DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
Aktuelle Medizin
Zur Fortbildung
ACE-Hemmer stellen einen Fort- schritt in der Behandlung des schweren Hochdrucks dar. In Kombination mit Diuretika sind sie anderen Antihypertensiva überle- gen. Vor Anwendung müssen alle Diuretika abgesetzt und die Dosie- rung muß der Nierenfunktion an- gepaßt werden. Zu Beginn und in den ersten Monaten ist eine sorg- fältige Patientenüberwachung er- forderlich. Die seltenen, aber zum Teil schweren unerwünschten Wir- kungen begrenzen die Anwendung bei leichten Hypertonieformen.
M
it dem Angiotensin-Conver- ting-Enzym-Hemmer Capto- pril wurde ein neues medikamen- töses Prinzip zur Behandlung der„schweren therapieresistenten ar- teriellen Hypertonie und Herzin- suffizienz" in der Bundesrepublik Deutschland im März 1981 zuge- lassen (2, 6, 12, 27, 29, 34)"). Inzwi- schen ist die Anwendung auf alle Hypertonieformen erweitert wor- den. In der vorliegenden Arbeit be- richten wir über Erfahrungen einer fünfjährigen Langzeitbeobach- tung mit Captopril bei Patienten mit schwerer Hypertonie.
Patienten und Methodik
Eine Anzahl von 42 Patienten mit schwerer, durch eine Dreifach- Kombination aus Betablocker, Di- uretika und Vasodilatatoren für mindestens drei Monate nicht ein- stellbarer Hypertonie, wurden auf Captopril umgestellt. Bei unzurei- chender Blutdrucksenkung erfolg- te frühestens nach dem dritten Tag die zusätzliche Gabe eines Di- uretikums: bei nierengesunden Patienten zunächst Chlortalidon
oder Hydrochlorothiazid (später erhielten einige Patienten kalium- sparende Diuretika), bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunk- tion Furosemid.
Von den beobachteten 42 Patien- ten waren 19 weiblich, 23 männ- lich. Das Alter lag zwischen 21 und 70 Jahren mit einem Mittel von 51,8 ± 10,6 Jahren. Das Serum- kreatinin war vor Therapiebeginn bei 22 Patienten im Normbereich (Serumkreatinin 1,2 mg%), bei 20 Patienten über 1,2 mg%, davon bei 7 Patienten über 2 mg%. Bei neun Patienten bestand eine an- giographisch gesicherte renovas- kuläre Hypertonie, bei fünf eine re- noparenchymatöse Hypertonie und bei drei Patienten eine diabe- tische Nephropathie. Bei den übri- gen Patienten fand sich keine Ur- sache der Hypertonie.
Ergebnisse
Von den 42 Patienten verstarben in der Beobachtungszeit von fünf Jahren sechs Patienten, davon drei Patienten an einem Myokard-
infarkt und je ein Patient an einer Apoplexie, an einer Mesenterial- arterienthrombose und am Herz- versagen. Bei 11 Patienten wurde die Captopril-Therapie abgebro- chen. Die Gründe waren Entwick- lung einer terminalen Niereninsuf- fizienz (n=3), akuter Myokard- infarkt (n=2), Geschmacksstörun- gen (n=2), Apoplexie (n=1), Nor- motonie nach Nephrektomie (n=1), Nierenfunktionsverschlech- terung bis Kreatinin 7,5 mg% bei beidseitiger Nierenarteriensteno- se (n=1) sowie Absetzen durch den Hausarzt (n=1).
Die anfangs sehr hohen Captopril- dosen beruhen auf den zunächst angegebenen Empfehlungen; im Verlauf der Therapiejahre erfolgte eine Dosisreduktion (Tabelle 1).
Mit nur einer Ausnahme benötig- ten alle Patienten langfristig eine diuretische Therapie; einigen Pa- tienten mußten außerdem Beta- blocker beziehungsweise Vasodi- latatoren zusätzlich verabreicht werden.
') Die in Klammern stehenden Ziffern bezie- hen sich auf das Literaturverzeichnis des Sonderdrucks.
