stehen, daß sie bereits entdeckte Spu- ren und plausible Hypothesen mit höherer Priorität weiterverfolgen als weniger einleuchtende Theorien. Ge- rade auf einer solchen Strategie beru- hen die auch von M. Poland aner- kannten wissenschaftlichen Fort- schritte der Onkologie.
ad 2:Die apodiktische Annahme nur einer Krebsursache durch viele Verfechter unkonventioneller Thera- pieverfahren ist eine Tatsache. Die Zuschrift vermerkt zu Recht, daß dies nicht für alle derartigen Behandlungs- methoden gilt.
ad 3: Die tägliche Erfahrung des Onkologen zeigt, daß die von M. Po- land vertretene Haltung bedauerli- cherweise von vielen Anwendern un- konventioneller Verfahren nicht praktiziert wird. Versäumnisse betref- fen – dies ist M. Poland zuzugestehen – seltener die Unterlassung oder Ver- zögerung einer potentiell kurativen Therapie als die Unterlassung wirksa- mer palliativer Verfahren oder die Belastung durch unwirksame additive Therapien.
ad 4: Die bisherige Erfahrung spricht dafür, daß unsere Aussage richtig ist. Der Beweis der Null-Hypo- these ist in der Medizin kaum zu führen.
ad 5: Wir stimmen zu. Wenn Krebs mit der gleichen Sicherheit ge- heilt werden kann wie viele Infekti- onskrankheiten mit Antibiotika, wird es keine alternativen Verfahren mehr geben.
Die zeitweise Inanspruchnahme unkonventioneller Therapieverfah- ren durch über 50 Prozent aller Krebspatienten kann nicht als Akzep- tanz bezeichnet werden. Neben zu- friedenen und ärztlich-psychologisch gut betreuten Patienten gibt es viele andere Patienten, die nach Enttäu- schungen und finanziellen Einbußen durch nicht erstattete Arzneimittel in der schwierigen präterminalen Phase durch „schulmedizinische“ Ärzte und Kliniken palliativ und supportiv be- handelt werden.
ad 6: Wir können die Paradoxie nicht erkennen. Grundlage der Infor- mationen sind immer unsere – oft si-
cher lückenhaften – Kenntnisse der Prognose unter bestimmten thera- peutischen Voraussetzungen.
ad 7: Psychologische Tricks – der Ausdruck stammt nicht von uns – sind dem Ernst der Situation nicht angemessen. Plazeboeffekte sind Teil der Wirksamkeit vieler Verfah- ren, unabhängig davon, ob man sie als schulmedizinisch oder alternativ bezeichnet.
Reine Plazeboeffekte pharma- kologisch nicht wirksamer Medika- mente sind meist nur kurzzeitig nachweisbar. Der Einsatz derartiger Substanzen unterliegt rechtlichen und ethischen Kriterien, wie im Schlußsatz unseres Artikels er- wähnt.
Für die Verfasser:
Prof. Dr. med.
Peter Drings
Chefarzt der Abteilung Innere Medizin – Onkologie Thorax-Klinik der LVA Baden Amahenstraße 5
69126 Heidelberg
A-3355
M E D I Z I N DISKUSSION
Deutsches Ärzteblatt 93, Heft 50, 13. Dezember 1996 (57) Eine Arbeitsgruppe der Deut-
schen Gesellschaft für Verdau- ungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) hat im Deutschen Ärzte- blatt eine zusammenfassende Emp- fehlung zur Diagnostik und Therapie der Helicobacter-pylori-Infektion ge- geben. In diesem Artikel wurden für die ideale Therapie folgende Kriteri- en aufgestellt: hohe Effizienz, einfa- ches Einnahmeregime, Nebenwir- kungsarmut, kurze Therapiedauer (eine Woche bis zehn Tage), primäre und sekundäre Resistenzen sollen keine wesentliche Rolle spielen und der Preis akzeptabel sein. Diese Kri- terien erfüllt nach Meinung der Auto- ren die modifizierte Tripel-Therapie („Italienische Tripeltherapie“) mit ei-
nem Protonenpumpenhemmer, Clari- thromycin zweimal 250 mg/Tag und Metronidazol zweimal 400 mg/Tag.
Als Mikrobiologen müssen wir unse- re Bedenken hinsichtlich der Clari- thromycin-Dosierung zum Ausdruck bringen.
Im Forderungskatalog der DGVS heißt es, daß „primäre und se- kundäre Resistenzen keine wesentli- che Rolle spielen sollten“. Das mag
zur Zeit bei dieser Behandlungsart in Deutschland zutreffend sein. In eige- nen, nicht veröffentlichten Untersu- chungen von 317 in den Jahren 1987 bis 1996 vor der Therapie isolierten Helicobacter-pylori-Stämmen fan- den wir nach wie vor lediglich zwei bis drei Prozent Clarithromycin-resi- stente Stämme. Mehrere Studien ha- ben jedoch gezeigt, daß bei Patien- ten, die erfolglos im Rahmen ei- ner Tripeltherapie mit Clarithromy- cin behandelt wurden, anschließend häufig Clarithromycin-resistente Helicobacter-pylori-Stämme isoliert werden.
Das Problem ist, daß wir nicht wissen, wo bakterizide Antibiotika- Konzentrationen erreicht werden müssen (Mukus, Oberfläche des Schleimhautepithels oder intrazel- lulär), um einen Therapieerfolg zu ge- währleisten. Außerdem haben wir kei-
Diagnostik und Therapie
der Helicobacter-pylori-Infektion
Clarithromycin- Dosis erhöhen
Zu dem Beitrag von Prof. Dr. med.
Wolfgang F. Caspary und Prof. Dr. med.
