Pharmazeutische Biologie – Genetik –

(1)

Pharmazeutische Biologie – Genetik –

Prof. Dr. Theo Dingermann

N230-Raum 306 Tel. (069) 798-29650

dingermann@em.uni-frankfurt.de

(2)

Hardy-Weinberg-Gleichgewicht

4. Erbkrankheiten des Menschen

(3)

Hardy-Weinberg-Gleichgewicht

4. Erbkrankheiten des Menschen

• Das Hardy-Weinberg-Gleichgewicht (HWG) ist ein Begriff der Populationsgenetik

(4)

Hardy-Weinberg-Gleichgewicht

4. Erbkrankheiten des Menschen

• Zur Berechnung dieses mathematischen Modells geht man von einer in der Realität nicht vorzufindenden idealen Population aus, in der sich weder die Häufigkeiten der Allele noch die Häufigkeiten der Genotypen verändern, da diese sich im modellierten Gleichgewicht befinden. Dies bedeutet, dass in einer idealen Population keine Evolution stattfindet, da keine Evolutionsfaktoren greifen und diese den hier konstanten Genpool verändern.

(5)

Hardy-Weinberg-Gleichgewicht

4. Erbkrankheiten des Menschen

• Zur Berechnung dieses mathematischen Modells geht man von einer in der Realität nicht vorzufindenden idealen Population aus, in der sich weder die Häufigkeiten der Allele noch die Häufigkeiten der Genotypen verändern, da diese sich im modellierten Gleichgewicht befinden. Dies bedeutet, dass in einer idealen Population keine Evolution stattfindet, da keine Evolutionsfaktoren greifen und diese den hier konstanten Genpool verändern.

(6)

Hardy-Weinberg-Gleichgewicht

4. Erbkrankheiten des Menschen

(7)

Hardy-Weinberg-Gleichgewicht

4. Erbkrankheiten des Menschen

• Die beiden Formeln für das Hardy-Weinberg Gleichgewicht lauten:

p² + 2pq + q² = 1 p + q = 1

(8)

Hardy-Weinberg-Gleichgewicht

4. Erbkrankheiten des Menschen

p² + 2pq + q² = 1 p + q = 1

weiblich weiblich

A(p) a(q)

männlich A(p) AA(p²) Aa(pq)

männlich

a(q) Aa(pq) aa(q²)

(9)

Hardy-Weinberg-Gleichgewicht

4. Erbkrankheiten des Menschen

p² + 2pq + q² = 1 p + q = 1

weiblich weiblich

A(p) a(q)

männlich

a(q) Aa(pq) aa(q²) Allelfrequenzen

(10)

Hardy-Weinberg-Gleichgewicht

4. Erbkrankheiten des Menschen

p² + 2pq + q² = 1 p + q = 1

weiblich weiblich

A(p) a(q)

männlich

• Die Allelfrequenz eines Genpools ist in einer Idealpopulation konstant.

(11)

Hardy-Weinberg-Gleichgewicht

4. Erbkrankheiten des Menschen

p² + 2pq + q² = 1 p + q = 1

weiblich weiblich

A(p) a(q)

männlich

• Die relativen Häufigkeiten der betrachteten Allele sind zueinander komplementär.

(12)

Hardy-Weinberg-Gleichgewicht

4. Erbkrankheiten des Menschen

p² + 2pq + q² = 1 p + q = 1

weiblich weiblich

A(p) a(q)

männlich

• p + q = 1

(13)

Hardy-Weinberg-Gleichgewicht

4. Erbkrankheiten des Menschen

p² + 2pq + q² = 1 p + q = 1

weiblich weiblich

A(p) a(q)

männlich

• p + q = 1

• p: relative Häufigkeit des Auftretens des Allels A

(14)

Hardy-Weinberg-Gleichgewicht

4. Erbkrankheiten des Menschen

p² + 2pq + q² = 1 p + q = 1

weiblich weiblich

A(p) a(q)

männlich

• p + q = 1

• p: relative Häufigkeit des Auftretens des Allels A

• q: Allelfrequenz des (zu A komplementären) Allels a

(15)

Hardy-Weinberg-Gleichgewicht

4. Erbkrankheiten des Menschen

p² + 2pq + q² = 1 p + q = 1

weiblich weiblich

A(p) a(q)

männlich

a(q) Aa(pq) aa(q²) Genotypfrequenzen

• Die Genotypenfrequenz eines Genpools ist in einer Idealpopulation konstant.

• p² + 2pq + q² = 1

• p² = h(AA)

• 2pq = h(Aa)

• q² = h(aa)

(16)

Hardy-Weinberg-Gleichgewicht

4. Erbkrankheiten des Menschen

(17)

Hardy-Weinberg-Gleichgewicht

4. Erbkrankheiten des Menschen

• Die Mukoviszidose (Phänotyp A) ist autosomal-rezessiv (Erkrankung nur bei Genotyp AA) und betrifft in Deutschland eins von 2500 Kindern.

