechs Zyklen (3).
Auf eine adjuvante Systemtherapie kann generell nur bei Patientinnen mit einem „minimalen“ Rezidivrisiko verzichtet werden.
der Ära der Anthrazyklin- und Taxantherapie hin, ohne jedoch zum derzeitigen Zeitpunkt einen neuen Therapiestandard zu begründen. Die AGO-Leitlinien spre- chen deshalb derzeit keine eindeutige Empfehlung für oder gegen eine dosisdichte Chemotherapie aus.
Derzeit liegen Ergebnisse von vier großen randomisierten Studien zum Einsatz von Taxanen in der adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms vor. Die Gesamt- heit dieser Daten begründet, dass die AGO-Leitlinien erstmals taxanhaltige Sche- mata als therapeutische Option zur adjuvanten Behandlung nodalpositiver Patien- tinnen vorsehen (20). Es ist offensichtlich, dass diese Studienergebnisse darauf hin- deuten, dass der zukünftige Chemotherapiestandard aus einem anthrazyklin- und taxanhaltigen Schema bestehen wird. Allerdings lässt die Heterogenität der vorlie- genden Studienergebnisse zur Rolle der Taxane in der adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms noch viele Fragen offen. Die Behandlung mit taxanhaltigen Chemotherapien sollte deshalb innerhalb der auch in Deutschland sehr erfolgrei- chen Phase-III-Studien (ARA Plus, GAIN, NNBC-3, SUCCESS) erfolgen.
Aufgrund der aktuellen, auf dem Kongress der American Society of Clinical On- cology (ASCO) 2005 präsentierten Datenlage erscheint der adjuvante Einsatz von Trastuzumab im Anschluss an eine Chemotherapie bei Patientinnen mit einer gesi- cherten HER2-neu-Überexpression am Primärtumor über ein Jahr gerechtfertigt mit (6 mg/m2Körperoberfläche, alle drei Wochen, über ein Jahr). In den vorgeleg- ten Studien konnte eine nahezu Halbierung des Rezidivrisikos durch den gezielten Einsatz von Trastuzumab bei ausgewählten Patientinnen erreicht werden.
Adjuvante endokrine Therapie
Derzeit stehen im Wesentlichen drei Möglichkeiten zur endokrinen Therapie im adjuvanten Setting des hormonrezeptorpositiven Mammakarzinoms zur Verfü- gung: GnRH-Analoga oder andere Formen der Ovarsuppression (Prämenopause), Tamoxifen (Prä- und Postmenopause) und die Aromataseinhibitoren (Postme- nopause). Grundvoraussetzung für die Effektivität jeder endokrinen Therapie ist ein hormonsensitives Tumorleiden, das sich durch immunhistochemische Färbung des Primärtumors definiert (Kasten 1) (22).
Die Ovarektomie stellt eine sichere Therapieoption bei prämenopausalen Pati- entinnen dar (3). Mit der Verfügbarkeit von GnRH-Agonisten (wie Goserelin, Leuprorelin) besteht die Möglichkeit einer zeitlich begrenzten Suppression der Ovarialfunktion. Damit ist diese Therapieoption bei prämenopausalen Patientin- nen in den letzten Jahren zu einer interessanten Therapie als Alternative bezie- hungsweise in Ergänzung zur Chemotherapie geworden. Die zeitlich begrenzte Ausschaltung der Ovarialfunktion (mindestens zwei Jahre) ist einer Chemothera- pie mit CMF äquivalent. Das Wiedereinsetzen der Menstruation nach mehr als zwei Jahren hat keine Nachteile für den Krankheitsverlauf. Eine alleinige endokri- ne Therapie in Prämenopause sollte aus zwei bis drei Jahren GnRH-Agonist und fünf Jahren Tamoxifen 20 mg/die bestehen (23).
