Archiv "Zytomegalievirus-Infektionen nach Transplantationen: Klinische Problematik, Diagnostik und Therapie" (24.01.1997)

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as humane Zytomegalievirus (CMV) stellt den Prototyp einer Subgruppe der Her- pesviren dar, die als Beta- Herpesviren bezeichnet werden und durch ihre strikte Spezies-Spezifität und ihr langsames Replikationsver- halten charakterisiert sind.

Es handelt sich beim Zytomega- lievirus um ein sehr weit verbreitetes Virus, das in etwa 50 Prozent der eu- ropäischen Bevölkerung nachgewiesen werden kann. Nach einer Primärinfektion, die den ersten Kontakt eines Menschen mit diesem Virus darstellt und zur Serokonver- sion führt, persistiert CMV lebens- lang in einer stummen, latenten Form im jeweiligen Wirt. Als Sekun- därinfektion bezeichnet man die aktive CMV-Infektion eines schon seropositiven Patienten, die entwe- der durch Reaktivierung des latenten Virus oder aber durch Superin- fektion mit einem exogenen Virus- stamm entstehen kann.

Der Ort der Latenz ist noch nicht eindeutig identifiziert. Forschung im Modellsystem der murinen CMV- Infektion und klinische Daten zur Übertragung des humanen CMV bei Organtransplantationen weisen aber übereinstimmend darauf hin, daß CMV in vielen Organen latent vorlie- gen kann.

Dies trägt wesentlich zur klinischen Problematik bei, da vom jeweiligen Latenzort aus eine Reakti- vierung mit der Folge einer rekur- renten, aktiven Infektion möglich ist.

Die aktive Infektion kann dabei ent- weder asymptomatisch verlaufen

oder aber zu klinischen Manifestatio- nen unterschiedlichen Schweregra- des führen.

Klinik und Pathogenese

Während die Primärinfektion des gesunden Organismus nur selten eine deutliche Symptomatik, wie zum Beispiel das Krankheitsbild einer in- fektiösen Mononukleose, hervorruft, sind schwere klinische Manifestatio- nen überwiegend an den Zustand der Immundefizienz oder der immunolo- gischen Unreife gebunden. Dies weist auf eine besondere Bedeutung der Immunantwort in der Balance zwischen Virus und Wirtsorganismus hin, wobei der zellulären Immunantwort, insbesondere durch die CD8-positiven T-Lymphozyten, eine wichtige Funktion zukommt (27). Schädigun- gen des Neugeborenen als Folge in- trauteriner Infektion sind eine der Öf- fentlichkeit wenig bewußte Gefahr durch CMV (13). Risikokollektive sind ferner Frühgeborene seronegativer Mütter, bei denen eine Übertra- gung von CMV durch Blut und Blut- produkte stattfinden kann, sowie Kin- der mit angeborenem Immunscha- den, zum Beispiel der schweren kom- binierten Immundefizienz (SCID).

AIDS-Patienten mit erworbener Im- mundefizienz infolge HIV-Infektion und Patienten mit iatrogener, thera- piebedingter Immunsuppression stel-

len weitere Risikogruppen dar (10).

Zu letzterem Kollektiv zählen die Empfänger von Organtransplantaten sowie Empfänger von Knochenmark- transplantaten nach Chemo- oder Ra- diochemo-Konditionierung. Das Risi- ko einer CMV-Infektion steigt dabei mit dem Grad und der Dauer der Im- munsuppression.

Neben der Immunsuppression beeinflussen sowohl die Art der Trans- plantation als auch die Konstellation des CMV-Serostatus von Spender und Empfänger die Inzidenz und den Schweregrad der klinischen Manife- station (Tabelle 1). So haben seronega- tive Empfänger des Organs eines seropositiven Spenders das höchste Risiko für einen schweren Erkrankungsver- lauf, da CMV effizient durch Organe übertragen werden kann und die Transplantierten damit eine Primärin- fektion unter Immunsuppression erlei- den. Bei seropositiven Empfängern kann in nahezu 100 Prozent der Fälle eine aktive CMV-Infektion nachgewiesen werden, die meist durch Reak- tivierung des latenten Virus zustande- kommt; da das Virus dem Immunsy- stem jedoch schon bekannt ist, kommt es hier meist zu einer milderen Aus- prägung der klinischen Symptomatik.

