Archiv "Fortschritte in der neuroleptischen Schizophreniebehandlung: Neuroleptika der zweiten Generation" (26.11.2004)

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N

euroleptika besitzen ein breites In- dikationsspektrum. Vorrangig werden sie in der Therapie und Rezi- divprophylaxe schizophrener Psychosen eingesetzt, aber auch bei Manien und schweren, insbesondere wahnhaften De- pressionen sowie organischen Psycho- sen und gelegentlich bei Schmerzsyn- dromen und Zwangsstörungen.

Dabei gilt die neuroleptische Behand- lung (10, 13) und Rezidivprophylaxe (13, 34) schizophrener Psychosen als eines der am besten evaluierten Behandlungs- verfahren. Besonders gut sprechen akutpsychotische Erregung, Wahn, Halluzi- nationen und Denkzerfahrenheit auf Neuroleptika an. In Bezug auf die Nega- tivsymptomatik, also Affektverarmung, Apathie und Abulie, Aufmerksamkeits- störungen und Sprachverarmung, sind die Studienergebnisse zur Wirksamkeit herkömmlicher Neuroleptika weniger eindeutig (46). Unter klassischen Neu- roleptika können sich sogar im Gegen- teil psychische Veränderungen einstel- len, die hiervon oft kaum zu unterschei- den sind und deshalb auch als sekundä- re Negativsymptomatik (7) bezeichnet werden. Die Patienten können unter einer durch Neuroleptika induzierten af- fektiven Verarmung leiden, häufiger noch stellt sich eine Verlangsamung ko- gnitiver Prozesse oder ein Verlust von Spontanität und Einfallsreichtum ein.

Diese Begleiteffekte neuroleptischer Therapie sind zwar (ebenso wie in der Regel die körperlichen Nebenwirkun- gen) vollständig reversibel, können aber den Patienten erheblich belasten (60).

Obwohl ebenfalls stets reversibel, und darüber hinaus durch Anticholiner- gika (zum Beispiel Biperiden) sehr wirksam zu beeinflussen, werden Früh-

dyskinesien und Akinese als relativ häu- fige motorische Begleitwirkungen insbesondere unter höher dosierten Neu- roleptika von den Patienten als sehr be- einträchtigend, wenn nicht gar ängsti- gend erlebt. Besonders zu achten ist ferner auf erste Anzeichen tardiver Dyski- nesien (Spätdyskinesien), da sie in bis zur Hälfte der Fälle irreversibel sind.

Ansonsten sind schwerwiegende kör- perliche Störungen und Komplikatio- nen unter Neuroleptika ausgesprochen selten.

In den letzten Jahren wurden Neuro- leptika in die Schizophreniebehandlung eingeführt, die sowohl im Hinblick auf die medikamentös bislang unzureichend beeinflussbare Negativsympto- matik als auch unter dem Aspekt der subjektiven Verträglichkeit vielverspre- chend erscheinen. Hiervon wird auch eine Verbesserung der Compliance er- hofft; nehmen doch zwischen 45 und 60 Prozent der schizophrenen Patienten die Neuroleptika nicht wie verordnet ein (44). Allerdings liegt beispielsweise auch bei Hochdruckkranken die Rate der Non-Compliance ähnlich hoch. Die unregelmäßige Einnahme und das vor- zeitige Absetzen der Neuroleptika sind für einen Großteil der schizophrenen Rezidive verantwortlich.

Atypische Neuroleptika

Die Charakterisierung dieser modernen Neuroleptika als atypisch geht auf die frühere irrtümliche Annahme zurück, die antipsychotische Wirksamkeit der Neuroleptika sei an die extrapyramidal- motorischen Wirkungen gebunden. Da das bereits Anfang der 70er-Jahre in die Schizophreniebehandlung eingeführte Clozapin bei guter antipsychotischer Wirksamkeit praktisch keine extrapyra-

Fortschritte in der neuroleptischen

Schizophreniebehandlung

Neuroleptika der zweiten Generation

Zusammenfassung

Neuroleptika der zweiten Generation zeichnen sich gegenüber den konventionellen Antipsy- chotika durch geringere motorische und psy- chische Nebenwirkungen und damit auch sub- jektiv deutlich bessere Verträglichkeit aus. Für eine bessere Wirksamkeit auf die schizophrene Negativsymptomatik gibt es ebenfalls Anhalts- punkte. Hierdurch verbessern sich die Möglich- keiten der psycho- und soziotherapeutischen Schizophreniebehandlung. Andere somatische Nebenwirkungen (beispielsweise Adipositas, Diabetes mellitus) sind unter atypischen Neu- roleptika häufiger als unter konventionellen, die bei einer individuellen, nebenwirkungsge- leiteten Pharmakotherapie auch weiterhin ihren Stellenwert haben.

