EDITORIAL
Aktive und passive Immunprophylaxe bei Hepatitisvirus- Infektionen
Wolfgang Arnold
Durch die rasche Grundlagen- entwicklung der sero logischen Techniken ist es in den vergan- genen Jahren gelungen, die Gruppe der akuten und chroni- schen Virushepatitiden aufzu- gliedern und klar zu definieren:
Wie die Arbeit von Zachoval et al: „Virologische Grundlagen und Diagnostik der Virushepati- tiden" in einem zusammenfas- senden Überblick darstellt, können wir heute die akute He- patitis A und die Hepatitis B durch entsprechende RIA- oder ELISA-Teste abgrenzen. Die verbleibenden Formen von Vi- rushepatitiden werden unter dem Begriff „Non-A-non-B-He- patitis" zusammengefaßt, da derzeit noch keine kommerziell verfügbaren Testsysteme zur weiteren Aufgliederung zur Verfügung stehen. Nach unse- rem Wissensstand verbergen sich jedoch in dieser Gruppe mindestens noch zwei weitere Hepatitisviruserreger mit unter- schiedlicher Prognose.
Das Augenmerk der gegenwär- tigen Forschung richtet sich nun zunehmend auf die Frage der aktiven und passiven Immu- nisierung zur Verhütung der vorgenannten Virushepatitiden.
Vom immunologischen Stand- punkt aus kann heute als gesi- chert gelten, daß die Anwesen- heit von Antikörpern gegen das Hepatitis-A-Virus (Anti-HAV) und Antikörpern gegen die Oberflächensubstanz des He- patitis-B-Virus (Anti-HB s) eine Immunität gegen die entspre-
chenden Infektionen bedeutet.
Prinzipiell kommt somit eine passive Impfung mit den ent- sprechenden Antikörpern in Frage.
Die genannten Antikörper stammen gewöhnlich von im- munen Personen, die die Infek- tion früher einmal durchge- macht haben; aus solchen Se- ren werden dann durch Kalt- Aethanolfraktionierung die Im- munglobuline gewonnen. Die passiv zugeführten Antikörper haben eine biologische Halb- wertzeit von etwa 30 Tagen, der Impfschutz persistiert für etwa 3 bis 6 Monate. Der Vorteil einer passiven Immunprophylaxe ist daher der sofortige Impfschutz, ihr Nachteil ist das Fehlen einer Langzeitimmunität gegen das betreffende Hepatitisvirus, es sei denn, daß zwischenzeitlich durch eine Infektion eine Aktiv- Passiv-Immunisierung entspre- chend einer Simultanimpfung eingetreten ist.
Die aktive Immunisierung wird im allgemeinen durch eine Ex- position mit dem infektiösen Agens, hier dem Hepatitisvirus, erreicht, oder durch eine Immu- nisierung mit einem inaktivier- ten Virus-Antigen, wobei die In- fektiosität durch entsprechen- de Behandlungsschritte ausge- schaltet sein muß. Dieses Ver- fahren dauert so lange, bis die
Immunantwort und damit die Produktion von Antikörpern eingetreten ist; der Nachteil ist naturgemäß, daß ein sofortiger Impfschutz fehlt. Der klare Vor- teil besteht darin, daß die Anti- körper von der betroffenen Per- son selbst gebildet werden und damit ein Langzeitschutz ga- rantiert ist. Zu beachten ist, daß ein Teil der Geimpften aus im wesentlichen noch ungeklärten Gründen keine Antikörper und damit auch keinen Impfschutz entwickelten. Hinsichtlich der
einzelnen Virus-Hepatitis-For- men besteht heute folgender Kenntnis- bzw. folgender Ent- wicklungsstand:
Hepatitis A
Die passive Immunisierung ge- gen Hepatitis A erfolgt durch eine ein- oder mehrmalige In- jektion eines normalen gepool- ten Immunserumglobulins (Standard-Immunglobulin). Der Schutz beginnt wie gesagt so- fort und dauert etwa 3 bis 6 Monate. Sollte inzwischen schon eine Hepatitis-A-Infek- tion eingetreten sein, kann bei relativ frühzeitiger Gabe (inner- halb von 1 bis 2 Wochen) auch noch in der Inkubationsperiode eine teilweise Protektion er- reicht werden. Die Risikogrup- pen bzw. die Indikationsstellun- gen für die passive Immunisie- rung gegen Hepatitis A sind recht eng zu stellen: Dies einer- seits, weil wir heute sicher wis- sen, daß die Hepatitis A über- wiegend günstig verläuft und nur in unter 0,1 Prozent der Fäl- le fulminante Hepatitiden beob- achtet wurden; ein Übergang in eine chronische Verlaufsform wurde bisher niemals beschrie- ben. Andererseits haben ein Teil der Erwachsenen durch stille Feiung bereits Antikörper gegen Hepatitis A entwickelt und sind damit als immun zu betrachten. Allerdings beob- achten wir zunehmend mehr Jugendliche, die keine Antikör- per entwickelt haben. Die Im- munisierung mit Normalim- munglobulinen sollte daher dem Personenkreis mit eng- stem Kontakt zu einer frischen Hepatitis-A-Infektion gegeben werden (z. B. jugendlichen Fa- milienangehörigen; allen, die mit Kindergärten zu tun haben, jugendlichen Reisenden in In- fektionsgebiete usw.).