Als pathogenetische Wirkung von CMV steht die direkte zytozide Gewebszerstörung im Vordergrund.

Eine immunpathologische Kompo- nente wird für die CMV-bedingte, interstitielle Pneumonie nach Knochen- marktransplantation diskutiert, weil hier die Erkrankung trotz chemothe- rapeutischer Kontrolle der Infektion fortschreiten kann (26).

Zytomegalievirus-Infektionen nach Transplantationen

Klinische Problematik, Diagnostik und Therapie

Thomas Stamminger

Die Infektion mit dem humanen Zytomegalievirus stellt immer noch eine häufige Komplikation nach Transplanta- tionen dar. Entscheidend ist die frühzeitige Diagnosestel- lung, da bei der schwersten Form der Infektion, der inter- stitiellen Pneumonie nach Knochenmarktransplantation, die Therapie bei manifester Erkrankung keinen ausrei-

chenden Erfolg zeigt. In den letzten Jahren sind Einsich- ten in die Pathogenese dieser Virusinfektion gewonnen worden, die zur Entwicklung neuer diagnostischer und therapeutischer Konzepte führten, bei denen die engma- schige Überwachung und Frühintervention durch Gabe des Nukleosidanalogs Ganciclovir im Mittelpunkt stehen.

Institut für Klinische und Molekulare Virologie (Direktor: Prof. Dr. med. Bernhard Flecken- stein) der Universität Erlangen-Nürnberg

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Nahezu jedes Organsystem kann von einer CMV-Infektion betroffen sein. In leichteren Fällen können Fie- ber, eine atypische Lymphozytose oder Leukopenie beobachtet werden;

in schwereren Fällen tritt häufig eine Organmanifestation wie die interstitielle Pneumonie oder der Befall des Gastrointestinaltrakts in den Vorder-

grund (Tabelle 2). Aufgrund dieser vielfältigen Symptomatik ist eine rein klinische Diagnose der CMV-Infekti- on nur selten möglich.

Diagnostische Möglichkeiten

Für die CMV-Diagnostik stehen Methoden zum Virusnachweis und se- rologische Methoden zum Nachweis virusspezifischer Antikörper zur Ver- fügung (siehe Tabelle 3). Der Haupt- stellenwert der Serologie liegt in der Feststellung des Infektionsstatus von Spender und Empfänger durch IgG- ELISA. Antikörper der Klasse IgM können zum Nachweis einer aktiven CMV-Infektion, insbesondere der Primärinfektion, verwendet werden.

Eine alleinige Überwachung von im- munsupprimierten Patienten mit Hilfe serologischer Methoden muß aller-

dings als unzureichend betrachtet werden, da die derzeit verfügbaren IgM- ELISA hinsichtlich ihrer Sensitivität oder Spezifität unbefriedigend sind und die Immunantwort bei Transplan- tationspatienten stark variieren kann (30). Der direkte Nachweis der viralen Infektion kann durch Virusisolierung oder durch Nachweis von viralem An-

tigen oder viraler Nukleinsäure erfol- gen. Die prognostische Bedeutung des CMV-Nachweises für die Entwicklung einer symptomatischen Infektion ist jedoch stark abhängig vom untersuchten Patientenmaterial. Während immun- supprimierte Patienten häufig CMV im Urin oder im Speichel ausscheiden, ohne jemals Symptomatik zu entwickeln, korreliert der Virusnachweis in Biop- siematerial und BAL bei Transplanta- tionspatienten gut mit einer behand- lungsbedürftigen Organmanifestation.

Zur Überwachung von Transplantat- empfängern eignet sich aufgrund der leichten Gewinnbarkeit vor allem der Erregernachweis im Blut (50).

