M E D I Z I N EDITORIAL
as von Dr. Ute Nitz verfasste Positions- papier, in das die meisten Internisten und Gynäkologen eingebunden wur- den, die in Deutschland die Hochdo- sis-Chemotherapie bei Patientinnen mit Mam- makarzinom befürworten und betreiben, ist die Reaktion auf eine Plenarsitzung der Ameri- can Society of Clinical Oncology im Mai letzten Jahres in Atlanta.
Die Kongressveranstalter wussten um das gewaltige Interesse an diesem Thema, dass wie kein anderes in der Onkologie während der letz- ten zehn Jahre die Gemüter derartig erhitzt hat, dass die Auseinandersetzung einem Glaubens- krieg gleichkam und kaum noch Platz ließ für ei- ne rationale Diskussion. Sie hatten deshalb für diese Sitzung den größten Saal mit 12 500 Plät- zen gewählt, der sich dennoch als viel zu klein er- wies. Nach zwei Stunden gingen die Teilnehmer frustriert nach Hause. Denn die vorgetragenen Resultate (1, 2, 3, 4) lieferten keine Antworten, warfen vielmehr umso mehr Fragen auf. Weder konnten sich die Kritiker, die schon immer wus- sten, dass die Hochdosis-Chemotherapie bei Pa- tientinnen mit Mammakarzinom Unfug ist, be- stätigt fühlen, noch konnten die Befürworter zu- frieden sein.
Nicht nur dass die Verlaufsbeobachtungszei- ten der meisten vorgestellten Studien zu kurz und damit nicht reif für eine Veröffentlichung in ei- nem solchen Rahmen waren. Schlimmer noch war, dass der kritische Beobachter befürchten musste, dass die in Atlanta vorgetragenen Unter- suchungen wahrscheinlich gar nicht in der Lage sein werden, die Fragen nach dem Effekt der Hochdosistherapie bei Patientinnen mit Mammakarzinom zu beantworten. Die Rekrutie- rungszeiten der in den USA durchgeführten Stu- dien waren zu lang, die eingesetzten Chemothe-
rapien fragwürdig, die Strategien nicht vergleich- bar. Das größte Problem, vor dem die in Atlanta besprochenen Studien, deren Konzeption teil- weise zehn Jahre zurückreicht, stehen, ist das der Bezugsgröße: Womit soll der Effekt der Hochdo- sistherapie verglichen werden? Ihn mit den Re- sultaten nach einer CMF- oder FAC-Chemothe- rapie zu vergleichen, ist nicht mehr möglich.
Wir wissen, dass es für Patientinnen mit schlechten Prognosefaktoren heute effektivere Zytostatikakombinationen gibt, und zwar so- wohl für die adjuvante Situation als auch für das metastasierte Stadium. Hinzu kommen neue Prognoseparameter, neue diagnostische Verfah- ren (Sentinel-node-Biopsie) und neue therapeu- tische Strategien wie die neoadjuvante Chemo- therapie, die Therapie mit monoklonalen Anti- körpern. Die Therapie der Patientinnen mit Mammakarzinom ist in ständigem Fluss, wird immer differenzierter, sodass die Gefahr be- steht, dass auch die derzeit laufenden Studien zur Hochdosis-Chemotherapie der Entwicklung hinterherhinken.
Dr. Nitz ist jedenfalls zuzustimmen, wenn sie in Anbetracht der Fülle unbeantworteter Pro- bleme (optimale Hochdosis-Chemotherapie?;
optimaler Zeitpunkt der Hochdosis-Chemothe- rapie?; optimale Anzahl der Hochdosis-Chemo- therapien?; optimale Therapie des Kontroll- arms?) darauf hinweist, dass diese Therapieart von der Einführung in die klinische Praxis weit entfernt ist, vielmehr kontrollierten, prospekti- ven Studien vorbehalten bleiben muss. Bei der gegenwärtigen Unsicherheit spricht der Um- stand, dass Deutschland bezüglich der Hochdo- sis-Chemotherapie bei Patientinnen mit Mamma- karzinom in Europa an letzter Stelle liegt, nicht unbedingt gegen die deutsche Ärzteschaft und das Gesundheitssystem.
D
Welchen Stellenwert hat
die Hochdosis-Chemotherapie des Mammakarzinoms?