Schlüsselwörter: Schizophrenie, unerwünschte Arzneimittelwirkung, Arzneimittelwirksamkeit, Psychopharmakotherapie, psychische Störung

Summary

Second-Generation Neuroleptics in the Treatment of Schizophrenia Second-generation neuroleptics entail slighter motor and psychological side effects than con- ventional antipsychotics and are thus subjec- tively much better tolerated. There are also in- dications that they may be more effective in treating negative symptoms of schizophrenia, thus offering improved opportunities for psycho- therapy and sociotherapy in the treatment of schizophrenia. Other somatic side effects (e.g.

adiposity, diabetes mellitus) are more frequent under atypical than under conventional neuro- leptics, whose status is maintained in individu- al, side effect-oriented pharmacotherapy.

Key words: schizophrenia, adverse drug reac- tion, efficacy, psychopharmacotherapy, mental disorder

Klinik Evangelische Stiftung Tannenhof (Direktor: Prof. Dr.

med. Klaus Windgassen), Remscheid

Klaus Windgassen Olaf Bick

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midalmotorischen Störungen (EPS) hervorruft, galt es als atypisches Neuro- leptikum. Bei den heute so bezeichne- ten Antipsychotika (Tabelle 1) handelt es sich um eine Gruppe von Substanzen mit unterschiedlicher chemischer Struk- tur und unterschiedlichem Rezeptor- bindungsprofil. Die meisten Substanzen weisen einen kombinierten D2/5-HT2- Antagonismus auf (D, Dopamin; HT, Hydroxytryptamin [Serotonin]), Ami- sulprid jedoch einen selektiven D2/D3- Antagonismus. Allerdings ist die Wir- kungsweise der Neuroleptika letztlich noch unklar und durch die Charakte- risierung des Rezeptorbindungsprofils allein nicht erklärbar. Die Bindungs- eigenschaften sind deshalb eher für die unerwünschten (beispielsweise H1- Rezeptoren – Sedierung) als für die er- wünschten, antipsychotischen Wirkun- gen von prädiktiver Bedeutung. Die Untersuchung der adaptiven Prozesse und der Postrezeptoreffekte dürften in den nächsten Jahren das Verständnis der Wirkungsweise von Neuroleptika erweitern.

In zahlreichen pharmakologischen Studien fanden sich zwar eine Reihe von Unterschieden zwischen verschiedenen neueren, als atypisch bezeichne- ten und den konventionellen Neurolep- tika, eine zwischen beiden Gruppen trennscharf differenzierende pharma- kologische Charakterisierung lässt sich aber nicht erkennen. Auch klinisch gibt es Überschneidungen: Legt man allein das (weitgehende) Fehlen extrapyramidalmotorischer Begleiteffekte bei guter antipsychotischer Wirkung zugrunde, so ist auch das üblicherweise zu den konventionellen Neuroleptika gerechnete Perazin zu den Atypika zu zählen (19).

Statt als atypische Neuroleptika werden deshalb die in den letzten Jahren entwickelten Neuroleptika in der englisch- sprachigen Literatur auch zunehmend einfach als „novel antipsychotics“ oder als Neuroleptika der zweiten Generati- on bezeichnet („second-generation antipsychotics“).

Zur Frage der Wirksamkeit dieser neuen Antipsychotika liegen inzwi- schen zahlreiche kontrollierte Studien vor. Die zwangsläufig in solchen Unter- suchungen notwendige Selektion der Stichproben bringt es mit sich, dass diese Ergebnisse nicht in gleicher Weise in

die psychiatrische Regelversorgung übertragen werden können. In diesem Beitrag soll versucht werden, aus klinisch psychiatrischer Sicht wichtige Aspekte darzustellen, die bei der Indi- kationsentscheidung besonders zu be- rücksichtigen sind, ohne dass damit der Anspruch erhoben werden kann, einen umfassenden Überblick über die Ge- samtheit der vorliegenden Ergebnisse zu geben.

Antipsychotische Wirkungen

In Bezug auf die akutpsychotische Sym- ptomatik sind die atypischen den konventionellen Neuroleptika nach den meisten Studienergebnissen gleichwertig, nach einigen Untersuchungen teilweise auch überlegen (4, 17, 21, 30, 49, 53, 55). Eine kürzlich publizierte Meta- analyse (14) zeigte eine bessere therapeutische Wirksamkeit für Clozapin, Amisulprid, Risperidon und Olanzapin.