Für die Virusisolierung aus Blut- leukozyten konnte eine gute Korrela- tion mit dem Auftreten von klinischen Symptomen gezeigt werden (39, 42).

Der Nachteil dieser Methode liegt vor allem in der mangelnden Sensitivität, da etwa 20 Prozent der Patienten eine

CMV-Krankheit entwickeln, ohne daß vorher Virus aus Blutleukozyten angezüchtet werden konnte (18).

Sensitiver ist in dieser Hinsicht der vor wenigen Jahren entwickelte Antigenämie-Test, bei dem mit Hilfe monoklonaler Antikörper das virale Tegumentprotein pp65 in Blutleuko- zyten von Patienten mit akuter CMV-

Infektion nachgewiesen wird (23). Die Auszählung der pp65-positiven Zellen gibt ein relatives Maß für die Wahr- scheinlichkeit, mit der ein Transplan- tat-Empfänger Symptome entwickelt, und kann daher auch als Anhalts- punkt für die Steuerung der antiviralen Therapie herangezogen werden (21, 25, 44, 47). Nachteil der Methode ist, daß eine Probenverarbeitung innerhalb von maximal 24 Stunden für eine optimale Sensitivität des Testver- fahrens notwendig ist (4, 49).

Weniger problematisch sind in dieser Hinsicht Methoden zum Nach- weis viraler DNA. Hier stehen vor allem Amplifikationsverfahren unter Verwendung der Polymerase-Ketten- reaktion (PCR) im Vordergrund. Der Nachweis von viraler DNA in Leuko- zyten durch PCR stellt einen frühen Marker der akuten Infektion dar und kann zur Steuerung der antiviralen Therapie, insbesondere bei Patienten Tabelle 1

Häufigkeit der aktiven CMV-Infektion nach Transplantation

Serostatus allogene KMT Transplantation solider

Empfänger/Spender Organe

–/– Inzidenz niedrig Inzidenz niedrig

(0 Prozent bei konsequenter (0 bis 20 Prozent; abhängig Verwendung von Übertragung von seronegativer CMV durch Blut und Blutprodukte) Blutprodukte)

+/– Inzidenz etwa Inzidenz hoch

65 Prozent (60 bis 100 Prozent;

meist milde Symptomatik)

+/+ Inzidenz etwa Inzidenz hoch

65 Prozent (60 bis 100 Prozent;

durch superinfizierendes Virus häufig stärker ausgeprägte Symptomatik)

–/+ Inzidenz etwa Inzidenz hoch

55 Prozent (etwa 80 Prozent:

(Risiko geringer, da schwere Symptomatik, das Virus dem sich da Primärinfektion) entwickelnden Immun-

system bekannt ist)

Tabelle 2

Klinische Manifestationen nach Transplantation

leichte Symptomatik

! Fieber

! atypische Lymphozytose

! Leukozytopenie

! Thrombozytopenie

! Myalgie

! Arthralgie

schwere Symptomatik

! interstitielle Pneumonie

! Hepatitis

! Colitis, Gastritis, Ösophagitis

! Retinitis

! Enzephalitis

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nach Knochenmarktransplantation, eingesetzt werden (16, 21, 29, 47). Der Vorteil dieser Methode liegt in ihrer hohen Sensitivität: ein negatives Er- gebnis schließt eine aktive, systemische CMV-Infektion mit nahezu 100prozentiger Wahrscheinlichkeit aus. Allerdings ist der positive Vorher- sagewert der Methode für eine klinisch relevante Infektion vor allem bei der Transplantation von soliden Organen begrenzt (12, 21, 39). Neuere Entwick- lungen zielen darauf ab, über die Quantifizierung der viralen DNA durch quantitative PCR oder den „Hy- brid-Capture“-Test einen verbesserten Einblick in den Verlauf der Infektion beim Patienten zu erhalten und damit den positiven prädiktiven Wert des DNA-Nachweises zu erhöhen (20, 43).