Dieter Kurt Hossfeld
as Mammakarzinom ist zur Zeit weltweit die häufigste In- dikation zur Hochdosis-Che- motherapie (HDC) mit einer an- schließenden Reinfusion autologer hämatopoetischer Stammzellen. Wäh- rend zu Beginn des Jahrzehnts über- wiegend Patientinnen mit metasta- siertem Mammakarzinom transplan- tiert wurden, besteht heute zuneh-
mend die Tendenz, die HDC auch bei Patientinnen mit sehr hohem Rezidiv- risiko als adjuvante Therapie einzu- setzen (1). Laut dem amerikanischen Transplantationsregister beträgt der
Anteil adjuvant therapierter Patientin- nen mittlerweile etwa 50 Prozent (1).
Die Zahl der im europäischen Transplantationsregister registrierten Transplantationen bei Mammakarzi- nom stiegen von 103 im Jahr 1991 auf 1 222 im Jahr 1997. Deutschland liegt mit einer Transplantationsfrequenz von 175 pro 10 Millionen Einwohner hinter Spanien (315 pro 10 Millionen)
Hochdosis-Chemotherapie des Mammakarzinoms
Eine Standortbestimmung Ulrike Nitz
Die stammzellgestützte Hochdosis-Chemotherapie (HDC) des Mammakarzinoms ist Gegenstand heftiger Diskussionen. Eine Klärung der Wertigkeit erhoffte sich die Fachwelt durch fünf prospektiv randomisierte Studien, deren frühe Ergebnisse auf dem Treffen der American Society of Clinical Oncology im letzten Jahr vorgestellt wurden. Von den drei adjuvanten Stu- dien testen zwei HDC versus dosisintensivierte und eine HDC versus Standard-Chemotherapie. Die beiden Studien beim metastasierten Mammakarzinom prüfen HDC versus
„Standardtherapie“ zwei Jahre lang be- ziehungsweise bis zum Progress. Bei
teilweise kurzen Nachbeobachtungszeiträumen sind die Ergeb- nisse widersprüchlich. Bislang erlauben sie keine endgültige Einschätzung des Stellenwertes und sollten Anlass geben, Pati- entinnen nur innerhalb von prospektiv randomisierten Unter- suchungen zu behandeln.
Schlüsselwörter: Hochdosis-Chemotherapie, periphere Stammzelltransplantation, Dosisintensität, Mammakarzinom
ZUSAMMENFASSUNG
High-Dose Chemotherapy of Breast Cancer
High-dose chemotherapy (HDC) with stem cell support in pa- tients with breast cancer has been discussed controversely. At the 1999 meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO) data from five randomized trials have been published.
Two of three adjuvant trials compare HDC to dose intensive chemotherapy, one trial compares HDC versus standard chemotherapy. Patients with metastatic breast cancer were
randomized to HDC or to standard chemotherapy for two years or until progression. Results from
these trials are early and contradictory. They are far from being conclusive about the role of HDC in breast cancer. Until further data are available patients should be treated exclusively within prospective randomized trials.
Key words: High-dose chemotherapy, autologous stem cell transplantation, dose intensity, breast cancer
SUMMARY
D
Interdisziplinäres Zentrum Stammzelltransplan- tation – Frauenklinik der Heinrich-Heine Uni- versität (Direktor der Frauenklinik: Prof. Dr.
med. Hans Georg Bender), Düsseldorf Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2000; 97: A-244–245 [Heft 5]
Literatur
1. Bezwoda WR: Randomized, controlled trial of high dose chemo- therapy (HD–CNVp) versus standard dose (CAF) chemo- therapy for high risk, surgically treated, primary breast can- cer. Proc ASCO 1999; 18: 2a.
2. Peters W et al.: A prospective, randomized comparison of two doses of combination alkylating agents (AA) as consolidation after CAF in high-risk primary breast cancer involving ten or more axillary lymph nodes (LN): Preliminary results of CALGB 9082/SWOG 9114/NCIC MA-13. Proc ASCO 1999;
18: 1a.
3. Stadtmauer EA et al.: Phase III randomized trial of high-dose chemotherapy (HDC) and stem cell support (SCT) shows no difference in overall survival or severe toxicity compared to maintenance chemotherapy with cyclophosphamide, me-
thotrexate and 5-fluorouracil (CMF) for women with metas- tatic breast cancer who are responding to conventional in- duction chemotherapy: The Philadelphia intergroup study (PBT-1). Proc ASCO 1999; 18: 1a.
4. The Scandinavian Study Group: Results from a randomized adjuvant breast cancer study with high dose chemotherapy with CTCb supported by autologous bone marrow stem cells versus dose escalated and tailored FEC therapy. Proc ASCO 1999; 18: 2 a.