(18)

Hardy-Weinberg-Gleichgewicht

4. Erbkrankheiten des Menschen

• Die Häufigkeit des Genotyps AA beträgt daher F(AA)= 1 : 2500 = 0,0004.

(19)

Hardy-Weinberg-Gleichgewicht

4. Erbkrankheiten des Menschen

• Berechnung von p: p² = F(AA) = 0,0004 <=> Wurzel aus p² = p = 0,02 (d.h. 2 % der Allele in der Bevölkerung sind defekt)

(20)

Hardy-Weinberg-Gleichgewicht

4. Erbkrankheiten des Menschen

• Berechnung von q: q = 1 - p = 1 - 0,02 = 0,98 (d.h. 98 % der Allele sind gesund)

(21)

Hardy-Weinberg-Gleichgewicht

4. Erbkrankheiten des Menschen

• Berechnung der Heterozygotenfequenz: F(Aa) = 2 pq = 2 x 0,02 x 0,98

= 0,0392 (d.h. ca. 4 % der Bevölkerung sind gesunde Träger des defekten Gens).

(22)

Hardy-Weinberg-Gleichgewicht

4. Erbkrankheiten des Menschen

• Berechnung der Heterozygotenfequenz: F(Aa) = 2 pq = 2 x 0,02 x 0,98

= 0,0392 (d.h. ca. 4 % der Bevölkerung sind gesunde Träger des defekten Gens).

• Häufigkeit homozygot Gesunder F(aa): F(aa) = q² = 0,98² = 0,9604

(23)

(24)

(25)

(26)

(27)

(28)

(29)

huntington

(30)

(31)

16.02.2001

ca. 3,2 Milliarden Buchstaben ca. 25.000 Gene

Paradigmenwechsel in der Diagnostik

5. Genetik für Pharmazeuten

(32)

Der Mensch?

5. Genetik für Pharmazeuten

(33)

Die Menschen!

5. Genetik für Pharmazeuten

(34)

Individualität

Gene Umwelt

… das man

entweder mit in die Wiege gelegt bekommen hat …

… oder das man erworben hat

Jede Krankheit hat ein genetisches Korrelat…,

5. Genetik für Pharmazeuten

(35)

Individualität

Gene Umwelt

… das immer mit in die Wiege

gelegt wurde …

… das aber auch beeinflusst

werden kann

Wirksamkeit und Verträglichkeit von

Arzneimittel haben ebenfalls ein genetisches Korrelat

5. Genetik für Pharmazeuten

(36)

Diese Eigenschaften ergeben sich aus Buchstabenvariationen.

Sie sind ererbt und sind somit in allen Zellen abgespeichert.

Die Menschen!

5. Genetik für Pharmazeuten

(37)

… und es sind erstaunlich wenig:

Ca. 1 : 1.000 Buchstaben

Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) Die Menschen!

5. Genetik für Pharmazeuten

(38)

Diese Eigenschaften ergeben sich ebenfalls aus Buchstabenvariationen.

Sie werden allerdings erworben und sind somit nur in kranken Zellen abgespeichert.

Krankheit

5. Genetik für Pharmazeuten

(39)

Der kranke Patient

5. Genetik für Pharmazeuten

(40)

Das diploide Genom als „Maßnahme“ eines Risiko Managements

5. Genetik für Pharmazeuten

(41)

Das diploide Genom als „Maßnahme“ eines Risiko Managements

Risiko

5. Genetik für Pharmazeuten

(42)

gesund

(43)

gesund

gefährdet

(44)

gesund

gefährdet

krank

(45)

Nicht nur Krankheiten, sondern auch Krankheitsrisiken haben ein genetisches

Korrelat.

…AGACTAGACATT…

Allel 1

…AGATTAGACATT…

Allel 2

5. Genetik für Pharmazeuten

(46)

Nicht nur Krankheiten, sondern auch Krankheitsrisiken haben ein genetisches

Korrelat.

Prädiktive Diagnostik

…AGACTAGACATT…

Allel 1

…AGATTAGACATT…

Allel 2

5. Genetik für Pharmazeuten

(47)

(48)

(49)

Hohes Risiko, an Brustkrebs zu

erkranken

(50)

Hohes Risiko, an Brustkrebs zu

erkranken

(51)

Hohes Risiko, an Brustkrebs zu

erkranken

(52)

Klassische Diagnostik:

• Erkennen von Krankheiten

Diagnostik

5. Genetik für Pharmazeuten

(53)

Klassische Diagnostik:

• Erkennen von Krankheiten

Gen-Diagnostik:

Diagnostik

5. Genetik für Pharmazeuten

(54)

Klassische Diagnostik:

• Erkennen von Krankheiten

Gen-Diagnostik:

• Erkennen von Krankheiten

Diagnostik

5. Genetik für Pharmazeuten

(55)

Klassische Diagnostik:

• Erkennen von Krankheiten

Gen-Diagnostik:

• Erkennen von Krankheiten

• Erkennen von Krankheitsrisiken

Diagnostik

5. Genetik für Pharmazeuten

(56)