Prophylaxe und Therapie

Zur Zeit stehen drei antivirale Substanzen (Ganciclovir [GCV], Fos- carnet [PFA] und HPMPC) für die Therapie von CMV-Infektionen zur

Verfügung (Tabelle 4). Alle drei Phar- maka weisen ein erhebliches Neben- wirkungsspektrum auf (Tabelle 4)und dürfen von daher nur gezielt eingesetzt werden. Aciclovir (ACV) ist zwar nicht zur Therapie geeignet, kann aber bei einigen Transplantatio- nen bei prophylaktischem Einsatz die Inzidenz der symptomatischen CMV- Infektion senken (1-3, 37, 48). Die Wirksamkeit der derzeitig verfügba- ren Hyperimmunglobulin-Präparate für Prophylaxe und Therapie ist trotz zahlreicher Studien nicht gesichert.

Resistenzentwicklung von CMV gegen die genannten antiviralen Sub- stanzen ist möglich; sie wird durch Mu- tationen im UL97-Gen und/oder im Polymerasegen des Virus verursacht (34, 35). Bei fehlendem Ansprechen einer antiviralen Therapie sollte daher die Empfindlichkeit des verursachen- den Virusstamms untersucht werden.

Eine gesicherte CMV-Erkran- kung (zum Beispiel Pneumonie, Enteritis, Retinitis, Hepatitis) muß in jedem Fall so rasch wie möglich anti- viral therapiert werden (24). Obgleich

durchaus nicht für alle Transplanta- tionspatienten gesichert, gilt bei der interstitiellen Pneumonie bei KMT- Patienten die kombinierte Gabe von GCV mit hochdosierten Immun- globulinen als Therapie der Wahl (17). Andere Manifestationen, wie zum Beispiel die bei Transplantat- empfängern seltenere Retinitis, werden primär mit GCV behandelt, wo- hingegen bei AIDS-Patienten aufgrund seiner zusätzlichen antiretrovi- ralen Wirkung primär auch PFA indi- ziert ist (28). Bei der Wahl des primären Medikaments spielt auch das deutlich verschiedene Nebenwir- kungsspektrum eine Rolle (Tabelle 4).

Infektionen nach Knochenmark- und peripherer Stammzell- Transplantation

Die Zytomegalievirus-assoziier- te Erkrankung stellt auch heute noch eine der wesentlichsten Bedrohungen Tabelle 3

Methoden zur Diagnostik der CMV-Infektion

Untersuchungs- Feststellung des Nachweis der aktiven Steuerung der Therapie- material Infektionsstatus Infektion präemptiven kontrolle

Therapie

Serologie Serum +++ ++ + ---

(IgG - ELISA) (IgM - ELISA)

Virus- Urin¹⁾, BAL, --- +++ + +

isolierung Biopsiematerial, Blutleukozyten²⁾

Antigenämie Blutleukozyten --- +++ +++ +++

DNA-Nachweis Urin¹⁾, BAL, --- +++³⁾ ++ ++

(PCR, qualitativ) Biopsiematerial, (+++ nach KMT) (+++ nach KMT)

Blutleukozyten²⁾

DNA-Nachweis Serum/Plasma --- ++ ++ ++

in Serum/Plasma⁴⁾ (PCR, qualitativ)

DNA-Nachweis⁵⁾ Blutleukozyten, --- ++ +++ +++

(quantitativ) Serum/Plasma

RNA-Nachweis⁵⁾ Blutleukozyten --- ++ + ++

---: Nicht geeignet; +: eingeschränkt geeignet; ++: geeignet; +++: sehr gut geeignet; BAL: bronchoalveoläre Lavage

1)positiver CMV-Nachweis hat geringen prädiktiven Wert für die Entwicklung einer symptomatischen CMV-Infektion

2)am besten geeignet zur Überwachung von Transplantatpatienten

3)negativer CMV-Nachweis schließt aktive systemische CMV-Infektion mit hoher Wahrscheinlichkeit aus

4)sensitivere Nachweismethoden notwendig

5)in klinischen Überwachungsprogrammen derzeit im Vergleich zu anderen Nachweisverfahren

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für Patienten nach allogener Kno- chenmarktransplantation dar. Trotz des Einsatzes antiviraler Substanzen und deren Kombination mit CMV- Hyperimmunglobulinen sterben wei- ter etwa zwei Drittel der Patienten, die an einer Zytomegalovirus-induzierten interstitiellen Pneumonie (IP) erkranken (32).