Anschrift des Verfassers
Prof. Dr. med. Dieter Kurt Hossfeld Direktor der Abteilung Onkologie und Hämatologie
Medizinische Klinik
Universitätskrankenhaus Eppendorf Martinistraße 52
20246 Hamburg
und Portugal am Ende der europäi- schen Skala. Dies reflektiert neben den bestehenden fachlichen Vorbe- halten auch die Problematik, die die Finanzierung solcher innovativer The- rapiekonzepte in der Bundesrepublik insbesondere im Rahmen von Thera- pieoptimierungsuntersuchungen auf- wirft.
Angesichts der widersprüchli- chen Einschätzung der Hochdosis- Chemotherapie des Mammakarzi- noms möchten wir die Datenlage, wie sie sich nach Veröffentlichung der er- sten Ergebnisse aus großen Phase-III- Studien auf dem letztjährigen Treffen der Amerikanischen Gesellschaft für Klinische Onkologie (ASCO) dar- stellt, aufzeigen.
Adjuvante Hochdosis- Chemotherapie
Die Mehrzahl der Daten bezie- hen sich auf ein Hochrisiko-Kollektiv, das durch das Vorhandensein von neun oder mehr befallenen axillären Lymphknoten definiert ist. Für diese Patientinnen ist aus retrospektiven
Analysen großer Studien bekannt, dass nach einer Standardtherapie wie CMF (Cyclophosphamid, Metho- trexat, 5-Fluorouracil) nach fünf Jah- ren mit rezidivfreien Überlebensraten zwischen 28 Prozent und 35 Prozent zu rechnen ist (6). Ohne adjuvante Chemotherapie liegt diese Rate bei 27 Prozent (8).
Da eine konventionelle adjuvan- te Therapie bei diesen Hochrisiko- Patientinnen die schlechte Prognose allenfalls marginal verbessert, lag es nahe, ein potenziell sehr wirksames aber nebenwirkungsreiches Thera- piekonzept wie die HDC zunächst bei dieser Patientinnengruppe anzu- wenden.
In den Jahren 1993 beziehungs- weise 1995 wurden zwei Phase-II-Stu- dien publiziert, die nach adjuvanter HDC bessere Ergebnisse zeigten als historische Kontrollen (4, 9). 1996 wur- de eine randomisierte Phase-II-Studie veröffentlicht (12), 1998 folgte die Ver- öffentlichung einer wegen schlechter Rekrutierung vorzeitig abgebroche- nen Phase-III-Studie (5). Die Designs dieser Studien sind in Tabelle 1zusam- mengefasst.
In den ersten beiden Studien wurden nur Patientinnen mit mehr als neun befallenen Lymphknoten be- handelt. Wegen der physischen Bela- stung durch die HDC wurden nur an- sonsten gesunde und jüngere Patien- tinnen in diese Studien aufgenom- men, sodass die guten Ergebnisse zu- mindest teilweise auch durch positive Selektion der Patientinnen erklärt sein können. Es kommt hinzu, dass vielfach ein ausgedehntes Staging durchgeführt wurde, was ebenfalls die Zusammensetzung des Patientenkol- lektivs beeinflusste. Auf der anderen Seite sprachen mehrere Argumente für ein außergewöhnlich gutes Ab- schneiden der Patientinnen nach HDC. So ist für die von Peters (9) ver- öffentlichten Daten bekannt, dass es sich nicht um rezidivfreies Überleben, sondern um ereignisfreies Überleben handelt, das heißt, dass in die Über- lebenskurven die therapiebedingte Mortalität von seinerzeit zwölf Pro- zent eingegangen ist. Bei Gianni et al.
(4) ist nur eine Patientin an der Thera- pie verstorben. Für den historischen Vergleichsarm wurden die besten für Patientinnen mit mehr als zehn befal- lenen Lymphknoten in der Literatur beschriebenen Überlebensdaten ver- öffentlicht. In der Subgruppenanalyse hatten Patientinnen mit 10 bis 15 be- fallenen Lymphknoten den größten Vorteil von der HDC.
Die Daten von Rodenhuis et al.
(12) und Hortobagyi et al. (5) gelten für andere Hochrisiko-Kollektive.
Rodenhuis et al. behandelten Patien- tinnen mit positiver infraklavikulärer Lymphknotenbiopsie und Hortobagyi et al. behandelten Patientinnen mit mehr als neun befallenen Lymph- knoten beziehungsweise mehr als vier befallenen Lymphknoten nach neoad- juvanter Chemotherapie. Beide Stu- dien zeigten keine Unterschiede zwi- schen den beiden Therapiearmen. Die statistische Aussagekraft dieser Stu- dien war so, dass dies Unterschie- de zwischen den Therapiearmen von mehr als 30 Prozent unwahrscheinlich macht.