Als weiterer Personenkreis kommen Reisende in typische
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Hepatitis-A-Epidemiegebiete in Frage sowie Entwicklungshel- fer, die noch keine Anti-HAV- Antikörper spontan entwickelt haben. Angemerkt muß hier na- türlich werden, daß gerade bei Kontaktpersonen die Infektion wahrscheinlich schon früher stattgefunden hat, da nach un- serem Kenntnisstand die haupt- sächliche Hepatitis-A-Virusaus- scheidung vor der klinischen Manifestation der Hepatitiser- krankung erfolgt, so daß die Im- munglobulingabe zu spät kom- men kann.
Die aktive Immunisierung ge- gen das Hepatitis-A-Virus ist noch nicht möglich, obwohl es gerade in den letzten zwei Jah- ren gelungen ist, das Hepatitis- A-Virus in mehreren Zellsyste- men (fötale Affennierenzellen, humane Embryofibroblasten und menschliche Hepatomzel- len) zu züchten. Aus diesem Grunde dürfte die Produktion von Impfstoff mit abgetöteten oder atenuierten Hepatitis-A-Vi- ren sicherlich in nächster Zu- kunft möglich sein. Ein entspre- chender Impfstoff ist in Ent- wicklung (1).
Hepatitis B
Für die passive Immunprophy- laxe einer Hepatitis-B-Infektion stehen prinzipiell das Standard- immunglobulin (SIG) sowie das Hepatitis-B-Hyperimmunglobu- lin (HBIG) zur Verfügung. Letz- teres ist von Blutspendern mit hohem Anti-HB s-Titer gewon- nen. Die Präparate enthalten naturgemäß auch immer hohe Anti-HB c-Titer. Die Mehrzahl der klinischen Studien hat be- legt, daß Hepatitis-B-Immun- globulin in der Prävention von Hepatitis-B-Infektionen eindeu- tig dem Standard-Immunglobu- lin überlegen ist. (2, 3) Die Indi- kationsstellung für die Applika- tion von HBIG sollte jedoch sehr streng sein.
Inzwischen hat sich ergeben, daß als Indikation die gesicher- te Exposition mit HB s-AG-posi- tivem Blut (Nadelstich,
Schleimhautkontakt) oder ein direkter Laborkontakt mit HB s -AG-positivem Blut (Nadelstich, Pipettierfehler) gelten muß.
Weiterhin sollten Neugeborene von HB s-AG-positiven Müttern direkt nach der Geburt eine passive und aktive Immunisie- rung erhalten.
Eine weitere Risikogruppe wä- ren in Dialyse-Einheiten neu aufgenommene Dialysepatien- ten. Die bisherigen Untersu- chungen weisen darauf hin, daß diese Patienten am häufig- sten bereits innerhalb der er- sten 2 bis 3 Monate eine Hepati- tis-B-Infektion aquirieren.
Mehrere Studien konnten in- zwischen belegen, daß im Ver- gleich zwischen einer Einzeldo- sis von HBIG und mehrfachen Injektionen keine zusätzliche Reduzierung der H13,-AG-Trä- gerrate bei Neugeborenen er- zielt werden konnte (4). Die er- ste Injektion von HBIG sollte in- nerhalb von 48 Stunden nach Exposition geschehen. Aus Si- cherheitsgründen wird aller- dings von einigen Autoren empfohlen, eine zweite Injek- tion, etwa in einem Abstand von einem Monat zu applizieren (5).