Captopril bei Patienten mit schwerer
therapieresistenter Hypertonie
Ergebnisse einer Fünf-Jahre-Studie
Joachim Schrader, Gerhard Schoel und Fritz Scheler Aus der Abteilung für Nephrologie
(Leiter: Professor Dr. med. Fritz Scheler), Medizinische Klinik und Poliklinik
der Georg-August-Universität Göttingen
Ausgabe A 83. Jahrgang Heft 23 vom 4. Juni 1986 (31) 1679
200 180 160 140 120 100 80
11 I'Lli 11 i 1
II 11 I I
Renin [ng/ml/h]
Blutdruck
[mmHg] E11123 RR im Liegen
RR im Stehen
vor 1 Woche 1/2
n = 42 42 41
1 2 3 4 5 [Jahre]
40 36 33 27 25
±
47,4 36,9 46,2 ±34,2 4,9
5,9
40,4 40,4
±39,0 ±39,6
31,0 24,6
±30,8 ±22,3 37,3
±30,6
Abbildung 1: Blutdruck im Liegen und im Stehen sowie Reninwerte im Verlauf der fünfjährigen Beobachtungszeit (Mittelwert ± Standardabweichungen)
1 Woche 42
/2 Jahr 41
1 Jahr 40
2 Jahre 36
3 Jahre 33
4 Jahre 27
5 Jahre n= 25
Captoprildosis:
3 x 100 3 x 50 3 x 25 Diuretika zusätzlich (3- Blocker
Dihydralazin bzw. Nifedipin Betablocker und Dihydralazin
22 14 6
23 12 6
22 12 6
14 16 6
9 19 5
22 5
19 6
2 2 3 4 3 3 4
1 1
34 2
40 4
39 3
35 3
32 2
26 2
24 2
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Langzeiterfahrungen mit Captopril
Im gesamten Verlauf fand sich ei- ne ausreichende Blutdrucksen- kung (Abbildung). Während des stationären Aufenthaltes lagen die Werte am niedrigsten, in den dar- auffolgenden Jahren lagen sie im Mittel zwischen 150 bis 160 mmHg systolisch und 95 bis 100 mmHg diastolisch. Im Verlauf der fünf Jahre waren durchschnittlich 50 Prozent der Patienten normoton (Blutdruck im Liegen < 145/95 mmHg) und ca. 25 Prozent befrie- digend (< 165/100 mmHg) einge- stellt. Die Pulsfrequenz änderte sich während dieser Zeit nicht si- gnifikant. Das ACE war über den gesamten Zeitraum ausreichend geblockt.
Die Plasmareninaktivität (PRA) stieg erwartungsgemäß deutlich an (Abbildung). Allerdings nahm die PRA nach vier und vor allem nach fünf Jahren bei einigen Pa- tienten wieder ab, ohne daß der Blutdruck signifikant anstieg. Das Plasmaaldosteron fiel zu Beginn der Therapie bei allen Patienten ab, stieg nach einem halben und einem Jahr wieder an und blieb in den folgenden Jahren konstant.
Zwischen dem Anstieg der PRA unter Captopril-Therapie und der Blutdrucksenkung ergab sich eine positive Korrelation: Bei Patienten mit guter bis befriedigender Blut- drucksenkung stieg die PRA unter der Therapie in der Regel deutlich
an, während Patienten mit gerin- ger Blutdrucksenkung zumeist auch nur einen geringen Anstieg der PRA hatten. Sieben Patienten mit erhöhter PRA vor Therapiebe- ginn (> 10 ng/ml/Std.) wiesen eine sehr gute Blutdrucksenkung im gesamten Zeitraum auf, die mit ei- nem entsprechend ausgeprägten PRA-Anstieg parallel ging. Zu we- sentlichen Veränderungen des Blutbildes, der Transaminasen so- wie der Lipide kam es im gesam- ten Zeitraum nicht. Im Protamin-
sulfattest fand sich in der ersten Therapiewoche ein deutlicher An- stieg der Fibrinmonomerkomple- xe, was vor allem auf den starken Anstieg der Fibrinmonomere bei 14 Patienten zurückzuführen ist.