Die Ergebnisse der Arbeitsgrup- pen um Peters und Gianni führten in- ternational zum Beginn zahlreicher prospektiv randomisierter Untersu- chungen, deren erste Ergebnisse jetzt auf dem ASCO präsentiert wurden.
M E D I Z I N DIE ÜBERSICHT
Tabelle 1
Phase-II-Studien zur adjuvanten HDC des Mammakarzinoms
Autor Kollektiv Induktion*1 Kontrollarm HDC Peters N ✞10 CAF x 4 2 x CAF oder CMFVP STAMP I*2
(n = 85) (historische Kontrolle)
Gianni N ✞10 keine A x 4 – CMF x 8 HDS*3
(n = 67) (historische Kontrolle)
Rodenhuis positive FE120C x 4 keine weitere STAMP V*4
(n = 97) infraklavi- Therapie
kuläre LK- Biopsie
Hortobagyi*5 LK ✞10 FAC x 8 keine weitere Tandem-
(n = 78) oder Therapie C5200VP-
LK ✞4 n 161200
4 x FAC CDDP 165*5
neoadj.
*1 Induktion oder den beiden Studienarmen gemeinsame initiale Therapieteile
*2 STAMP I = Cyclophosphamid 5,6g/m2, Cisplatin 165 mg/m2, BCNU 699 mg/m2
*3 HDS = Cyclophosphamid 7 g/m2Vincristin 1,4 mg/m2+ Methotrexat 8 g/m2 Cisplatin 60 mg/m2x 2 L-Pam 200 mg/m2
*4 STAMP V = Cyclophosphamid 6 g/m2, Carboplatin 1,6 g/m2, Thiotepa 480 mg/m2
*5 abgebrochen Phase-III-Studie
LK, Lymphknoten; N ✞10, mehr als 10 befallene LK; n, Anzahl der Studienpatientinnen;
F, 5-F-Fluorouracil; C, Cyclophosphamid; A, Adriamycin; E, Epirubicin; V, Vincristin;
P, Prednisolon
Tabelle 4
Ergebnisse der Phase-III-Studien beim metastasierten Mammakarzinom (Fragestellung HDC vs. Kontrolle)
Autor HDC Kontrolle Überleben
Bezwoda Tandem-CNVp-16 CAF x 8 PFÜ und GÜ signifikant
(N = 90) zugunsten HDC
Lotz CNMel konventionelle PFÜ signifikant
(N = 61) Cht bis PD zugunsten HDC
(52% vs. 27%), GÜ nicht signifikant
Stadtmauer STAMP V 2 Jahre CMF nicht signifikant
(N = 131) (32% vs. 38%)
GÜ nach 3 Jahren Mel, Melphalan; C, Cyclophosphamid; N, Mitoxantron; VP, Vepesic
STAMP V, Carbo/Thiotepa/Cyclophosphamid
Cht, Chemotherapie, PD, progressive disease, PFÜ, progressionsfreies Überleben, GÜ, Gesamtüberleben Tabelle 2
Phase-III-Studien zur adjuvanten HDC des Mammakarzinoms
Autor Induktion HDC Kontrolle
Peters (11) C600A60F1200x 4 BCNU600C5625CDDP165 BCNU90C900CDDP90 (n = 783)
Bergh (15) FEC STAMP V FEC
(n = 525) individuell eskaliert x 3 individuell eskaliert x 6
Bezwoda (3) keine 2x C4400M45 C600A50F600x 6
(n = 154) VP-161500
C, Cyclophosphamid; A, Adriamycin; F, Fluorouracil; CDDP, Cisplatin; E, Epirubicin; M, Methotrexat BCNU, Carmustin; VP-16, Etoposid
Tabelle 3
Rezidivfreies Überleben in den unterschiedlichen Studien
Autor HDC Kontrolle Beurteilung
Peters 5 Jahre 71% 5 Jahre 32% signifikant
(Phase 2)
Gianni 5 Jahre 57% 5 Jahre 41% signifikant
(Phase 2)
Rodenhuis 4 Jahre 54% 4 Jahre 54% nicht signifikant
(Phase 2)
Peters 36 Monate 80%* 36 Monate 72% nicht signifikant
(Phase 3)
Bergh 36 Monate 60% 36 Monate 68% nicht signifikant
(Phase 3)
Bezwoda 5 Jahre ⬇75% 5 Jahre ⬇31% signifikant
(Phase 3)
* Ereignisfreies Überleben 68 Prozent (HDC) versus 64 Prozent bei therapiebedingter Mortalität von 7,4 Prozent (Daten aus den Abstracts, den entsprechenden Vorträgen und ASCO online im Internet)
M E D I Z I N
Die drei jetzt publizierten Studien sind in ihrem Design in Tabelle 2dar- gestellt.
