Zur Fortbildung Aktuelle Medizin
EDITORIAL
Zytostatika:
Nutzen
und Gefahren
Wenn in diesem Beitrag vom Nutzen und von der Gefähr- dung durch Zytostatika die Re- de ist, so sind auch die meisten immunsuppressiven Behand- lungen gemeint, die entweder mit zytostatischen Substanzen erfolgen oder deren Risiko bei nichtzytostatischen Substan- zen gleichfalls erhöht ist (siehe unten). Daß Röntgenstrahlen ähnliche Risiken beinhalten, besonders bei Einbeziehung größerer Knochenbezirke mit Markbildung, ist spätestens seit den Nachuntersuchungen in den Hypozentren von Hiroshi- ma und Nagasaki, durch die Studien von R. Doll über ge- häufte Leukosen („Radio-Leu- kosen") bei Bestrahlung der Wirbelsäule im Rahmen eines M. Bechterew und durch zahl- reiche andere Beobachtungen bekannt (Übersicht und Litera- tur u. a. bei 4, 7, 10, 11, 15, 17, 24)*). Hier sollen vorzugsweise chemische Wirkungen disku- tiert werden, das heißt Zytosta- tika im eigentlichen Sinn.
Organspezifische Schäden Bei den unerwünschten Wir- kungen von Zytostatika ist zu- nächst abzutrennen eine mehr oder minder organspezifische Schädigung, das heißt das Risi- ko für bestimmte Organe bei therapeutisch üblichen oder im oberen Grenzbereich der Ge- samtdosis liegenden Behand- lungen. Dabei spielen das Grundleiden und etwaige vor- bestehende Funktionsein- schränkungen der betroffenen Organe eine wesentliche Rolle.
In diese Gruppe gehören unter anderem:
O die Kardiotoxizitätder An- thracycline (Daunorubicin [Daunablastinl, Doxorubicin [Adriblastin®] = Adriamycin) — in geringerem Umfang auch des Cyclophosphamids (Endo- xan '3 ) und des Ifosfamids (Ho- loxan®);
O die Nephrotoxizitätder Pla- tin-Verbindungen und (in ultra- hohen Dosen und mit soge- nannter Leucovorin°-[Calcium- folinat-]Rescue) des Methotre- xats;
• die Frage einer Lungen- schädigungdurch Bleomycin und andere Substanzen;
40
die mit steigendem Kno- chenmarksrisiko fallende Neu- rotoxizität der verschiedenen Vincaalkaloide: Vincristin — Vindesin —Vinblastin;O die Blasenschädenbeson- ders durch Cyclophosphamid und lfosfamid vor Einführung des Uroprotektors Mesna (Uro- mitexane).
Monotherapie
und Kombinationstherapie Alle diese Wirkungen sind schon von der Monotherapie her bekannt, also substanzspe- zifisch. Gerade die Polychemo-
therapie zielt darauf ab, die un- erwünschten Wirkungen zu ver- teilen bei wenigstens gleicher oder überadditiver Wirkung auf den Tumor. Es kann aber durchaus sein, daß auch die or- ganspezifischen Nebenwirkun- gen sich addieren, so zum Bei- spiel die Kardiotoxizität bei den oben genannten Anthracycli- nen und Phosphamidestern.
Auch scheut jeder Strahlen- therapeut davor zurück, bei
Lungenbestrahlungen Doxoru- bicin oder Bleomycin (siehe oben) gleichzeitig oder sukze- dan angewandt zu wissen. Um- gekehrt müssen etwa bei der Behandlung eines nicht klein- zelligen Bronchialkarzinoms (palliativer, nicht kurativer lndi-
kation) eine begrenzte Strah- len-„Pneumonitis" oder Lun- genfibrose in Kauf genommen werden. Für die Bestrahlungen ganzer Organe wie Gehirn, Lunge, Leber, Niere, gibt es To- leranzgrenzen, die kein Strah- lentherapeut überschreitet.
Zweitneoplasien nach zytostatischer Behandlung Diesen fatalen Folgen einer korrekten und zunächst erfolg- reichen Chemo- oder Strahlen- therapie hat sich im letzten Jahrzehnt eine erhöhte Auf-
merksamkeit zugewendet. Die Gründe sind leicht ersichtlich:
O Die verlängerte Lebenszeit (gegenüber dem Grundleiden) hat die absolute Häufigkeit der- artiger „Zweittumoren" zuneh- men lassen.