Diese Werte erreichten im weite- ren Verlauf einen Abfall auf die Ausgangswerte. Bei gleichzeitiger diuretischer Therapie benötigten 26 Patienten zusätzlich eine orale Kaliumsubstitution, obwohl 12 dieser Patienten sogar kaliumspa-
rende Diuretika erhielten. Bei 10 Tabelle 1: Anzahl Patienten, Captopril-Dosis und Zusatztherapie in der 5jährigen Beobachtungszeit
1680 (32) Heft 23 vom 4. Juni 1986 83. Jahrgang Ausgabe A
10 1 1 9
1. Zerebrale lschämie 2. Schwindel, Orthostase
Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen und Komplikationen Unerwünschte Wirkungen
und Komplikationen
Anzahl Patienten
n
Absetzen der Therapie
n
verstorben n
3. Exanthem 9
4. Geschmacksstörung 7 2
5. Kollaps 7 1
6. Myokardinfarkt 7. Potenzprobleme 8. Perfusionsminderung
einer Niere
9. Terminale Nierenin- suffizienz
10. Hochdruckkrisen 11. Verschlechterung
einer AVK 12. Kopfschmerzen
13. Akutes Nierenversagen 14. Mesenterialarterien-
thrombose
6 2 3
6 5
3 3
3 2 2
1 1
1 1
15. Ileus 1
16. Ulcus ventriculi 1
17. Husten 1
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Langzeiterfahrungen mit Captopril
Patienten kam es zu einer zerebra- len Ischännie (transitorische isch- ämische Attacke beziehungsweise Apoplexie). Weitere neun Patien- ten klagten wiederholt über Schwindel und Orthostase, was aber nicht zum Absetzen der The-
rapie führte. Bei neun Patienten kam es zu einem Exanthem, zum Teil mit Fieber und Juckreiz, und bei sieben Patienten zu einer Ge- schmacksstörung, was bei zwei Patienten zum Absetzen der The- rapie führte. Bei der Mehrzahl die- ser Patienten sind nach heutigen Vorstellungen zu hohe Dosen ge- geben worden. Bei sieben Patien- ten kam es zu einer schweren Hy-
potension, wobei ein Patient ver- starb. Sechs Patienten erlitten ei- nen Myokardinfarkt.
Bei drei Patienten kam es im Ver- lauf der Therapie, szintigraphisch nachgewiesen, zu einem Perfu- sionsverlust einer Niere, bei zwei Patienten zu einer Verminderung der Perfusion einer Niere. Bei ei- nem Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose stieg das Kreatinin bis 7,5 mg% an und nor- malisierte sich nach Absetzen von Captopril wieder. Die weiteren sel- teneren unerwünschten Wirkun- gen und Komplikationen sind in der Tabelle 2 aufgeführt.
Diskussion
In einer fünfjährigen Langzeitbe- obachtung erwies sich Captopril als wirksam bei Patienten mit schwerer, auf eine Dreifach-Kom- bination resistenter Hypertonie. Im gesamten Zeitraum waren durch- schnittlich 75 Prozent aller Patien- ten gut bis befriedigend einstell- bar. Eine wirksame Blutdrucksen- kung ging in aller Regel parallel mit einem deutlichen Anstieg der Plasmareninaktivität (PRA). Be- sonders deutlich war die Blut- drucksenkung bei Patienten, die vor Therapiebeginn eine sehr ho- he PRA aufwiesen. Patienten, mit hohen PRA-Ausgangswerten sind dadurch auch gefährdet, da sie mit einem starken und schnellen Blutdruckabfall reagieren können (11, 20, 22, 23, 38, 51).