Große Aufmerksamkeit und Hoffnung hat in letzter Zeit die Entwicklung einer Hepatitis-B- Vakzine zur aktiven Immunisie- rung gefunden. Das inaktivierte Material wird von HB s-AG-posi- tivem Plasma gewonnen und in mehreren Schritten gereinigt und inaktiviert. Es konnte in groß angelegten Studien inzwi- schen gezeigt werden, daß der Impfstoff einerseits sicher ist und andererseits immunogen und damit protektiv wirkt. Das Einmalige hierbei ist, daß man
einen Impfstoff aus prinzipiell infektiösem Material herstellt und die Reinigungs- bzw. Inak- tivierungsschritte so weit treibt, daß zum Schluß nur der an sich bereits nicht infektiöse Hüllen- anteil, nämlich das HB s-AG in inaktivierter Form übrigbleibt.
Einige Autoren haben deshalb Bedenken hinsichtlich der so- genannten Restinfektiosität von Hepatitis-B-Impfstoffen ge- äußert (6). So sehr die von ih- nen vorgebrachten Einwände hinsichtlich der Irrtumswahr- scheinlichkeit für hypotheti- sche Verunreinigungen zutref- fen mögen, handelte es sich hierbei jedoch mehr um theore- tische Gefahren: In der Vergan- genheit hat sich nämlich ge- zeigt, daß bei der Herstellung dieser Impfstoffe die Infektiosi- tät des Ausgangsmaterials hin- sichtlich kompletter Hepatitis- B-Viren nur ein Faktor sein kann. Bei dem heterogenen und großen Spenderpool kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, daß auch solche mit Nicht-A-nicht-B-Hepatitiden un- ter den Spendern sind. Das Hauptinteresse muß daher dar- auf gerichtet sein, durch meh- rere Inaktivierungsschritte die theoretisch verbleibende Infek- tiosität auszuschließen. Dies trifft wohl für beide heute in der Bundesrepublik registrierten Hepatitis-B-Impfstoffe in ho- hem Maße zu. Die Herstellung der Impfstoffe selbst ist außer- ordentlich aufwendig. 50 bis 70 Wochen werden allein für seine Gewinnung benötigt.
Nach Angaben der Hersteller werden in den Impfstoff-Pro- duktionsprozeß Schritte zur Inaktivierung eventuell noch vorhandener infektiöser Parti- kel eingebaut (bei H-B-Vax von MSD-Behring 3, bei Hevac B von Pasteur/Labaz 1 Schritt).
Ein wichtiger Punkt in diesen
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Betrachtungen ist in jedem Fall auch, daß diese Impfstoffe be- reits in großen Serien an Frei- willige sowie Risikogruppen verimpft worden sind (in USA von der MSD-Vakzine H-B-Vax bereits mehr als 400 000 Do- sen). Wesentliche Nebenwir- kungen oder gar Infektionen wurden nicht beobachtet (7, 8, 9). 95 Prozent der Geimpften entwickelten Anti-HB s . Dies gilt für gesunde Freiwilli- ge, für Krankenpflegepersonal sowie für bestimmte gesunde Risikogruppen (z. B. Homo- sexuelle). Bei den sekundär im- mundefekten Patienten (z. B.
Dialysepatienten, Tumorpatien- ten) war zwar eine geringere Häufigkeit der Antikörperent- wicklung festgestellt worden, höhere Dosen bzw. mehrfache Immunisierung dürften jedoch auch hier eine Verbesserung des Ergebnisses erwarten lassen.
Von den beiden auf dem deut- schen Markt jetzt registrierten Vakzinen ist schon gesagt wor- den, daß sie prinzipiell sicher und immunogen sind. Im Hin- blick auf eine eventuelle Non-A- non-B-Kontamination dürfte das zugrunde liegende Herstel- lungsverfahren (z. B. mehrere Inaktivierungsschritte) zusätzli- che Sicherheit bieten.
Impfung großer
Bevölkerungsgruppen?