Die übrigen Neuroleptika der zweiten

Generation (Zotepin, Aripiprazol, Ser- tindol, Quetiapine, Ziprasidone und Remoxiprid) unterschieden sich in der Wirksamkeit nicht statistisch signifikant von den konventionellen. Allerdings muss hinzugefügt werden, dass die einzelnen atypischen Neuroleptika in un- terschiedlich vielen Studien untersucht wurden (beispielsweise Clozapin in 31, Risperidon in 22, Aripiprazol in 3 und Ziprasidon in 4 Studien). Für Clozapin kann als gesichert gelten, dass es auch häufig bei Patienten antipsychotisch wirksam ist, die auf andere Neurolepti- ka nicht oder nur unzureichend reagie- ren (9, 31, 57). Speziell in Bezug auf die Negativsymptomatik erscheinen die atypischen Neuroleptika vorteilhaft (47), zudem sind extrapyramidalmotori- sche Nebenwirkungen seltener als unter konventionellen Neuroleptika.

Deutlich zeitaufwendiger, und damit noch schwieriger durchzuführen als Un- tersuchungen zur Akutbehandlung, sind Studien zur Wirksamkeit der Rezidiv- prophylaxe. Neuroleptika der zweiten

´ Tabelle 1 ^´

Neuroleptika der zweiten Generation

Wirkstoff Rezeptor- Akutbehandlung Langzeitbehandlung

(Handelsname) bindungsprofil (orale Tagesdosis (orale Tagesdosis [mg]^*1) [mg]^*1)

Amisulprid D₂/D₃ 400–800 (max. 1200) 100–400

Aripiprazol D₂/D₃, 5-HT_1A, 5-HT_2A 10–30 10–30 Clozapin D₁/D₄, > D₂/D₃, 5-HT_2A/2C, 200–400 (max. 600)^*2 100–400

5-HT_3/6/7,␣, mACh, H₁^*3

Olanzapin D₂/D₃, > D₁/D₃/D₄, 5-HT_2A/C, 10–20 10–20 5-HT_3/6, mACh, H₁,␣

Quetiapin 5-HT₂, D₂, H₁,␣ 250–450 (max. 750) 300–450

Risperidon^*4 5-HT_2/7, D₂, H₁,␣ 4–8 2–4

Ziprasidon^*5 5-HT_2/1C, D₂^*6 80–160 80–120

Zotepin 5-HT_2/6/7, D₂, H₁, mACh,␣ 200–450 75–200

*1Anhaltswerte

*2nach Testdosis einschleichend aufdosieren

*3N-desmethyl-Metabolit 5-HT_1C-Antagonist

*4steht auch als Depotpräparat (Risperdal consta) zur Verfügung

*5auch intramuskuläre Applikation möglich

*6auch HT_1A-Agonist und Wiederaufnahmehemmung von Serotonin und Noradrenalin D, Dopamin-Rezeptorblockade; 5-HT, Serotonin-Rezeptorblockade; mACh, Blockade muskarinischer Acetylcholinrezeptoren; H₁, Histamin-Rezeptorblockade;␣, Blockade von ␣₁-Adrenorezeptoren

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Generation erwiesen sich nicht nur in placebokontrollierten Doppelblindstu- dien als rezidivprophylaktisch wirksam;

in einer Reihe von Studien waren sie auch den konventionellen Neuroleptika überlegen (40). In der Untersuchung von Csernansky et al. (8) war die Rezi- divrate unter Risperidon während des etwa einjährigen Behandlungszeitraums mit 25,4 Prozent statistisch signifikant niedriger als unter Haloperidol (39,9 Prozent). Beide Behandlungsgruppen unterschieden sich – soweit sich das mit der zugrunde liegenden Methodik sagen lässt – offenbar nicht in ihrer Compli- ance. Dieser Befund könnte ein Hinweis auf eine unterschiedliche rezidivpro- phylaktische Wirksamkeit der beiden Neuroleptika sein, was allerdings durch weitere Studien noch zu klären ist.

Verträglichkeit

Neben einer besseren Wirksamkeit im Hinblick auf die Negativsymptomatik gilt die bessere Verträglichkeit als ein wesentlicher Vorteil der Neuroleptika der zweiten Generation, die weniger mit motorischen Einschränkungen in Form von initialen Dystonien und Akinese (die in höherer Dosierung bei einzelnen Substanzen aber durchaus vorkommen) belastet sind als konventionelle Neuro- leptika (38). Allerdings gilt dies mögli- cherweise auch nur mit Einschränkun- gen: Beim Vergleich mit niederpotenten Neuroleptika (insbesondere Chlorpro- mazin) erwiesen sich die neueren Anti- psychotika nur als motorisch besser ver- träglich, wenn die konventionellen Neu- roleptika in höherer Dosierung gegeben wurden (39). Des Weiteren ist in Bezug auf den Vergleich mit so genannten hochpotenten Neuroleptika (beispielsweise Haloperidol oder Fluphenazin) eingewandt worden, dass in den Studien keine äquipotenten Dosierungen verwendet wurden. Die vergleichsweise ho- hen Dosierungen der Referenzsubstanz führten zu einer gegenüber den geprüf- ten atypischen Neuroleptika erhöhten Rate extrapyramidalmotorischer Be- einträchtigungen.