Mit einer Ausnahme war bei allen Patienten eine diuretische Thera- pie notwendig. Dies ist zu erwar- ten, da selbst durch Angiotensin El ausgelöste renovaskuläre Hyper- tonien nach einiger Zeit durch ver- mehrte Kochsalzretention in eine natriumabhängige Hypertonie übergehen können (3, 7, 8, 11, 20, 28, 38, 45). Erst nach Herstellung einer negativen Kochsalzbilanz kann die ACE-Hemmung wieder blutdrucksenkend wirksam wer- den.
Trotz der Kombination mit Diureti- ka kam es nicht zu signifikanten Veränderungen der Lipide, des Blutzuckers und der Harnsäure.
Offenbar kann Captopril die meta- bolischen Effekte der Diuretika ab- schwächen (11, 50, 52). Die aldo- steronreduzierende Wirkung des Captoprils (19, 23, 25) ließ im Ver- lauf der Therapie nach (26, 31).
Zur weiteren Kombinationsthera- pie sind alle anderen Antihyper- tensiva grundsätzlich geeignet (7, 28, 32, 38, 42). Der Nutzen einer zusätzlichen Gabe von Beta-Re- zeptorenblockern ergibt sich durch die Abschwächung des be- lastungsinduzierten Blutdruckan- stiegs (40). Da die Möglichkeit zur adaptiven Frequenzsteigerung be- 1682 (34) Heft 23 vom 4. Juni 1986 83. Jahrgang Ausgabe A
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Langzeiterfahrungen mit Captopril FÜR SIE GELESEN
hindert wird, erhöht sich aber das Risiko bei Volumenverlusten (9, 11). Eine Kombination mit Kalzi- umantagonisten (Nifedipin, Vera- pamil) erwies sich als wirksam, wobei ein additiver Effekt erreicht wurde (18, 46).
Zu Beginn der Captopril-Therapie kam es bei einem Drittel der Pa- tienten zu einem Anstieg der Fi- brinmonomere als Ausdruck einer vermehrten Gerinnungsneigung, der besonders deutlich bei schnel- ler und ausgeprägter Blutdruck- senkung war (35, 41). Die Bedeu- tung dieser Hyperkoagulabilität liegt in der möglichen Begünsti- gung vaskulärer Komplikationen.
Da durch die Kombination Cap- topril + Diuretikum eine rasche Blutdrucksenkung möglich ist, sind gefäßkranke Patienten einer besonderen Gefährdung ausge- setzt (15, 16, 39, 40, 49). Bei acht der elf Patienten, die im Verlauf der Studie eine zerebrale Ischämie erlitten, war der Blutdruck im nor- motonen Bereich. Bei sechs der elf Patienten lag das Ereignis im ersten Halbjahr der Therapie. Dies belegt erneut, daß hypertone Pa- tienten mit entsprechend vorbe- stehenden Folgeschäden eine schnelle Senkung des Blutdrucks in den sogenannten Normbereich nicht ohne weiteres tolerieren (4, 15, 39, 44, 47, 49). Die Gesamtleta- lität von etwa 15 Prozent in fünf Jahren entspricht beziehungswei- se liegt unter den in der Literatur veröffentlichten Letalitätsraten bei Hochdruckkranken entsprechen- den Schweregrades (5, 30, 36, 43).
Patienten mit schwerer, bisher therapieresistenter Therapie profi- tieren somit von einer Captopril- Therapie. Eine Senkung der kar- diovaskulären Letalität bei Patien- ten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie durch Captopril ist da- gegen nicht bewiesen (1, 51). Vo- lumenverluste, wie zum Beispiel bei Erbrechen, Durchfällen, extre- mem Schwitzen oder im Rahmen von Unfällen oder Operationen stellen im Vergleich zu anderen Antihypertensiva ein größeres Ri-
siko unter einer ACE-Hemmung dar (11, 22). Eine zunehmende Einschränkung der Nierenfunk- tion unter ACE-Hemmern kann ein Hinweis auf eine hochdruckwirk- same Nierenarterienstenose bei Einzelniere oder bei bilateralen Nierenarterienstenosen sein. Bei unilateraler Nierenarterienstenose und bei normaler kontralateraler Niere kann die Funktion der ste- nosierten Niere stark abnehmen, ohne daß es zu einem Anstieg der harnpflichtigen Substanzen kommt (13, 17, 21, 24, 27).