Der eindeutige Überlebensvorteil durch den Einsatz von Tamoxifen bietet die Grundlage für die wohl am besten evidenzbasierte systemische Therapieoption beim Mammakarzinom (3).
Alle Patientinnen mit einem hormonrezeptorpositiven Mammakarzinom, die nicht die Kriterien für ein niedriges Rezidivrisiko nach St. Gallen aufweisen, wer- den deshalb obligat über fünf Jahre mit Tamoxifen (oder einem Aromataseinhibi- tor) behandelt. Eine Verlängerung der Behandlung mit Tamoxifen über fünf Jahre hinaus hat keine Vorteile gezeigt (24).
Derzeit weisen wenigstens fünf große randomisierte Studien auf einen Vorteil des Einsatzes von Aromataseinhibitoren anstatt oder in Sequenz zu Tamoxifen hin.
Alle vorliegenden Studien haben eine signifikante Verbesserung des rezidiv- freien Überlebens durch den Einsatz von Aromataseinhibitoren von etwa drei bis fünf Prozent nachgewiesen, ohne dass derzeit allerdings ein Gesamtüberlebens- vorteil nachweisbar ist.
Immunreaktiver Score*
Färbeintensität (SI) 0 entspricht „negativ“
Prozentsatz positiver Zellen (PP) 0 entspricht „negativ“
Färbeintensität (SI) 1 entspricht „schwach“
Prozentsatz positiver Zellen (PP) 1 entspricht „10 Prozent“
Färbeintensität (SI) 2 entspricht „mäßig“
Prozentsatz positiver Zellen (PP) 2 entspricht „10–50 Prozent“
Färbeintensität (SI) 3 entspricht „stark positiv“
Prozentsatz positiver Zellen (PP) 3 entspricht „51–80 Prozent“
Prozentsatz positiver Zellen (PP) 4 entspricht „> 80 Prozent“
*nach Remmele (28) Kasten 1
Taxane können die
adjuvante Chemotherapie beim Mammakarzinom optimieren, sollten aber nach Möglichkeit wegen noch offener Fragen innerhalb von Studien eingesetzt werden.
Die Ovarialsuppression, meist durch GnRH-Agonisten indiziert, ist eine effektive Therapieoption beim hormonrezeptorpositiven Mammakarzinom der
prämenopausalen Patientin.
Eine dosisdichte Therapie sollte derzeit nur innerhalb von Studien durchgeführt werden.
Die verfügbare Evidenzbasis lässt derzeit den Einsatz von Aromataseinhibitoren in drei Situationen zu:
– „Up-front“-Therapie: Initiale Therapie mit einem Aromataseinhibitor über fünf Jahre (ATAC-Trial [Anastrozol], BIG-FEMTA 1-98 [Letro- zol]). Dieses Vorgehen ist auf jeden Fall indiziert bei Kontraindikationen gegen oder Unverträglichkeit von Tamoxifen.
– „Switch“-Therapie: Nach zwei bis drei Jahren Tamoxifen Fortsetzung der endokrinen Therapie mit einem Aromataseinhibitor bis zu einer Ge- samtdauer von insgesamt fünf Jahren (BIG/IES 031-Studie [Exemestan], ABCSG/ARNO-95 [Anastrozol]). Es wird derzeit kontrovers diskutiert, ob der „Up front“- oder der „Switch“-Therapie der Vorzug zu geben ist.
– „Extended“ adjuvante Therapie: Nach fünf Jahren Tamoxifen Fortset- zung der endokrinen Therapie mit einem Aromataseinhibitor bis zu einer Gesamtdauer von insgesamt zehn Jahren (MA-17 [Letrozol]). Patientin- nen, die eine fünfjährige Therapie mit Tamoxifen komplettiert haben, profitieren von dieser Behandlungssequenz (25).
Allen Aromataseinhibitoren gemeinsam war eine Reduktion der Knochendichte und Zunahme von Muskel- und Gelenkbeschwerden. Aromataseinhibitoren dürfen außerhalb von Studien nur bei postmenopausalen Patientinnen eingesetzt werden.