Die CMV-Infektion nach allogener KMT muß deshalb frühzeitig, das heißt vor Auftreten der CMV-Er- krankung therapiert werden oder möglichst im Sinne einer Exposi-

tionsprophylaxe vermieden werden.

Dazu gibt es mehrere Ansätze. Der erste besteht in der Vermeidung einer primären CMV-Infektion bei einem CMV-seronegativen Patienten mit seronegativem Donor durch Ga- be von Blutprodukten von aussch- ließlich seronegativen Blutspendern oder die Verwendung von leuko- zytendepletierten Blutplättchen- präparaten (7). Bei einer medika- mentösen Prophylaxe mit Ganciclo- vir konnte trotz einer Reduktion der Rate an CMV-Infektionen und -Er-

krankungen infolge der hohen Ne- benwirkungsrate dieses Medika- ments kein Überlebensvorteil für die entsprechend behandelten Patienten dokumentiert werden (22, 52). Für die CMV-seropositiven Patienten und die seronegativen Patienten mit seropositivem Spender wird deshalb derzeit eine sogenannte Frühinter- vention empfohlen. Dies bedeutet, daß die Patienten mit Hilfe sensitiver und schneller Nachweisverfahren wie dem Antigenämie-Test und/oder der PCR-Technik hinsichtlich des Tabelle 4

Substanzen, die für Prophylaxe und Therapie der CMV-Infektion zur Verfügung stehen

Pharmakon/ Substanz CMV Wirkmechanismus Vorteile Nachteile Formale

INN HD₅₀ bei CMV Zulassung bei

Transplantationen

(µM) ¹⁾ (BRD)

Ganciclovir Guanosin- Bevorzugte Therapeutisch i. v. Therapie CMV-Erkran- (GCV) analog mit 1–12 Phosphorylierung wirksam gegen erforderlich / kungen nach

azyklischem zum Monophosphat CMV / In einigen Schlechte orale Transplantationen Zuckerrest durch viruskodiertes klinischen Situa- Bioverfügbarkeit /

Enzym (UL97) / tionen prophylak- Myelotoxisch Hemmung der tisch wirksam /

viralen Polymerase Wirksam gegen Herpes-simplex- Viren (HSV)

Foscarnet Phosphono- 20–40 Hemmung der viralen Therapeutisch i. v. Therapie nein

(PFA) ameisensäure, DNA-Polymerase wirksam / Mög- erforderlich / (CMV-Erkran- Pyrophosphat- durch Blockierung der licherweise in eini- Nephrotoxisch kungen bei AIDS)

analog Pyrophosphat- gen klinischen Si-

Bindungsstelle tuationen prophy- laktisch wirksam / Wirksam gegen GCV-resistente CMV sowie gegen HSV und HIV

HPMPC²⁾ Cytidin- 0,1 Hemmung der viralen Therapeutisch i. v. Therapie nein analog mit DNA-Polymerase wirksam gegen erforderlich /

azyklischem CMV / Beste Wirk- Schlechte orale

Zuckerrest samkeit in vitro / Bioverfügbarkeit/

(Phosphonat) Lange Halbwerts- Ausgeprägt

zeit / Wirksam ge- nephrotoxisch gen GCV-resistente

CMV

Aciclovir Guanosin- 20–40 Bevorzugte Phosphory- Sehr gut verträg- Therapeutisch Prophylaxe von (ACV) analog mit lierung zum Mono- lich / In einigen nicht wirksam / HSV-Infektionen

azyklischem phosphat (<GCV) klinischen Situa- Mäßige orale nach Transplanta- Zuckerrest durch viruskodiertes tionen prophylak- Bioverfügbarkeit tionen