Aufgrund größerer Patientenzah- len sind mit einer lnzidenz von et- wa sechs Prozent Hautausschläge und von ungefähr drei Prozent Ge- schmacksstörungen zu erwarten (48). Die Hautreaktionen sind mei- stens leicht und vorübergehend, allerdings gibt es auch schwere Reaktionen (14). Die Geschmacks- störungen sind in der Regel rever- sibel und gehen zum Teil auch un- ter Fortführung der Captoprilbe- handlung zurück (27). Für Haut- veränderungen wie Geschmacks- störungen gilt, daß das Auftreten unter den heute angewandten niedrigen Dosen seltener sein wird (11, 33). Eine Leukopenie ist in dieser Studie trotz der hohen Do- sierung und der häufig vorliegen- den Nierenfunktionseinschrän- kung nicht aufgetreten. Ebenso kam es nicht zu einer Proteinurie oder Cholestase. Diese uner- wünschten Wirkungen sind insge- samt selten (10, 37).
(Wir danken den Herren Dr. med.
Joachim Rieger und Dr. med.
Ernst J. Kirchertz für ihre Mitarbeit bei der Betreuung der Patienten.) Literatur im Sonderdruck,
zu beziehen über die Verfasser.
Anschrift für die Verfasser:
Dr. med. Joachim Schrader Abteilung für Nephrologie der Medizinischen Klinik und Poliklinik der Universität Göttingen Robert-Koch-Straße 40 3400 Göttingen
Nephritis:
Methylprednisolon i. v.
leicht überlegen
In einer multizentrischen, rando- misierten prospektiven Untersu- chung wurden 89 Patienten (67 Kinder und 22 Erwachsene) mit Minimal Change-Nephritis mit 3 i. v. Gaben Methylprednisolon und anschließender 6monatiger oraler Gabe von niedrig dosiertem Pred- nison (die Gruppe erhielt Methyl- prednisolon) oder (Kontrollgrup- pe) 4 Wochen lang mit hochdo- siertem oralem Prednison mit an- schließend gering dosierter 5mo- natiger oraler Prednison-Gabe be- handelt. Fünf Patienten der Me- thylprednisolon-Gruppe und 1 Pa- tient der Kontrollgruppe zeigten anfänglich keine Reaktion. Bei mit Methylprednisolon behandelten Kindern war die Zeit bis zur Re- duktion der Proteinurie kürzer.
Zwischen beiden Gruppen wurden in der Anzahl der Patienten, die ein Rezidiv bekamen oder der An- zahl der Rezidive pro Patient pro Jahr keine signifikanten Unter- schiede beobachtet. Patienten, die Methylprednisolon erhielten, ten- dierten früher zu Rezidiven als Pa- tienten der Kontrollgruppe. Auf die Behandlung zurückzuführen- de Nebenwirkungen traten in der Methylprednisolongruppe signifi- kant geringer auf als in der Kon- trollgruppe.
Nach Ansicht der Autoren weisen diese Ergebnisse darauf hin, daß eine kurzfristige Behandlung mit Methylprednisolon-i.v.-Gaben und anschließendem niedrig dosierten Prednison nur unwesentlich weni- ger wirksam ist als eine hohe Do- sierung mit oralen Steroiden, die Relation von Risiko und Nutzen in Zusammenhang mit der Behand- lung des nephrotischen Syndroms bei der Minimal Change-Nephritis jedoch verbessert. dpe
Imbasciati, E., et al: Controlled trial of methyl- prednisolon pulses and low dose oral predniso- ne forthe minimal change nephroticsyndrome.
Brit. Med. Journal 291 (1985) 1305-1308.
Dr. C. Ponticelli, Divisione di Nefrologia, Ospe- dale Maggiore, 20122 Milan, Italy.
Ausgabe A 83. Jahrgang Heft 23 vom 4. Juni 1986 (37) 1683