Für die Impfung mit einer Hepa- titis-B-Vakzine sind inzwischen in mehreren Gremien recht ein- heitliche Empfehlungen erar- beitet worden. So sollten nach heutigem Kenntnisstand fol- gende Personengruppen aktiv geimpft werden:
Hepatitis-B-gefährdetes me- dizinisches und zahnmedizini- sches Personal. z. B. in Dialyse-
Einheiten, onkologischen Sta- tionen, chirurgischen Stationen und Laboratorien, die mit infek- tiösem Blut umgehen, ferner
Blutbanken- sowie Reinigungs- personal, das mit möglicher- weise Hepatitis-B-kontaminier- tem Abfall in Berührung kommt.
e Dialysepatienten sowie Pa- tienten bei denen häufig die Übertragung von Blut oder Blutbestandteilen notwendig ist, z. B. Hämophyliepatienten bzw. Patienten vor großen chir- urgischen Eingriffen.
• Patienten und Personal von psychiatrischen Kliniken und vergleichbaren Institutionen für Zerebralgeschädigte oder Ver- haltensgestörte mit nachweis- lich erhöhtem Auftreten von Hepatitis-B-Infektionen.
• Personen mit engem Kon- takt zu Hepatitis-B-Virus-positi- ven Personen sowie Neugebo- rene von H13,-Ag-positiven Müt- tern (gleichgültig, ob HB e-AG oder Anti-HB e-positiv).
• Spezielle Risikogruppen wie Personen mit häufigem Wech- sel der Sexualpartner, Drogen- abhängige oder länger einsit- zende Strafgefangene. Weiter- hin Tumorpatienten mit ge- schwächter Immunabwehr.
O Reisende in Hepatitis-B-Epi- demiegebiete, bei denen ein engerer Kontakt zur einheimi- schen Bevölkerung vorausge- sehen werden kann.
Wenn wir bedenken, daß welt- weit etwa 200 Millionen Men- schen mit Hepatitis B infiziert sind und in der Bundesrepublik etwa 20 000 neue Hepatitis-B- Erkrankungen/Jahr auftreten, wird unterstrichen, welche Be- deutung die aktive Hepatitis-B- Impfung in Zukunft haben wird.
N icht-A-nicht-B-Hepatitis Eine aktive Immunisierung steht hier sicher noch in einiger Ferne. Hinsichtlich der passi- ven Immunprophylaxe sind un- terschiedliche Angaben ge- macht worden: Die ursprüng- lich in kontrollierten Untersu- chungen angenommene Wirk- samkeit von Standard-Immun- globulinen, hat sich bei späte- ren Untersuchungen nicht be- stätigen lassen, so daß hier z. Zt. keine Empfehlungen zur routinemäßigen Anwendung von Standard-Globulinen gege- ben werden können.
Literatur
(1) Hilleman, M. R., et al.: Newer develop- ments with human hepatitis vaccines, Perspectives in Virology XI (1981) 219-247
— (2) Hoofnagle, J., et al: Passive-active immunity from hepatitis B immune globu- lin. Reanalysis of a Veterans Administra- tion Cooperative study of needle-stick hepatitis, Annals Int. Med. 91 (1979) 813-818 — (3) Holland, R. V.: The use of hepatitis B immune globulin (HBIG) in the prevention of hepatitis, Acta Haemat. Pol.
8 (1977) 97-102 — (4) Beasley, R. P., Ste- vens, C. E.: Vertical transmission of HBV
•and interruption with globulin. In Viral Hepatitis, Edited by G. N. Vyas, S. N. Lo- hen, R. Schmid. Philadelphia, Franklin In- stitute (1978) 333-345 — (5) Immune Globu- lin for protection against viral hepatitis, Morb. Mort. Weekly Report 26 (1977) 425-442 — (6) Thomssen, R., Gerlich, W.:
Sind Hepatitis-B-Impfstoffe frei von Rest- infektiosität? Dtsch. med. Wochenschrift 107 (1982) 1243-1245 — (7) Szmuness, W.
et al: Hepatitis B vaccine. Demonstration of efficacy in a controlled clinical trial in a high risk population in the United States, New Engl. J. Med. 303 (1980) 833-841 — (8) Zachoval, R., et al: Ergebnisse einer Immu- nogenitätsstudie Münch. med. Wo- chenschr. 123 (1981) 1506-1508 — (9) Ar- nold, W., et al: Erste Ergebnisse einer He- patitis B Vaccine-Studie bei Dialysepatien- ten und Personal in Dialyseeinheiten, Verh. Dtsch. Ges. Innere Medizin (1982) im Druck
Anschrift des Verfassers Professor Dr. med.
Wolfgang Arnold
Direktor der Medizinischen Klinik der
Kliniken der Freien Hansestadt Bremen Walsroder Straße 3-7 2800 Bremen 1
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