Inwieweit tardive Dyskinesien (als eine schwerwiegende, weil in etwa der Hälfte der Fälle irreversible Komplika- tion unter längerfristiger Therapie mit

Neuroleptika) unter atypischen Neuro- leptika tatsächlich seltener sind, ist ge- genwärtig zwar noch nicht mit Sicher- heit zu beurteilen, wird aber auch durch eine neuere Untersuchung von Correll et al. (11) nahe gelegt, in der elf Studien ausgewertet wurden. Über das Auftre- ten tardiver Dyskinesien unter Clozapin finden sich in der Literatur nur verein- zelte kasuistische Mitteilungen, und es ist nicht klar, ob dabei die Spätdyskine- sien tatsächlich durch Clozapin hervor- gerufen wurden oder durch eine voraus- gehende Therapie mit einem anderen Neuroleptikum oder sich gänzlich unab- hängig von Neuroleptika entwickelten.

Neben den motorischen Begleitef- fekten, insbesondere der Bewegungs- einengung, beklagen schizophrene Pati- enten häufig die erwähnten psychischen Einschränkungen unter Neuroleptika, wie sie auch aus Selbstversuchen zu Be- ginn der „neuroleptischen Ära“ (18) und später aus Untersuchungen der Neuroleptikawirkungen bei gesunden Probanden (27, 43, 45) bekannt sind (Se- dierung, Einschränkung emotionaler Erlebnisfähigkeit, Verlangsamung ko- gnitiver Prozesse). Diese unerwünsch- ten psychischen und motorischen Wir- kungen treten häufig zusammen auf, ohne dass damit etwas über einen ursächli- chen Zusammenhang gesagt ist.

Soweit in den Studien nicht nur die antipsychotische Wirksamkeit und das Risiko körperlicher Nebenwirkungen untersucht, sondern auch die Verträg- lichkeit aus Sicht der Patienten erfragt wurde, werden die neueren Neurolepti- ka im Allgemeinen deutlich positiver beurteilt als die konventionellen (28, 35, 50). Zumeist handelt es sich bei den Un- tersuchungen um eher explorative Stu- dien, die allerdings durch die oft ein- drücklichen Erfahrungen der klinischen Praxis in ihrer Aussage bestätigt werden. Erwartungsgemäß schätzen die Pa- tienten das weitgehende Fehlen der motorischen Einengung, der Frühdyskine- sien und der Akathisie. Soweit standar- disierte Untersuchungsinstrumente zur Erfassung der Lebensqualität eingesetzt wurden, spiegelte sich die Überlegen- heit der neueren Neuroleptika auch hier wider (20, 25, 32).

Während die modernen, atypischen Antipsychotika Vorteile gegenüber den konventionellen Neuroleptika hinsicht-

lich der unerwünschten psychischen und motorischen Wirkungen aufweisen, ver- dienen andere Nebenwirkungen ver- stärkte Beachtung.

Blutbildveränderungen

Passagere Blutbildveränderungen ein- schließlich Leukopenien sind unter Neuroleptika nicht selten und meist kein Grund, das Neuroleptikum zu wechseln. Vital bedrohlich ist die allerdings sehr seltene Agranulozytose, die auch bei trizyklischen Neuroleptika auftreten kann. In dem multizentrischen AMSP-Projekt (Arzneimittelsicherheit in der Psychiatrie) wurden schwerwiegende, wahrscheinlich oder sicher durch Neuroleptika induzierte Neutropenien (Neutrophile < 1 500/µl) bei 0,05 Pro- zent der mehr als 85 000 erfassten Pati- enten festgestellt. Die höchste Rate wurde für Clozapin ermittelt (0,18 Pro- zent), bei den mit Perazin behandelten Patienten betrug sie 0,09 Prozent (56).

Alvir et al. fanden für eine Agranulozy- tose unter Clozapin eine kumulative In- zidenz von 0,8 Prozent nach einem Jahr (2). Das Manifestationsmaximum lag in- nerhalb der ersten drei Monate. Die Verordnung von Clozapin erfolgt deshalb unter den besonderen Kautelen der so genannten kontrollierten Anwen- dung mit engmaschigen Blutbildkon- trollen. Die übrigen atypischen Neuro- leptika weisen kein erhöhtes Agranulo- zytoserisiko auf.