Die Überlebensdaten der jetzt veröffentlichten Phase-III-Protokol- le beziehen sich auf mediane Nach- beobachtungszeiträume von 20, 36 beziehungsweise 100 Monaten (3, 11, 15). Zu den einzelnen Studien ist Fol- gendes anzumerken:
❃ Die Arbeitsgruppe um Peters (11) randomisierte 783 Patientinnen mit mehr als neun befallenen Lymph- knoten. Wegen der kurzen Nachbe- obachtungszeit wurden bislang nur die ersten 398 Patientinnen ausge- wertet; das ereignisfreie Überleben zeigt nach 36 Monaten einen Unter- schied von 4 Prozent (68 Prozent ver- sus 64 Prozent), wobei in diese Er- gebnisse die hohe therapiebedingte Mortalität des HDC Arms (7,3 Pro- zent) eingeflossen ist. Nach HDC wurden bislang 85 Rezidive bei 394 Patientinnen im Kontrollarm 126 Re- zidive bei 389 Patientinnen beobach- tet. Trotz der hohen therapiebeding- ten Mortalität zeigt sich im ereignis- freien Überleben ein Trend zugun- sten der HDC (p = 0,10). Mit der ge- planten statistischen Aussagekraft von 90 Prozent können zum jetzigen Zeitpunkt damit Unterschiede von weniger als 23 Prozent gegebenen- falls nicht detektiert werden.
❃ In die Studie von Bergh et al.
(15) wurden 525 Patientinnen mit ei- nem Rezidivrisiko von mehr als 70 Prozent randomisiert. Nach einer In- duktion mit dreimal FEC (5-Flu- orouracil, Epirubicin, Cyclophospha- mid) wird eine einmalige HDC ver- sus sechs Kurse einer individuell be- trächtlich dosiseskalierten Chemo- therapie (FEC) getestet. In dieser skandinavischen Untersuchung wur- den im HDC-Arm mehr Rezidive (78 versus 55) und mehr Todesfälle (25 versus 15) beobachtet. Die Überle- bensparameter sprechen tendenziell zugunsten der dosisintensivierten Chemotherapie ohne Signifikanzni- veau zu erreichen. In dem „konven- tionellen“ Therapiearm wurden nach einer medianen Nachbeobachtungs- zeit von 20,2 Monaten acht Fälle hä- matologischer Zweitneoplasien (5 AML/ 3 MDS) beobachtet.
❃ Die Arbeit von Bezwoda (3) hat mit 154 Patientinnen die kleinste
Fallzahl. In diese monozentrische Untersuchung wurden Patientinnen aufgenommen, die mehr als neun be- fallene Lymphknoten oder, beim Vorhandensein zusätzlicher Risiko- faktoren, mehr als sieben positive Lymphknoten aufwiesen. Da eine randomisierte Studie mit kleinen Fallzahlen nur große Unterschiede aufspüren kann, ist es um so überra- schender, dass mit der südafrikani- schen Studie signifikante Vorteile zu- gunsten der HDC nachgewiesen wur- den. Der Kontrollarm (CAF = Cyclo- phosphamid, Adriamycin, 5-Flu- orouracil) entspricht international am ehesten dem, was in der adjuvan- ten Therapie als Standard betrachtet wird.
Die Überlebensdaten aus den frühen und jetzt veröffentlichten Stu- dien sind in Tabelle 3 zusammenge- fasst.
Hochdosis-Chemotherapie des metastasierten
Mammakarzinoms
Hier lagen bereits vor dem ASCO die Ergebnisse einer Phase-III-Studie von Bezwoda et al. (2) vor. Unabhän- gig von der Chemotherapie-Sensibi- lität wurden Patientinnen mit metasta- siertem Mammakarzinom (Primärthe- rapie) mit einer „upfront“-Tandem- Hochdosis-Chemotherapie (Cyclo- phosphamid 2,4 g/m2; Mitoxantron 35–45 mg/m2; Etoposid 2,5 g/m2) oder mit konventionell dosierter Chemo- therapie behandelt (Cyclophospha- mid 600 mg/m2; Mitoxantron 12 mg/m2; Vincristin 1,4 mg/m2; 6 bis 8 Zyklen). Nach 140 Wochen lebten in dem HDC-Arm noch 20 Prozent der Patientinnen rezidivfrei gegenüber drei Prozent im Standardarm. Nach acht Jahren lebten weiterhin 20 Pro- zent der Patientinnen nach HDC, während alle konventionell Behandel- ten verstorben waren (2). Profitiert in Form eines Langzeitüberlebens haben insbesondere Patientinnen, die keine oder nur wenig adjuvante Vortherapi- en erhalten hatten und Patientinnen, bei denen weniger beziehungsweise nicht mehr als zwei Metastasen vorla- gen.