Die Technology Assessment Summary Recommendation der American Society of Clinical Oncology (ASCO) empfiehlt deshalb den Einsatz von Aromastasewirk- stoffen in der adjuvanten Therapie des hormonrezeptorpositiven postmenopausa- len Mammakarzinoms innerhalb eines der genannten Schemata: „Eine optimale ad- juvante Therapie für postmenopausale Frauen mit hormonrezeptorpositivem Brust- krebs beinhaltet einen Aromataseinhibitor als Initialtherapie oder nach einer Be- handlung mit Tamoxifen“(26).
Nachsorge
Die Nachsorge bei Patientinnen mit Mammakarzinom erfolgt symptomorientiert.
Eine apparative Diagnostik beziehungsweise Laboruntersuchungen haben für die Patientinnen derzeit keinerlei Vorteile hinsichtlich des Gesamtüberlebens (27). Mit allen verfügbaren bildgebenden Untersuchungsverfahren kann lediglich eine „Früh- erkennung des fortgeschrittenen Krebsleidens“ erreicht werden, der so genannte
„lead time effect“. Durch die neuen Therapiemöglichkeiten des bereits fernmeta- stierten Mammakarzinoms könnte sich der Stellenwert einer intensivierten Nachsor- ge allerdings zukünftig ändern. Bislang gibt es dazu jedoch keine Datenbasis.
Die Nachsorge-Intervalle werden in den meisten Richtlinien mit drei Monaten in den ersten drei Jahren und später mit sechs (im vierten und fünften Jahr) bezie- hungsweise 12 Monaten (ab dem sechsten Jahr nach Primärbehandlung) angege- Die endokrine Therapie des
hormonrezeptorpositiven, postmenopausalen Mammakarzinoms sollte optimalerweise einen
Aromataseinhibitor beinhalten.
´ Tabelle 4 ´
Synopsis der Nachsorgeuntersuchungen beim Mammakarzinom
Nachsorge Früherkennung
Jahre nach Primärtherapie 1 2 3 4 5 6 und später
Anamnese, körperliche
Untersuchung, Aufklärung, vierteljährlich halbjährlich jährlich Information, Beratung
Labor, apparative Diagnostik nur bei klinischem Verdacht auf Rezidiv/Metastasen (Ausnahme: Mammographie)
Mammographie, gegebenenfalls jährlich
Ultraschall oder MRT bei BET* evtl. noch nach 1/2 und 1 1/2 Jahren
Gynäkologische Untersuchung mindestens jährlich
*BET, brusterhaltende Therapie
Die Nachsorge bei Patientinnen mit Mammakarzinom erfolgt
symptomorientiert. Eine apparative Diagnostik hat für die Patientinnen bislang keinerlei Vorteile hinsichtlich des Gesamtüberlebens gezeigt.
ben. Der regelmäßige Arztbesuch ist neben der möglichst frühen, klinischen De- tektion von Rezidiven, besonders in Hinblick auf die Früherkennung möglicher Nebenwirkungen der adjuvanten Therapie und die Beratung über die größer wer- dende Palette erweiterter adjuvanter Therapiemaßnahmen, sinnvoll. Die Patien- tinnen sollen sich einmal im Monat selbst untersuchen und bei Veränderungen, die neu und ungewöhnlich sind oder über längere Zeit bestehen (wie sicht-/tastbare Hautveränderungen, Luftnot, Husten, der länger als ein normaler Infekt dauert, Abgeschlagenheit, Leistungseinbruch, Schmerzen im Skelettsystem, Kopfschmer- zen), umgehend ihren Arzt aufsuchen. Die im Rahmen der Nachsorge notwendigen Untersuchungen sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
Manuskript eingereicht: 21. 2. 2005, revidierte Fassung angenommen: 23. 8. 2005
Priv.-Doz. Dr. med. Wolfgang Janni erhielt Vertragshonora- re und oder Studienunterstützung durch die Firmen: Sano- fi-Aventis, Bristol-Myers-Squibb, Novartis, Pfizer, Astra- Zeneca, Lilly, Amgen, Chugai, Roche. Dr. med. Brigitte Rack erhielt Honorare für Vorträge und Beratungstätigkeiten sowie Studienunterstützung durch folgende Firmen: Sanofi- Aventis,AstraZeneca, Novartis, Lilly, Chugai,Amgen, Roche.