O Durch die modernen Krebsregister mit ihrer Nach- sorge werden solche Ereignis- se besser und häufiger erfaßt.
Trotzdem bestehen über die Häufigkeit und die Entstehung solcher Zweitneoplasien immer noch beträchtliche Meinungs- unterschiede: Penn (17) schätz- te, daß transplantierte und im- munsuppressiv behandelte Pa- tienten durch Neoplasien etwa 100mal so stark gefährdet seien wie die Bevölkerung gleichen Alters und gleicher Lebensge- wohnheiten. Diese Zahl er- scheint im Licht der bisherigen Beobachtungen zu hoch. Penn (17) gab gleichzeitig die Zahl der in Colorado transplantier- ten und von einem Malignom betroffenen Patienten mit 6 Prozent an (1 Prozent tödliche).
Gleichzeitig fand er bei 34 Pro- zent „low grade"-Tumoren an Haut, Lippen, Zervix usw. Dabei treten unproportional viele
*) Die in Klammern stehenden Ziffern be- ziehen sich auf das Literaturverzeich- nis des Sonderdrucks.
34 Heft 17 vom 29. April 1983 80. Jahrgang DEUTSCHES ÄRZTEBLATT Ausgabe A
Zur Fortbildung Aktuelle Medizin
maligne Lymphome auf und in diesen unproportional viele Lo- kalisationen im Gebiet des zen- tralen Nervensystems (85 Pro- zent gegenüber spontan 2 Pro- zent). Die Lymphome trans- plantierter sowie transplantier- ter und immunsuppressiv be- handelter Patienten machten 32 Prozent gegenüber 3 bis 4 Prozent der Durchschnittsbe- völkerung aus. Dabei war die Lymphogranulomatose mit nur 1,8 Prozent beteiligt, während sie sonst rund 34 Prozent der malignen Lymphome stellt.
In der Übersicht von Frederick (7) kamen auf rund 9000 Emp- fänger fremder Nieren 32 Non- Hodgkin-Lymphome, während die epidemiologisch ermittelte Erwartung 1,3 betragen hätte.
Frederick kritisiert auch die Ex- trapolation aus kleinen Zahlen auf ein bis zu 100faches Risiko.
Die Zahlen sind denen von de Vita und Mitarbeitern (8) ver- gleichbar, die für Lymphogra- nulomatosen ein 3,5- bis 30fach erhöhtes Risiko für Zweitneo- plasien, besonders für Leuko- sen, errechneten.
Bei dieser Diskrepanz ist es nützlich, einige neuere Arbei- ten zum Problem der Zweitneo- plasien anzuführen. Dabei ist ferner zu beachten, daß diese im histologischen Bild klar ge- gen die Ersterkrankung ab- grenzbar sein müssen, um Re- zidive von chemo- oder strah- lentherapeutisch induzierten Tumoren zu trennen. Auch dür- fen beide Erkrankungen nicht gleichzeitig auftreten. Vollen- weider und Mitarbeiter (25) fan- den unter den in Zürich zwi- schen 1964 und 1978 transplan- tierten Patienten bei 5,8 Pro- zent maligne Prozesse (8 Non- Hodgkin-Lymphome mit ge- häuftem Gehirnbefall, 2 akute Leukosen, 6 Hautkarzinome, 9 viszerale Karzinome). Auch an anderer Stelle wurde einerseits
die Häufigkeit relativ benigner Verläufe (ausgenommen die meist therapierefraktären aku- ten Leukosen) und die Wichtig- keit der Frühdiagnose durch re- gelmäßige Kontrollen betont.
Die Zweitneoplasien machten übrigens im Züricher Kranken- gut nur 8 Prozent aller nach Nierentransplantation verstor- benen Patienten aus.
Borum (4) verglich nach der Li- teratur das Auftreten akuter
myeloischer Leukämien bei Lymphogranulomatose; zwi- schen 1911 und 1969 wurden 16 Fälle mitgeteilt, zwischen 1970 und 1978 waren es 161 Fälle. Auch nach Cadman und Mitarbeiter (5) hat die soge- nannte akute nichtlymphati- sche Leukämie (ANLL) nach der kombinierten Modalität (Röntgen plus Chemotherapie) der Behandlung der Lympho- granulomatose mit 1 Prozent die statistischen Erwartungen weit überschritten. Nach Peter- sen-Byegard et al. (18) über- schreitet zwar die Häufigkeit der ANLL mit 9,9 ± 2,9 Prozent nach 9 Jahren signifikant die nach der Kaplan-Meier-Metho- de errechneten Erwartungen, wobei Patienten über 40 Jahre besonders gefährdet sind (p = 0,0001). Doch sterben weit mehr Patienten an ihrem Grundleiden als an anderen Komplikationen oder unbe- kannten Ursachen.