Eine zweite prospektiv randomi- sierte Studie beim Chemotherapie-
sensiblen metastasierten Mamma- karzinom wurde von Peters et al. (10) mit der Fragestellung nach dem opti- malen Zeitpunkt der HDC durchge- führt. Randomisiert wurden Patien- tinnen mit hormonrefraktären oder rezeptornegativen Tumoren mit vis- zeralen und/oder drei Knochenmeta- stasen, die nach Induktions-Chemo- therapie in einer kompletten Remis- sion waren. Die Patientinnen erhiel- ten die HDC entweder konsolidie- rend nach der Induktions-Chemo- therapie oder im Falle der Progressi- on. Es zeigte sich ein signifikanter Überlebensvorteil für Patientinnen, die die HDC im Falle der Progression erhalten hatten (10).
Neben diesen bereits 1993 und 1994 erstmalig publizierten Ergeb- nissen liegen mittlerweile die Resul- tate zweier weiterer Phase-III-Studi- en vor.
Beide Studien haben einzig Pa- tientinnen mit Chemotherapie-sensi- blen Tumoren (partielle oder kom- plette Remission nach vier bis sechs Zyklen einer konventionellen Che- motherapie ) eingeschleust.
Die erste Studie, die PEGASE IV, wurde von der französischen Ar- beitsgruppe um Lotz (7) durchge- führt. Nach einer Induktions-Che- motherapie mit viermal CAF (Cyclo- phosphamid, Adriamycin, 5-Flu- orouracil) wurde entweder eine HDC (Cyclophosphamid, Mitoxan- tron und Melphalan) oder eine Er- haltungstherapie mit konventionel- ler Chemotherapie (zumeist CAF) durchgeführt. Da zuwenig Patientin- nen an der Studie teilnahmen, wurde sie mit einer Patientenzahl von 61 ab- gebrochen. Das mediane progressi- onsfreie Überleben ist mit 26,9 ver- sus 15,6 Monaten im HDC-Arm sig- nifikant besser (p=0,04). Dasselbe gilt für die rezidivfreien Überlebens- raten nach zwei Jahren (52 Prozent versus 27 Prozent), während das Ge- samtüberleben (36,1 versus 15,7 Mo- nate) nur tendenziell nicht aber signi- fikant in der HDC-Gruppe besser war.
Eine weitere Studie um Stadt- mauer et al. (7) prüfte ebenfalls die Wertigkeit einer HDC bei einer Un- tergruppe von Patientinnen mit Che- motherapie-sensiblen Tumoren, dass heißt mit Tumoren die auf vier bis DIE ÜBERSICHT
sechs Kurse einer konventionellen Chemotherapie mit einer partiellen oder kompletten Remission reagier- ten. Getestet wurde ein Kurs STAMP V gegen eine zweijährige Erhal- tungstherapie mit CMF. Es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsar- men. Die Ergebnisse der Studien sind in Tabelle 4zusammengefasst.
Insgesamt lassen sich die Ergeb- nisse aus der adjuvanten und der me- tastasierten Situation unter folgen- den Gesichtspunkten diskutieren:
❃❃Kontrollarme
Sowohl in der adjuvanten als auch in der metastasierten Situation testet allein die Arbeits-
gruppe um Bezwoda gegen konventionelle Chemothe- rapieregime. Die übrigen Studiengruppen haben in dem Bemühen möglichst
„starke“ Kontrollarme zu schaffen gegen intensivierte Therapien getestet. Etwas pathetisch und sicher von Seiten der Methodik an- fechtbar wurden von Karen Antman (Leiterin des Ame- rikanischen Transplantati- onsregisters) die aktuellen Studienergebnisse, ähnlich wie in der Grafik, in Be- zug zu denen nach einer Standardtherapie wie zum Beispiel CMF gesetzt. Mit etwa 60 Prozent und 64 Pro- zent rezidivfreiem bezie- hungsweise ereignisfreiem Überleben nach 20,2 und 36 Monaten liegen die Kon- trollarme von Bergh et al.
und Peters et al. beide deut-
lich über dem was in der Literatur für CMF für ein Kollektiv mit deutlich besserer Prognose beschrieben ist.