Gewichtzunahme

Eine mäßige Gewichtzunahme ist eine häufige Begleiterscheinung nach lang- fristiger Neuroleptikaeinnahme. Unter einigen der atypischen Neuroleptika, insbesondere unter Clozapin und Olan- zapin, kommen demgegenüber teilweise erhebliche Gewichtssteigerungen relativ häufig vor; sie manifestieren sich in der Regel bereits in den ersten Behand- lungswochen (1, 58). Hieraus ergeben sich die bekannten Gesundheitsrisiken der Adipositas, ferner sind die schizophrenen Patienten mit dem zusätzlichen sozialen Stigma der Übergewichtigkeit belastet. Erfahrungen bei der Lithium- prophylaxe affektiver Psychosen zeigen,

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dass die Compliance durch eine phar- makogene Gewichtszunahme erheblich reduziert wird. Zwar neigt ein Teil der chronisch schizophrenen Patienten dazu, wenig auf das äußere Erscheinungs- bild zu achten; für den Arzt darf eine sol- che Indolenz des Patienten aber gerade kein Grund sein, die Gewichtzunahme mit ihren somatischen und sozialen Fol- gen leichtfertig hinzunehmen. Er muss im Gegenteil das Problem frühzeitig mit dem Patienten besprechen und eine diä- tetische Beratung oder verhaltensthe- rapeutisch orientierte Hilfen zur Ge- wichtsregulierung anbieten, gegebenen- falls ist auch ein Medikamentenwechsel zu erwägen.

Diabetes mellitus und Hyperlipidämie

In zahlreichen Kasuistiken wird über die Entwicklung oder Verschlechterung einer Hyperlipidämie sowie eines vor- bestehenden Diabetes mellitus insbesondere unter Clozapin und Olanzapin, vereinzelt aber auch unter Quetiapin, berichtet. Andererseits ist seit langem bekannt, dass Störungen des Glucose- stoffwechsels bei schizophrenen Patien- ten häufiger auftreten als in der Allge-

meinbevölkerung. Angesichts der mit Hyperlipidämie und Diabetes mellitus verbundenen weitreichenden gesund- heitlichen Risiken stellt sich die Frage, inwieweit diese Stoffwechselstörungen unter atypischen Neuroleptika gehäuft auftreten.

Prospektive Studien mit Kontroll- gruppendesign liegen hierzu nicht vor.

Die in den letzten Jahren publizierten pharmakoepidemiologischen Untersu- chungen liefern zwar keine letztlich be- weiskräftigen Antworten, wohl aber deutliche Hinweise für eine im Ver- gleich zur Behandlung mit konventionellen Neuroleptika erhöhten Assozia- tion zwischen dem Auftreten einer Hyperlipidämie und der Therapie mit Clozapin oder Olanzapin. Auch die Ma- nifestation eines Typ-2-Diabetes-mellitus wurde unter Clozapin und Olanza- pin signifikant häufiger beobachtet als nach der Gabe konventioneller Neuro- leptika. Demgegenüber war Risperidon nicht mit einer erhöhten Hyperlipid- ämie- oder Diabetesinzidenz assoziiert (22, 36, 42, 61).

Die Tatsache, dass der Inzidenzan- stieg von Diabetes mellitus in den jünge- ren, aber nicht mehr in den älteren Al- tersgruppen der untersuchten Kollekti- ve nachweisbar war, könnte dafür spre-

chen, dass es sich im Wesentlichen um eine zeitliche Vorverlagerung der Dia- betesmanifestation bei entsprechender Disposition handelt (54). Im Übrigen sind die Vorstellungen zur Ätiopathoge- nese einstweilen spekulativ. Diskutiert werden eine Inhibition der Insulinse- kretion, eine verminderte Insulinan- sprechbarkeit oder Verschlechterung der Glucoseutilisation. Die Glucose- stoffwechselstörung ist offenbar nicht allein durch die Gewichtszunahme zu erklären.

Probleme beim

Wirksamkeitsvergleich

Der Vergleich von atypischen und konventionellen Neuroleptika wird durch eine Reihe methodischer Probleme entsprechender Studien erschwert: Da viele Studien mit Unterstützung der Indu- strie durchgeführt werden, wird die Pu- blikation der Ergebnisse vor allem dann gefördert, wenn die bessere Wirk- samkeit der neuen Substanz belegbar ist. Die Stichprobenzusammensetzung ist nicht unproblematisch: Meist handelt es sich um chronisch Kranke mit zahlreichen stationären Vorbehandlun- gen, und damit um die Patienten, bei de-

´ Tabelle 2 ^´

Wichtige Nebenwirkungen bei Neuroleptika der zweiten Generation

Amisulprid Aripiprazol Clozapin Olanzapin Quetiapin Risperidon Ziprasidon Zotepin

Gewichtszunahme (+) Ø ++ ++ + + Ø +

Agranulozytose Ø Ø ++ (+) Ø Ø Ø Ø

Frühdyskinesie, Akinese,

Akathisie + + Ø + (+) + + +

Tardive Dyskinesie (+)/? (+)/? Ø (+)/? (+)/? (+)/? (+)/? (+)/?

Sedierung (+) + ++ +/++ +/++ (+) + +

Krampfanfälle (+) (+) ++ (+) (+)/? (+) (+)/? (+)/?