Die anderen Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.
❚Zitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2005; 102: A 2795–2804 [Heft 41]
Literatur
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Anschrift für die Verfasser:
Priv.-Doz. Dr. med. Wolfgang Janni Frauenklinik Innenstadt der LMU München Maistraße 11, 80337 München
E-Mail: wolfgang.janni@med.uni-muenchen.de Weitere Informationen
Danksagung
Die Autoren bedanken sich bei Prof. Dr.
Dühmke, Dr. P. Schaller, Prof. Willgeroth Prof.
Dr. M. Reiser, Dr. L. Friedl und Dr. D. Kotsianos für die Überlassung des Bildmaterials.
Leitlinien der Organgruppe Mamma der AGO www.ago-online.org
Deutsche Krebsgesellschaft DKG www.krebsgesellschaft.de Tumorzentrum München
http://tzm.web.med.uni-muenchen.de ASCO
www.asco.org Adjuvant online
www.adjuvantonline.com
Deutsche Gesellschaft für Senologie www.senologie.org
Up To Date www.uptodate.com
FFrraag geen n zzu urr zzeerrttiiffiizziieerrtteen n FFo orrttb biilld du un ng g (nur eine Antwort pro Frage ist jeweils möglich, zu suchen ist dabei die am ehesten zutreffende Antwort)
Frage 1:
Die routinemäßigen tumorspezifischen Nachsorgekontrollen sollten beim Mammakarzinom auch nach fünf Jahren fortgeführt werden, da a) auch noch später mit einem Rezidiv gerechnet werden muss.
b) jährlich ein Computertomogramm erfolgen muss.
c) die Rezidivhäufigkeit mit zunehmendem Lebensalter steigt.
d) von den Krankenkassen nur dann eine Kostenübernahme für die Rezidivoperation erfolgt.
e) die apparative Diagnostik elementarer Bestandteil der lebenslangen Nachsorge ist.
Frage 2:
Die häufigste Lokalisation des Brustkrebs ist der (die) a) untere innere Quadrant.
b) obere äußere Quadrant.
c) Brustwarze.
d) obere innere Quadrant.
e) untere äußere Quadrant.
Frage 3:
Folgende Hautveränderung der Mamma sprechen bei einem tastbaren Tumor gegen eine Malignität:
a) Einziehung der Haut über dem Tumor.
b) Apfelsinenhaut (Peau d’Orange).
c) schmerzhafte Haut mit flächenhafter erysipeloider Rötung (unscharfe Randkontur).
d) Unverschieblichkeit des Knotens gegen die Haut.
e) glatte Randbegrenzung im Ultraschall.
Frage 4:
Zu den zurzeit allgemein anerkannten Behandlungsmöglichkeiten des Mammakarzinoms zählt:
a) die obligate axilläre Dissektion bei allen Mammakarzinomen.
b) die Ganzkörperbestrahlung.
c) die radikale Mastektomie bei T1-Karzinomen.
d) die zytostatische Therapie (Chemotherapie) und endokrine Therapie.
e) die Immunmodulation mit Kältetherapie.
Frage 5:
Fernmetastasen eines Mammakarzinoms können im späteren Verlauf entstehen, da
a) die Tumoren durchwegs erst sehr spät erkannt werden.
b) es früh zu einer systemischen Disseminierung von Tumorzellen kommt.
c) die zytostatische Therapie unwirksam ist.
d) die Tumoren östrogenabhängig sind.
e) in der Regel zu wenig radikal operiert wird.