Enzym (UL 97) / Hem- tisch wirksam mung der viralen

Polymerase / Obligater DNA-Kettenabbruch

Valaciclovir Valinester = ACV = ACV Bessere orale nein

(ValACV) des ACV Bioverfügbarkeit (Zostertherapie)

(55%) als ACV

1)In-vitro-Hemmdosis

2)in Deutschland nicht zugelassen

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Auftretens einer CMV-Infektion überwacht werden (16, 38, 51). Bei gesichertem Nachweis einer CMV- Infektion wird dann frühzeitig eine antivirale Therapie mit Ganciclovir eingeleitet (Tabelle 5). Dieses Vorge- hen führte zu einer signifikanten Ab- nahme der Rate an CMV-Erkran- kungen (15).

Die verfügbaren Daten zur klinischen Bedeutung der CMV-Infek- tion nach autologer Knochenmark- und peripherer Stammzelltransplan- tation weisen auf eine deutlich nied- rigere Rate an CMV-Erkrankungen in diesem Patientenkollektiv hin. In einer schwedischen Studie wurde die Inzidenz der CMV-Infektion nach autologer KMT mit 40 Prozent der seropositiven Patienten angegeben, gegenüber 70 bis 80 Prozent der seropositiven Patienten nach allogener KMT (31). Die Rate an CMV-IP betrug in dieser Studie etwa sieben Prozent der seropositiven Patienten gegenüber 20 Prozent der allogen transplantierten Patienten. Da die Letalität der CMV-induzierten IP nach autologer KMT genauso hoch ist wie nach allogener KMT, sollte auch bei diesen Patienten eine früh- zeitige antivirale Therapie eingeleitet werden (31).

CMV-Infektionen nach Transplantation solider Organe

Gut dokumentiert ist die Bedeu- tung von CMV-Infektionen bislang bei Nieren-, Leber-, Herz-, Herz/Lungen-, Lungen- und Pankreastransplantation.

Der Infektionsverlauf ist in der Regel günstiger als nach allogener Knochen-

marktransplantation und endet, insbesondere nach Nierentransplantation, nur vereinzelt letal. Die häufigsten Symptome sind Fieber, Leukozytope- nie und Thrombozytopenie. Bei diesen Patienten ist die Transplantatab- stoßung die wichtigste Differentialdia- gnose. Es kommt aber auch zu typi- schen Organmanifestationen wie der interstitiellen Pneumonie (IP), Hepa-

titis, Colitis, Gastritis oder seltener Re- tinitis oder Enzephalitis. Das trans- plantierte Organ stellt dabei einen be-

vorzugten Ort der schweren Manife- station dar: So beobachtet man nach Lebertransplantation schwere Hepa- titiden oder nach Herz- oder Herz- /Lungentransplantation häufig eine IP (11, 14).

CMV-bedingte Erkrankungen treten meist innerhalb der ersten sechs Monate nach Transplantation auf, können aber selten auch noch

nach mehreren Jahren beobachtet werden (5). Besonders gefährdet sind seronegative Empfänger bei seroposi- Tabelle 5

Empfehlung zur diagnostischen Überwachung von Transplantationspatienten

Art der Dauer der Indikation für Beginn Überwachung Überwachung der präemptiven

Therapie

Allogene KMT – positiver DNA-Nach-

weis in zwei

aufeinanderfolgenden Proben

– positiver Antigenämie- test

Autologe KMT – Therapieindikation

wöchentlicher noch nicht gesichert

DNA-Nachweis in Blutleukozyten

Nieren-, Leber- 100 Tage – positiver DNA-

transplantation und/oder Nachweis bzw.

bei Komplika- – positiver Antigenämie- wöchentlicher tionen: 180 Tage test assoziiert mit dem