Transaminasenanstieg (+) Ø + + + (+) Ø (+)

Prolaktinspiegelanstieg ++ Ø Ø + Ø +/++ (+) (+)

Anticholinerge Effekte Ø Ø ++ + + Ø Ø +

Orthostatische (+) + ++ + ++ + (+) (+)

Hypotension

QT-Zeit-Verlängerung (+) Ø ? (+) (+) (+) (+) +/++ (+)

++ häufig und/oder besonders zu beachten

+ selten/gelegentlich und/oder im Allgemeinen nur in leichter Ausprägung (+) sehr selten

Ø kein erhöhtes Risiko

? unzureichende Daten

modifiziert und in Anlehnung an Naber et al. (51)

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nen die Neuroleptikatherapie nur unzureichend wirksam war (sodass eine Gleichwertigkeit der älteren und der neueren Neuroleptika nur eine be- grenzte Aussagekraft hat). Des Weite- ren bleibt die Vormedikation in den Studien oft unklar. Die Zeiträume, in denen die vorher verschriebene Medi- kation ausgesetzt wurde (Wash out), sind häufig auffallend kurz, vielfach auch die Studiendauer.

Nicht nur in Bezug auf die Häufigkeit unerwünschter motorischer Begleitwir- kungen ist es problematisch, wenn in den Studien keine äquipotenten Dosie- rungen der neueren und der konventionellen Neuroleptika verwendet werden.

Da manche unerwünschten psychischen Neuroleptikawirkungen nicht zuverläs- sig von morbogener Negativsymptoma- tik unterschieden werden können, kann die vielfach relativ höhere Dosierung konventioneller Neuroleptika den Wirk- samkeitsvergleich verfälschen.

Stellenwert der Neuroleptika der zweiten Generation

Trotz dieser Einwände spricht einiges dafür, dass sich die schizophrene Negativ- symptomatik durch atypische Neuro- leptika besser als durch konventionelle beeinflussen lässt. In Bezug auf die akutpsychotische Symptomatik insgesamt sind die modernen Antipsychotika zumindest gleichwertig. Allerdings stehen bislang nur zwei Substanzen (Ziprasi- don, Olanzapin) für die parenterale Ga- be zur Verfügung, die im Hinblick auf die Indikation zu oft angewendet wird.

Zur rezidivprophylaktischen Wirk- samkeit der Neuroleptika der zweiten Generation wurden bisher wenige Stu- dien publiziert; die Ergebnisse sind viel- versprechend. Nachteilig ist jedoch, dass bislang lediglich Risperidon als Depot- präparat erhältlich ist.

Vorteilhaft ist die geringere Bela- stung durch motorische Begleiteffekte, zumindest im Vergleich mit den in der Akutbehandlung und Rezidivprophyla- xe überwiegend eingesetzten konventionellen Neuroleptika. Andererseits gibt es Hinweise, dass einige der neueren Neuroleptika in stärkerem Maße mit somatischen Risiken (Adipositas, Diabetes mellitus, Blutbildveränderun-

gen) belastet sind, als dies bei den konventionellen der Fall ist.

Je mehr und je länger therapeutische Erfahrungen mit einer Substanz vorlie- gen, umso umfassender und zuverlässi- ger ist der Wissensstand über seltene oder erst nach langer Behandlung auf- tretende Nebenwirkungen und Kompli- kation. Deshalb kann nicht ausgeschlos- sen werden, dass trotz der sorgfältigen Prüfungen im Rahmen der Zulassungs- verfahren auch bei den neueren Neuro- leptika zukünftig noch schwerwiegende Risiken auftreten können. So wurde Re- moxiprid wegen Blutbildveränderun- gen bereits 1993 wieder vom Markt ge- nommen. Die Behandlung mit Clozapin erfolgt unter den Bedingungen der kontrollierten Anwendung, nachdem meh- rere Fälle einer tödlich verlaufenden Agranulozytose bekannt wurden. Sert- indol wird wegen EKG-Veränderungen (Verlängerung des QT-Intervalls) der- zeit nicht vertrieben. Heute neu zugelas- sene Medikamente werden andererseits vor der Einführung weitaus strenger ge- prüft, als dies bei den bekannten konventionellen Neuroleptika der Fall war.

So ist es möglich, dass im Einzelfall bei den älteren Substanzen Nebenwirkun- gen nur deshalb nicht bekannt sind, weil sie nie systematisch daraufhin untersucht wurden.