Umgekehrt bekamen rund 20 000 Kranke mit bestrahltem Cervixkarzinom nicht häufiger eine Leukämie, als der Durch- schnittserwartung entsprach (7). Ähnliches fanden Gordon und Mitarbeiter in einer neue- sten Studie für trophoblasti- sche Tumoren (3522 Patienten- jahre), die systemisch mit ver- schiedenen Zytostatika, ganz überwiegend mit Methotrexat, behandelt worden waren (10).
Patienten-bedingte Ursachen In einer neueren Arbeit be- zeichnete Penn (17) eine Neo- plasie durch antineoplastische Substanzen als „paradox", Fre- derick (7) als „ironisch". Diese Autoren scheinen wenig mit der über 20 Jahre alten Verbin- dungsregel von K. H. Bauer (2) vertraut zu sein: Möglicherwei- se zytostatisch (bei Bauer:
„karzinokolytisch") — mögli- cherweise mutagen — mögli- cherweise karzinogen. Wir ha- ben diese Fragen mit Grund- mann 1973 auf einem Sympo- sium der Gesellschaft zur Be- kämpfung der Krebskran kheiten in Nordrhein-Westfalen „über die Ambivalenz zytostatischer Behandlung" erörtert (11).
Inwieweit Patienten zum Bei- spiel mit terminaler Nierenin- suffizienz per se (und nicht durch deren Konsequenzen:
Transplantation — Immunsup- pression) erhöht tumoranfällig sind, ist unseres Wissens zur Zeit noch Gegenstand der Dis- kussion. Mehrere Arbeiten sprechen dafür, daß eine er- höhte Anfälligkeit für Kranke mit vorbestehenden Immuno- pathien zutrifft (z. B. 17). So wurden die höchsten Zahlen für Plasmozytom, M. Waldenström und chronische Lymphadenose angegeben (z. B. bei Gerhartz (9) 18,6 — 20 —8,7 Prozent).
Schmähl andererseits meint, daß die Karzinogenese unab- hängig vom Immunstatus des Wirtes ablaufe (22).
Behandlungsbedingte Ursachen Schmähl und Oswald haben in relativ kurz angelegten Versu- chen (23), die von Brock und Schneider (3) kritisiert wurden, zwischen alkylierenden Sub- stanzen, die gehäuft zu Zweit- tumoren führen, und Antimeta- boliten unterschieden, bei de-
Ausgabe A DEUTSCHES ÄRZTEBLATT 80. Jahrgang Heft 17 vom 29. April 1983 39
Zur Fortbildung eile Medizin
EDITORIAL
nen Schmähl und Mitarbeiter im Tierversuch keine derartigen Effekte nachweisen konnten.
Unabhängig davon hat aber die
"International Agency for Re-
search on Cancer" 1971 eine Einteilung in drei Risikogrup- pen vorgenommen:
..,.. ln die erste Gruppe gehören nach einer Mitteilung von 1980 (13) Melphalan (Aikeran®) und das heute nicht mehr ge- brauchte Chlornaphazine, in die zweite Gruppe so viel einge- setzte und von der WHO als Standard benutzte Präparate wie Cyclophosphamid (Endo- xan®) und Chlorambucil (Leu- keran®). Als ungelöst muß fer- ner die Frage gelten, ob eine chemische Einwirkung oder die allgemeine Immunsuppression (oder beides?) karzinogene Faktoren darstellen. ln ersten vergleichenden Studien aus Denver waren die Zweittumo- ren etwa gleich häufig nach Im- munsuppression durch Cyclo- phosphamid, Azathioprin (lmu- rek®), Kortikosteroide oder An- tilymphozytenglobulin (16, s.
auch Kroes et al., 14). Dies wür- de zu den angeführten Immun- defekten passen ("low resist- ance Syndrome", fehlende Eli- mination "verbotener Clone").