Antigenämietest Auftreten erster

klinischer Symptome

Herz-, – positiver DNA-

Herz/Lungen-, Nachweis in zwei

Lungen-, aufeinanderfolgenden

Pankreastrans- Proben

plantation – bestätigt positiver

Antigenämietest

Priv.-Doz. Dr. med. H. Einsele, Medizinische Universitätsklinik Tübingen, Abteilung II

Prof. Dr. med. B. Fleckenstein, Institut für Klinische und Molekulare Virologie der Universität Erlangen-Nürnberg

Dr. med. M. Hummel, Virchow-Klinikum der HU Berlin

Prof. Dr. med. G. Jahn, Hygiene-Institut der Eberhard-Karls-Universität Tübingen, Abteilung Virologie

Prof. Dr. med. U. Koszinowski, Max von Pettenkofer-Institut, München Priv.-Doz. Dr. med D. v. Laer, Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene, Abteilung Virologie, der Universität Freiburg

Prof. Dr. med. Th. Mertens, Institut für Mikrobiologie und Immunologie, Abteilung Virologie, der Universität Ulm

Prof. Dr. rer. nat. M. Mach, Institut für Klinische und Molekulare Virologie der Universität Erlangen-Nürnberg

Prof. Dr. med. C. Müller, Medizinische Universitätsklinik Tübingen, Abteilung II Prof. Dr. med. B. Plachter, Institut für Virologie der Universität Mainz

Prof. Dr. rer. nat. M. J. Reddehase, Institut für Virologie der Universität Mainz Priv.-Doz. Dr. C. A. Schmidt, Virchow-Klinikum der HU Berlin

Prof. Dr. med. Th. Stamminger, Institut für Klinische und Molekulare Virologie der Universität Erlangen-Nürnberg D

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tivem Spender. Ein höheres Risiko findet man außerdem bei Therapie mit antilymphozytären Antikörpern (OKT3, Antilymphozyten-Immun- globulin) (6, 19).

Kontrovers ist bislang, ob ein kausaler Zusammenhang zwischen CMV-Infektion und Transplantatab- stoßung besteht (8, 40, 41, 45, 46). Vor allem nach Herztransplantation wird ein pathogenetischer Mechanismus von CMV für die Entstehung der Transplantatvaskulopathie diskutiert (33, 36).

Analog der Situation nach allogener KMT erscheint derzeit eine Überwachung von Organ-Transplan- tationspatienten mit Hilfe des Anti- genämie-Tests oder der PCR als das am besten geeignete Verfahren zur frühzeitigen Diagnose einer CMV-In- fektion. Trotz der für einzelne Trans- plantationssituationen dokumentier- ten Effekte einer Prophylaxe mit Im- munglobulinen, Aciclovir oder Gan- ciclovir scheint eine wöchentliche Überwachung in der Frühphase nach Transplantation mit Hilfe der darge- stellten modernen diagnostischen

Methoden, verbunden mit einer früh- zeitigen Behandlung mit Ganciclovir, das günstigere Verfahren darzustellen (Tabelle 5).

Ausblick

Das Konzept der Überwachung von Transplantationspatienten mit Hilfe der PCR oder des Antigenä- mietests führte zu einer deutlichen Reduktion der Mortalitätsrate durch CMV, wenngleich noch nicht alle Probleme als gelöst betrachtet werden können.

Durch die Standardisierung ver- fügbarer diagnostischer Verfahren sowie die Neueinführung von Me- thoden zur Quantifizierung der Vi- rusbeladung und zur Überwachung der Immunfunktionen des Patienten wird sich die aktive, symptomatische CMV-Infektion in Zukunft besser vorhersagen lassen. Zusätzlich ist zu erwarten, daß die Entwicklung wei- terer antiviraler Substanzen neue Therapeutika mit deutlich reduzier- tem Nebenwirkungsspektrum her-

vorbringt. Obwohl die humorale Im- munantwort eine CMV-Infektion nicht verhindern kann, kommt es durch Hemmung der Virusdissemi- nation doch zu einer Abschwächung des Krankheitsbildes. Es bleibt abzu- warten, inwieweit prophylaktische und/oder therapeutische Impfun- gen mit einer Vakzine, die zur Zeit, basierend auf rekombinant expri- mierten Glykoproteinen des HCMV, entwickelt wird, die Häufigkeit sym- ptomatischer HCMV-Infektionen beeinflussen können (9).