Angesichts der begrenzten finanziel- len Ressourcen im Gesundheitssystem und der auch sozialrechtlich veranker- ten Verpflichtung zur Wirtschaftlichkeit können bei der Frage nach dem Stellen- wert einer Behandlung ökonomische Aspekte heute nicht mehr unbeachtet bleiben. So hat der Bundesausschuss der Ärzte und Krankenkassen in seinem Therapiehinweis „Atypische Neurolep- tika“ unter Hinweis auf die sehr viel höheren Kosten dieser Medikamente eine vergleichsweise restriktive Empfeh- lung ausgesprochen. Demgegenüber kommen internationale (in erster Linie US-amerikanische) Studien unter Be- rücksichtigung nicht nur der Aufwen- dungen für Medikamente, sondern auch der anderen Behandlungs- und Ver- sorgungsleistungen, wie stationäre Be- handlungskosten, überwiegend zu dem Ergebnis, dass die atypischen Neurolep- tika im Vergleich zu den konventionellen zumindest kostenneutral verordnet werden können (52). Allerdings lässt

sich das nicht ohne weiteres auf das deutsche Gesundheitssystem übertra- gen (24). Das Ergebnis amerikanischer pharmakoökonomischer Studien einer niedrigeren Rehospitalisierungsrate unter atypischen Neuroleptika als unter konventionellen ist zweifellos sehr be- merkenswert, auch wenn es sich in einer gerade publizierten deutschen Untersu- chung (33) nicht replizieren ließ.

Nebenwirkungsgeleitete Therapie

Die atypischen Neuroleptika unter- scheiden sich deutlich in ihrem Neben- wirkungsprofil und der Häufigkeit, mit der diese unerwünschten Begleiteffekte auftreten (Tabelle 2). Deshalb ist es problematisch, die verschiedenen Sub- stanzen zu einer Gruppe zusammenzu- fassen und den konventionellen Neu- roleptika gegenüberzustellen. Bei ver- gleichbarer Wirksamkeit kommt den unerwünschten Begleitwirkungen ent- scheidende Bedeutung für die Indikati- onsentscheidung zu; Heinrich sprach in Bezug auf die Psychopharmakothera- pie von einer nebenwirkungsgeleiteten Behandlung (26).

Dabei sind allerdings nicht nur die objektivierbaren, somatischen Wirkun- gen zu beachten. Genauso wichtig sind die subjektiven, psychischen Verände- rungen unter der Neuroleptikatherapie, auch im Hinblick auf die Compliance.

Klinische Erfahrung und die Ergebnis- se bisher vorliegender Studien zeigen eine bessere subjektive Verträglichkeit der neueren Antipsychotika. Wie Un- tersuchungen zum Clozapin zeigen, sind psychische Veränderungen unter Neuroleptika für die Bewertung der Pa- tienten oftmals wesentlich bedeutsamer als selbst ernsthafte körperliche Risi- ken (5).

Bei ersterkrankten jungen schizophrenen Menschen hat in der Akutbe- handlung die Vermeidung subjektiv oft sehr quälend empfundener extrapyramidalmotorischer Störungen sicher ein besonderes Gewicht. Auch sind gerade bei diesen Patienten unerwünschte psychische Effekte möglichst zu vermeiden.

Übereinstimmend empfehlen hier die deutsche und die amerikanische Fach- gesellschaft (Deutsche Gesellschaft für

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Psychiatrie, Psychotherapie und Ner- venheilkunde 1998; American Psychia- tric Association 2004) den bevorzugten Einsatz der Neuroleptika der zweiten Generation. In den amerikanischen Empfehlungen werden die atypischen Neuroleptika aber auch hierüber hinaus in der Akutbehandlung präferiert, vor allem wegen des geringeren Risikos extrapyramidalmotorischer Begleiteffekte und tardiver Dyskinesien.

Diese Nebenwirkungen sind auch bei der langfristigen Rezidivprophylaxe besonders zu beachten, ebenso wie Adi- positas, tardive Dyskinesien oder sexu- elle Funktionsstörungen. Vorbestehen- de körperliche Krankheiten (wie Dia- betes mellitus oder Adipositas) können den Entscheidungsspielraum einengen.

Es ist zu erwarten, dass eine (insbesondere subjektiv) bessere Verträglich- keit der neueren Neuroleptika auch die Compliance erhöht. Dies zeigen auch die Studienergebnisse (16, 23, 37, 48), wenn- gleich nicht so eindeutig und eindrucks- voll wie erwartet. Angesichts der gerade bei Studien zur Compliance erheblichen methodischen Probleme überrascht das nicht; denn die Compliance wird nicht nur durch die Verträglichkeit der Be- handlung, sondern durch viele Variablen bestimmt. Unter anderem ist es bedeut- sam, inwieweit der Patient unter der Neuroleptikatherapie positive Verände- rungen selbst registriert und diese auch dem Medikament zuschreibt (41, 60).

Selbstverständlich sind besser ver- trägliche Pharmaka in der Behandlung einer so belastenden Erkrankung wie der Schizophrenie auch dann zu bevor- zugen, wenn sie bei gleicher Wirksam- keit keine weiteren Vorteile (beispielsweise bessere Compliance) mit sich bringen als eine geringere Belastung des Patienten durch Nebenwirkungen.