Frage 6:
Die Strahlentherapie des Mammakarzinoms beeinflusst die Gesamtüberlebensprognose, da
a) die Strahlentherapie beim Mammakarzinom den ganzen Körper umfasst.
b) eine Schädigung des Herzens regelmäßig zu einer Herzinsuffizienz führt.
c) eine Schädigung der Lunge regelmäßig zu einer Lebensbedrohung führt.
d) Strahlenreaktionen praktisch nie auftreten.
e) sich die lokale Tumorkontrolle positiv auf das Gesamtüberleben auswirkt.
Frage 7:
Zu den etablierten Prognosefaktoren beim Mammakarzinom gehört a) der Tumormarker CEA.
b) der axilläre Lymphknotenstatus.
c) der betroffene Quadrant der Brust.
d) die Hautfarbe der Patientin.
e) die genetische Veranlagung.
Frage 8:
Welche Aussage zur primär-systemischen neoadjuvanten Therapie des Mammakarzinoms trifft zu?
a) Patientinnen mit einer pathologischen Komplettremission nach Chemotherapie weisen die schlechteste Prognose auf.
b) Die Rate der brusterhaltenden Operationen kann durch eine primär-systemische (neoadjuvante) Therapie erhöht werden.
c) Der Zeitpunkt der Durchführung einer Systemtherapie (neoadjuvant/adjuvant) hat beim Mammakarzinom einen wesentlichen Einfluss auf die Gesamtüberlebens- prognose.
d) Anthrazykline sollten niemals Bestandteil einer primär-systemischen (neoadjuvanten) Therapie sein.
e) Taxane können nicht Bestandteil einer primär-systemischen (neoadjuvanten) Therapie sein.
Frage 9:
Die brusterhaltende Therapie des Mammakarzinoms führt zur gleichen Gesamtüberlebensprognose wie die Mastektomie, weil
a) die lokale Tumorkontrolle für das Gesamtüberleben unerheblich ist.
b) späte intramammäre Rezidive meist kurativ behandelt werden.
c) die Mastektomie per se mit einer wesentlich höheren Mortalität assoziiert ist.
d) eine brusterhaltende Therapie immer von einer Chemotherapie begleitet wird.
e) eine brusterhaltende Therapie immer von einer endokrinen Therapie begleitet wird.
Frage 10:
Zu den anerkannten endokrinen Therapiemöglichkeiten beim hormonrezeptorpositiven, primären Mammakarzinom zählt a) eine FEC-Chemotherapie.
b) die Gabe von Gestagenen.
c) die Gabe von Tamoxifen oder Aromataseinhibitoren.
d) die alleinige Gabe von Aromataseinhibitoren bei der prämenopausalen Patientin.
e) die gleichzeitige Kombination von Tamoxifen und Aromataseinhibitoren.
Wichtiger Hinweis
Die Teilnahme an der zertifizierten Fortbildung ist ausschließlich über das Internet möglich:www.aerzteblatt.de/cme
Einsendeschluss ist der 25. November 2005.
Einsendungen, die per Brief oder Fax erfolgen, können nicht berücksichtigt werden.
Die Lösungen zu dieser cme-Einheit werden in Heft 49/2005 an dieser Stelle veröffentlicht.
Die cme-Einheit „Medikamente und Schwangerschaft“
(Heft 37/2005) kann noch bis zum 28. Oktober 2005 bearbeitet werden.
Für Heft 45/2005 ist das Thema
„Initialdiagnostik beim akuten ischämischen Hirninsult“ vorgesehen.
Lösungen zur cme-Einheit in Heft 33/2005
Diehl A, Mann K: Früherkennung von Alkoholabhängigkeit, Probleme identifizieren und intervenieren. 1a, 2e, 3b, 4c, 5d, 6d, 7c, 8a, 9b, 10c