❃❃Zeitpunkt der Veröffentlichung
Die Grafik veranschaulicht wei- terhin, welch langer Zeiträume es be- darf um adjuvante Chemotherapien beim Mammakarzinom sinnvoll be- urteilen zu können. Noch sind die Daten zu jung, um eine Aussage dar- über zu erlauben, ob die geschil- derten Therapien mit tolerabler Langzeittoxizität durchführbar sind.
Kritisch stimmen in diesem Zusam- menhang insbesondere die acht Fälle
hämatologischer Zweitneoplasien die die skandinavische Arbeitsgrup- pe im Kontrollarm berichtet.
❃Strategien der Dosisintensivierung
Weiterhin wurden von den Ar- beitsgruppen völlig unterschiedliche Strategien der Dosisintensivierung verfolgt. Während Peters und Bez- woda eine Erhöhung der „Spitzendo- sis“ überprüfen, testen Berg et al.
und Stadtmauer et al. eine Erhöhung der Gesamtdosis. So wurden bei- spielsweise in der skandinavischen Untersuchung von den Substanzen 5- FU im Kontrollarm 5,4 g (versus 1,8 g im HDC-Arm) und 11,8 g Cyclophos-
phamid (versus 8,4 g im HDC-Arm ) sowie 990 mg Epirubicin (versus 180 mg im HDC-Arm) verabreicht.
❃❃ Induktions-Chemotherapie Hinsichtlich der Induktions- Chemotherapie folgen die Arbeits- gruppen unterschiedlichen Paradig- men. Während Bezwoda et al. auf ei- ne Induktionstherapie verzichten, um die Selektion resistenter Klone zu vermeiden („early intensification“), verwenden die übrigen Arbeitsgrup- pen eine Induktions-Chemotherapie, der sich eine konsolidierende HDC im Sinne einer „late intensification“
anschließt.
❃❃ HDC-Regime
Die verwendeten HDC-Regime sind ausgesprochen heterogen. So umfasst das von Peters verwandte Protokoll mit BCNU eine Substanz von umstrittener Wirksamkeit beim Mammakarzinom, die jedoch für ei- nen Großteil der Toxizität und auch der therapiebedingten Mortalität verantwortlich ist. Bezwoda hinge- gen eskaliert mit Mitoxantron eine Substanz von hoher Wirksamkeit beim Mammakarzinom, welche zu- dem über steile Dosis-Wirkungs- Beziehungen verfügt.
❃❃Tandem-HDC
Hier ist wiederum die Arbeits- gruppe um Bezwoda die einzige, die eine Tandem-HDC durchgeführt hat.
Aufgrund tumorbiologischer Über- legungen (13, 14) kann zumindest theoretisch die Überlegenheit von repetitiven Therapien postuliert wer- den
Resümee
Zusammengefasst haben die jetzt veröffentlichten Ergebnisse sicher nicht die hohen in die HDC gesetzten Erwartungen erfüllt. Der allgemeine Konsens zum Ende der Diskussion beim Treffen der Amerikanischen Gesellschaft für Klinische Onkologie wurde mit W. Churchill wie folgt zu- sammengefasst: „Now is not the end.
It’s not even the beginning of the end.
But it is, perhaps, the end of the be- ginning“.
Das National Cancer Institute (siehe Internetverweis) in den USA hat daher eindrücklich an alle Betei- ligten appelliert den Wildwuchs zu be- schneiden und nur innerhalb von Stu- dien zu behandeln. Nur so können im Sinne unserer Patientinnen der Viel- zahl von offenen Fragen in den näch- sten Jahren klare Antworten folgen.
Angesichts der teilweise weit fortgeschrittenen bundesdeutschen Studien, die sich gut in die internatio- nale Landschaft einfügen, ist zu er- warten, dass auch in der Bundesrepu- blik alle Beteiligten (Patientinnen, Ärzte, Kostenträger, Bundesministe- rium für Gesundheit) durch Akzep- tanz der laufenden Studien zu einem wissenschaftlich gesicherten Erkennt-
nisgewinn beitragen. ✁
0 5 10 15 20 Bezwoda et al. (2) Peters et al. (8) Bergh et al. (15) Gesamtüberleben
1,0
0,5
0
Jahre Grafik
Überlebensrate bei adjuvanter Chemotherapie mit Cyclophospha- mid, Methotrexat und 5-Fluorouracil bei nodal-positivem Mamma- karzinom, Nachbeobachtungszeitraum: 20 Jahre, nach Bonadonna G, Valagussa P, Moliterni A, Zambetti M, Brambrilla C: Adjuvant cy- clophosphamide, methotrexate and fluorouracil in node-positive breast-cancer. The results of 20 years of follow-up. N Eng J Med 1995; 332: 901–906.