Gesamtbehandlungsplan

Schizophrene Psychosen gehen mit einer Störung des Realitätsbezugs, der In- formationsverarbeitung und der Reiz- abschirmung einher. Die Symptomaus- prägung ist auch von der Komplexi- tät und Intensität der Umgebungsreize, denen der Kranke ausgesetzt ist, ab- hängig. Hierdurch ergeben sich sehr wirksame psychosoziale Behandlungs-

ansätze, die leicht vernachlässigt werden, wenn Fragen der Neuroleptikathe- rapie und der Schizophreniebehand- lung einseitig pharmakologisch be- trachtet werden. Die neuroleptische Schizophreniebehandlung ist stets im Kontext eines Gesamtbehandlungs- plans zu sehen. Die Pharmako- und Psy- cho-Soziotherapie stehen dabei nicht isoliert nebeneinander, sondern können bei sorgfältiger Indikationsstellung syn- ergistisch, bei unbedachtem Vorgehen aber auch antagonistisch wirken.

In der Akutbehandlung ermöglicht vielfach erst die Neuroleptikatherapie dem Patienten, von psycho- und ergothe- rapeutischen Ansätzen zu profitieren.

Umgekehrt trägt die psychotherapeuti- sche Führung oft entscheidend dazu bei, dass die mit der Behandlung verbundenen Einschränkungen und Belastungen (beispielsweise durch Medikamenten- nebenwirkungen) als vorübergehend unvermeidlich akzeptiert werden. Der Gefahr der Überstimulation und Reiz- überflutung in der akuten Psychose ist nicht nur neuroleptisch, sondern auch durch milieutherapeutische Ansätze der Reizabschirmung sehr effektiv entgegen- zuwirken. Die Negativsymptomatik, insbesondere bei chronischen Krankheits- verläufen, ist durch aktivierende Sozio- therapie günstig zu beeinflussen. Auf der anderen Seite tragen Neuroleptika ohne oder mit nur sehr geringen sedierenden Begleiteffekten und mit guter Wirksam- keit in Hinblick auf die kognitiven schizophrenen Störungen entscheidend zu einer besseren psychosozialen und Ar- beitsrehabilitation des Patienten bei.

Psychoedukative Verfahren (29, 59) zie- len unter anderem darauf ab, den Patien- ten ein adäquates Krankheitsmodell und -verständnis zu vermitteln und damit eine wichtige Grundlage für eine bessere Compliance. Die Patienten entwickeln wirksamere Möglichkeiten zur Bewälti- gung ihrer Krankheit und lernen im gün- stigen Fall, die medikamentöse Behand- lung verantwortungsvoll und in Abstim- mung mit dem Arzt den sich verändern- den Belastungssituationen selbst anzu- passen (kooperative Pharmakotherapie [29]). Nur wenn auch die Möglichkeiten der Psycho- und Soziotherapie genutzt werden, kommen die Fortschritte der Neuroleptikatherapie dem schizophrener Patienten in vollem Umfang zugute.

Manuskript eingereicht: 29. 10. 2003, revidierte Fassung angenommen: 23. 6. 2004

Der Autoren erklärt, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

❚Zitierweise dieses Beitrags:

Dtsch Arztebl 2004; 101: A 3270–3275 [Heft 48]

Therapie mit Riboflavin

Von 1954 bis 1974 hatte ich Gelegenheit, einige Fälle von Porphyrie (akut und chronisch) erfolgreich mit Riboflavin (Vitamin B2) zu behandeln. Die damali- ge Empfehlung war, es mit 30 mg pro Tag zu versuchen. Das blieb ineffektiv, jedoch fiel mir auf, dass von dem einge- nommenen Riboflavin kein Rückstand im Urin erschien.

zu dem Beitrag

Diagnostik und Therapie der Porphyrien

Eine interdisziplinäre Herausforderung von

Dr. med. Pamela Poblete Gutiérrez

Dr. med. Tonio Wiederholt Klaus Bolsen

Dr. med. Kerstin Gardlo Dr. med. Claudia Schnabel Dr. med. Gerd Steinau Priv.-Doz. Dr. med. Frank Lammert

Dr. med. Clemens Bartz Dr. med. Oliver Kunitz Prof. Dr. med. Jorge Frank in Heft 18/2004

DISKUSSION

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literatur- verzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit4804 abrufbar ist.

Anschrift für die Verfasser:

Prof. Dr. med. Klaus Windgassen Klinik Evangelische Stiftung Tannenhof Remscheider Straße 76, 42899 Remscheid E-Mail: Med.Dir.@stiftung-tannenhof.de

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Literatur

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Klaus Windgassen Olaf Bick

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