Zitierweise dieses Beitrags:

Dt Ärztebl 1997; 94: A-168–173 [Heft 4]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über den Verfasser.

Anschrift des Verfassers:

Prof. Dr. med. Thomas Stamminger Institut für Klinische und Molekulare Virologie der Universität

Schloßgarten 4 91054 Erlangen

Im Jahre 1977 waren 26 Prozent der Studienanfänger der Medizin in den USA weiblichen Geschlechts, 1987 jedoch schon 37 Prozent. Fast ein Jahrzehnt später hat sich dennoch der Frauenanteil in den Spitzenstel- lungen an den medizinischen Fa- kultäten kaum verändert; bei den Lehrstuhlinhabern (full professors) beträgt er 15 Prozent, bei den „as- sociate professors“ (etwa mit unse- ren „Außerplanmäßigen“ zu verglei- chen) sind 28 Prozent Frauen. Bei einer Umfrage in demjenigen Fach, in dem die meisten Frauen tätig sind, nämlich in der Pädiatrie, zeigten sich einige Unterschiede zwischen den Geschlechtern. Befragt wurden alle in den pädiatrischen akademischen Kliniken als Gehaltsempfänger täti- gen Wissenschaftler aller Karriere- Ebenen; ausgewertet wurden die Fragebogen von 2 681 Männern und 1 293 Frauen.

Die Männer gaben längere Ar- beitszeiten an: 64,4 Wochenstunden

gegenüber 60,5 bei den Frauen. Die Frauen verwendeten erheblich mehr ihrer Arbeitszeit in der Patientenbe- treuung und einigen Zeitanteil mehr in der Lehre als die Männer, entsprechend weniger in der Forschung. Die Folge der Verteilung der Arbeitsauf- gaben auf die Zeit ist natürlich auch eine geringere „akademische Produk- tivität“, gemessen an der Zahl der Pu- blikationen, bei den Frauen. Eine überraschende Feststellung: Zwar gaben die Frauen an, erheblich mehr Arbeitszeit für die Geburt oder Adoption von Kindern geopfert zu haben (im Durchschnitt drei Monate);

ein signifikant höherer Anteil der Männer äußerte jedoch den Eindruck, daß Familienpflichten ihre Karriere beeinträchtigt hätten.

Die Frauen sahen erheblich mehr als die Männer Geschlechtsdis- krimination als Karriereschwelle; in- teressanterweise fanden mehr Män- ner als Frauen für sich religiöse Dis- kriminierungen zutreffend – dies al-

lerdings auf einer niedrigen Ebene.

Letztendlich jedoch verlaufen die akademischen Karrieren bei Män- nern und Frauen ziemlich gleich- mäßig – mit einer Ausnahme: beim Einkommen.

Globalzahlen lassen sich wegen erheblicher Unterschiede – auch re- gionaler Art – bei Männern und Frau- en kaum feststellen. Als Beispiel nen- nen die Autoren eine Gruppe gleicher Tätigkeiten, nämlich die wissen- schaftlich „hochproduktiven“ Assi- stant Professors (sie befinden sich vornehmlich in den Subspezialitä- ten): Hier verdienten die Männer zur Befragungszeit 122 172 Dollar, Frau- en im gleichen Rang und gleicher Tätigkeit brachten es nur auf 102 189

Dollar im Jahr. bt

Kaplan SH, Sullivan LM, Dukes KA, Phillips CF, Kelch RP, Schaller JG: Sex differences in academic advancement – results of a national study of Pediatrici- ans. N Engl J Med 1996; 335: 1282–1289 Dr Sherrie H Kaplan, Primary Care Out- comes Research Institute, New England Medical Center, 750 Washington St., Box 345, Boston, MA 02111, USA