CMF
Kontrolle (nur Operation)
M E D I Z I N
Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2000; 97: A-245–250 [Heft 5]
Literatur
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A large, prospective, randomized trial of high-dose combination alkylating agents with autologous cellular support as con- solidation for patients with metastatic breast cancer achieving complete remis- sion after intensive doxorubicin-based in- duction therapy. Proc ASCO 1996; 15 (Abstr.149): 121.
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NCIC MA-13. Proc ASCO 1999; 18: 1a (*2).
12. Rodenhuis S, Richel DJ, Baars JW, et al.:
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2a (*3).
Weitere Informationen im Internet www.asco.org/prof/me...
www.cancertrials.nci.nih.gov....
Anschrift der Verfasserin
Priv.-Doz. Dr. med. Ulrike Nitz Interdiszplinäres Zentrum Stammzelltransplantation- Frauenklinik der Heinrich-Heine- Universität
Moorenstraße 5 40225 Düsseldorf
E-Mail: nitzu@uni-duesseldorf.de DIE ÜBERSICHT/FÜR SIE REFERIERT
An der Erarbeitung des Textes waren die fol- genden Mitglieder der Deutschen Gesell- schaft für Gynäkologie und Geburtshilfe, der Deutschen Gesellschaft für Innere Medi- zin, der Deutschen Gesellschaft für Hämato- logie/Onkologie, sowie der Arbeitsgemein- schaft für Gynäkologische Onkologie und Internistische Onkologie in der Deutschen Krebsgesellschaft beteiligt:
Prof. Dr. G. Bastert, Heidelberg Prof. Dr. H. G. Bender, Düsseldorf Prof. Dr. V. Diehl, Köln
Priv.-Doz. Dr. D. Elling, Berlin Dr. M. Frick, Düsseldorf Prof. Dr. R. Haas, Düsseldorf Prof. Dr. W. Hiddemann, München Prof. Dr. K. Höffken, Jena Dr. C. Jackisch, Münster Prof. Dr. L. Kanz, Tübingen Prof. Dr. R. Kreienberg, Ulm Dr. N. Kröger, Hamburg Priv.-Doz. Dr. W. Kuhn, München Dr. H-J. Lück, Hannover Prof. Dr. V. Möbus, Ulm Prof. Dr. K. Possinger, Berlin Prof. Dr. N. Schmitz, Kiel Dr. M. Untch, München Prof. Dr. A. R. Zander, Hamburg
Über den Verlauf einer Hepati- tis C im Kindesalter liegen bislang wenig Daten vor. Patienten, die vor der Einführung des Hepatitis-C- Screenings bei Blutspendern 1991 im mittleren Alter von 2,8 Jahren einen herzchirurgischen Eingriff erhielten, wurden von einer Münchener Ar- beitsgruppe nachuntersucht.Von 458 Patienten wiesen 67 Kinder (14,6 Prozent) Antikörper gegen das He- patits-C-Virus auf. Von diesen Kin- dern wiesen 55 Prozent HCV-RNA in ihrem Blut auf, während bei den anderen 45 Prozent auch bei wieder- holten PCR-Untersuchungen kein Virusnachweis mehr geführt werden konnte. Nur einer der 37 Patienten mit chronischer Hepatitis C hatte er- höhte Leberenzyme, die aber auch auf eine höhergradige Rechtsherzin- suffizienz mit Stauungsleber zurück- zuführen war.
Bei 17 der betroffenen Patienten wurden Leberbiopsien entnommen, nur bei drei Patienten wurden histo- logisch Zeichen einer Leberschädi- gung gefunden. Auch bei diesen drei Patienten waren andere Ursachen der Leberschädigung möglich, so ei- ne Rechtsherzinsuffizienz und eine Hepatitis B.
Aufgrund dieser Daten resümie- ren die Autoren der Studie, dass trotz des relativ hohen Risikos, vor 1991 eine transfusionsbedingte Hepatitis C zu erwerben, bei diesen Patienten eine hohe Rate an Spontanheilungen zu beobachten sind. Die chronisch in- fizierten Patienten wiesen darüber hinaus einen eher benignen Verlauf auf, als dies aus dem Erwachsenenal-
ter bekannt ist. acc
Vogt M et al.: Prevalence and clinical outcome of Hepatitis C infection in children who underwent cardiac surgery before the implementation of blood- donor screening. N Eng J Med 1999;
341: 866–870.
Dr. Lang, Kinderklinik der Ludwig- Maximilians-Universität, Pädiatrische Gastroenterologie, Lindwurmstraße 4, 80337 München.