Konsequenzen
Die vorstehenden, verständli- cherweise kursorischen Aus- führungen zeigen:
CD
Zahl und Bedeutung von Zweitneoplasien haben zuge- nommen;@ Über die Ursachen bestehen noch kontroverse Ansichten. Für die Praxis bedeutet dies in unserer (subjektiven) Sicht:
0
Wenn generalisierte Tu- mor/eiden vorliegen, ist die mo- derne Chemotherapie indiziert.Das Risiko des Kranken, sei-
nem unbehandelten Grundlei- den zu erliegen, ist unver- gleichlich größer.
f) Ähnliches gilt für die Im- munsuppression, wenn Le- bensfähigkeit oder Lebensqua- lität eine Organtransplantation erforderlich machen und der Kranke bereit ist, das kalkulier- te Risiko einzugehen .
8
Für die sogenannte adju- vante Chemotherapie (prophy- laktisch, ohne makroskopisch nachweisbare Metastasen, neuere Übersichten unter ande- rem bei Salmon und Jones (21)) ist unseres Erachtens der Be- weis einer definitiven Lebens- verlän(Jerung in größerem Um- fang noch nicht erbracht. Um- gekehrt sprechen alle Erwä- gungen der Tumorpathophy- siologie dafür, etwa latente Her- de zu vernichten oder ihre Pro- liferation zu unterdrücken. Man weiß aber bei der adjuvanten Chemotherapie per definitio- nem nicht sicher, ob im Einzel- fall solche Mikrometastasen vorliegen oder nicht. Deshalb muß jede Indikation gegen das Risiko von Zweittumoren an- hand aller verfügbaren Daten und Erfahrungen sorgfältig ab- gewogen und evtl. mit dem Kranken besprochen werden.8
Für nichtmaligne Erkran- kungen empfehlen wir eine be- sonders sorgfältige Prüfung, ob der Kranke mehr durch sein Grundleiden oder durch die et- waigen Folgen einer zytostati- schen (immunsuppressiven) Behandlung gefährdet ist. Es gibt lmmunopathien, bei denen diese Frage klar zu Gunstender Immunsuppression beantwor- tet werden muß.8
Bis über das Risiko alkylie- render Substanzen gegenüber Antimetaboliten ein klarer Kon- sens besteht, sollte man den letzteren den Vorzug geben. Da alkylierende Substanzen, zum Beispiel Cyclophosphamid, schneller und über andere Me-chanismen wirken, kann man nach zwei bis drei Wochen den Versuch machen, ob Azathio- prin (lmu rek®) oder 6-Mercap- topurin (Puri-Nethol®)- eventu- ell ergänzt durch das offenbar wenig gefährliche (1 0) Metho- trexat- nicht auch genügen. Es gibt aber Mitteilungen, vor al- lem über hämelytische An- ämien, bei denen allein Cyclo- phosphamid half.
0
Bei nicht lebensbedrohli- chen Erkrankungen ist die zy- tostatische Indikation beson- ders streng zu stellen. So ist es unseres Erachtens bei den vie- len wirksamen Prostaglandin- Hemmern der neueren Genera- tion- etwa in Verbindung mit kleineren Dosen von Kortiko- steroiden oder Chloroquin (Re- sochin®) (Augenkontrolle!)- nicht angezeigt, eine rheuma- toide Arthritis mit Zytostatika oder deren immunsuppressiven Derivaten zu behandeln. Die im- munsuppressive Behandlung der rheumatoiden Arthritis wur- de auf dem 15. Internationalen Rheumatologen-Kongreß ein- gehend diskutiert (1 ).Obwohl- bei vielleicht gering erhöhtem Risiko durch alkylie- rende Substanzen- Barnes und Lovatt keine wesentlichen Unterschiede in den toxischen Wirkungen der verschiedenen Antirheumatika fanden (1 ), gilt der potentiell onkogene Effekt als das Haupthindernis für die breite Anwendung immunsup- pressiver Behandlung bei der rheumatischen Arthritis (12).
0
Engmaschige Kontrollen nach Röntgen- und Chemothe- rapie sind- je nach Art, Dosis, Indikation -zu empfehlen. Sie können insgesamt das Risiko eines letalen Ausgangs be- trächtlich mindern.Professor Dr. med.
Rudolf Gross
Haedenkampstraße 5 5000 Köln 41
40 Heft 17 vom 29. April 1983 80. Jahrgang DEUTSCHES ARZTEBLATT Ausgabe A