Wolfgang Rösch in Heft 33/1996
ne Kenntnis darüber, welcher pH in diesem Milieu herrscht; davon ist aber die Wirksamkeit des Clarithromycins abhängig.
Es gibt auch nur unzureichende Studien über die in diesen Komparti- menten zu erwartenden Clarithromy- cin-Konzentrationen. Aus anderen Infektionsmodellen wissen wir, daß die Behandlung mit grenzwerti- gen Antibiotikakonzentrationen (das heißt Konzentrationen, die nahe der minimalen Hemmkonzentration lie- gen) eine Resistenzentstehung för- dert. Aus diesen Gründen halten wir die generelle Empfehlung der Nied- rigdosierung von zweimal 250 mg, je- denfalls zu diesem Zeitpunkt, für pro- blematisch, insbesondere weil die Re- sistenzentstehung auf einer one-step- Mutation beruht (das heißt, die mi- nimale Hemmkonzentration [MHK]
des Keimes steigt in einem Schritt von 0,015 mg/l auf vier bis acht mg/l). Es muß auch noch auf die komplette Kreuzresistenz zwischen allen Ma- krolidantibiotika hingewiesen wer- den.
Dies bedeutet, daß die Resistenz gegenüber Clarithromycin auch eine Resistenz gegen beispielsweise Roxi- thromycin oder Azitromycin nach sich zieht.
Aus der Sicht des Mikrobiolo- gen erscheint deshalb, trotz Mehrko- sten und höherer Nebenwirkungsra- te, eine Dosierung von zweimal 500 mg Clarithromycin als die sicherere Strategie, um diese zur Zeit beste Therapiemöglichkeit nicht zu gefähr- den. Vor einer generellen Empfeh- lung zur Verwendung niedriger Clarithromycin-Dosierungen sollte durch vergleichende Studien der bei- den Dosierungen festgestellt wer- den, daß die Niedrigdosierung nicht zu einer verstärkten Resistenzent- wicklung von Helicobacter pylori führt. Dazu ist es aber unbedingt nötig, die Helicobacter-Stämme von Therapieversagern mikrobiologisch zu untersuchen.
Prof. Dr. med. Wolfgang Opferkuch Priv.-Doz. Dr. med.
Sebastian Suerbaum Ruhr-Universität Bochum Medizinische Mikrobiologie und Immunologie
44780 Bochum
Obwohl die wesentlichsten Emp- fehlungen der Autoren ohne Zweifel dem aktuellen Stand der Forschung entsprechen, haben wir in zwei Punk- ten einen Dissens mit diesem Konsens, nämlich mit der Forderung, bei jeder Endoskopie nach Helicobacter pylori zu fahnden und den Erfolg der Eradi- kation regelmäßig durch den 13C- Harnstoff-Atemtest zu verifizieren.
Wir bestreiten, daß die Bestim- mung von Helicobacter pylori bei Patienten ohne Ulkusanamnese und ohne Nachweis einer derartigen Läsi- on zu therapeutischen Konsequenzen führen sollte. Weder die gering erhöh- te Karzinomgefährdung Helicobacter- pylori-positiver Patienten (1) noch die äußerst umstrittene Assoziation der nicht-ulzerösen Dyspepsie mit einer Helicobacter-pylori-Besiedelung der Antrumschleimhaut (2) rechtfertigen zur Zeit die Einleitung einer antibioti- schen Therapie. Selbst wenn man mit der Durchführung dieses Tests ledig- lich seine Neugier befriedigen wollte, wäre die Routinebestimmung ein Feh- ler, der den weniger Kenntnisreichen dazu verführen könnte, eine in ihrer Effektivität unbewiesene, potentiell nebenwirkungsreiche und kostenin- tensive Therapie einzuleiten.
Kostenfaktoren sind es auch, die uns die Richtigkeit einer routinemäßi- gen Überprüfung des Therapieeffek- tes in Zweifel ziehen lassen. Natürlich will man bei einem Patienten mit vor- heriger Ulkuskomplikation sicherstel- len, daß die Ursache für das Ulkuslei- den beseitigt wurde. Ob diese Empfeh- lung aber auch für das unkomplizierte Duodenalulkus gelten muß, bleibt zu diskutieren. Geht man beispielsweise davon aus, daß die augenblicklichen Therapieschemen in über 90 Prozent der Fälle zu einer Keimeradikation führen, dann verursacht das empfohle- ne Vorgehen etwa zehnmal so viel Ko- sten wie die Wiederholung der Keim- bestimmung bei Auftreten von Be- schwerden. Wir kennen keine Daten, die dem letztgenannten Vorgehen wi- dersprechen würden, noch würde es von den Empfehlungen internationa- ler Gesellschaften (3) abweichen.
Die zunehmend inflationäre Pu- blikation von Richtlinien, Standards
und Konsensuskonferenzen zur Dia- gnostik und Therapie gastrointestina- ler Erkrankungen gibt zwar in vielen Fällen eine wichtige Entscheidungs- hilfe für den praktizierenden Arzt, sie kann jedoch dann problematisch wer- den, wenn die Empfehlungen zu de- tailliert und nicht in allen Teilen durch wissenschaftliche Daten zu rechtferti- gen sind. Wir sollten uns ins Bewußt- sein rufen, daß selbst Empfehlungen noch so reputierlicher Gremien uns nicht davon entlasten können, die ori- ginäre Literatur zu überprüfen und aufgrund der gewonnenen Kennt- nisse zu einer eigenen Entscheidungs- findung zu gelangen.
Prof. Dr. med. V. F. Eckardt Dr. med. G. Kanzler Gemeinschaftspraxis Dotzheimer Straße 14 – 18 65185 Wiesbaden
Prof. Dr. med. Klaus Ewe
I. Medizinische Klinik und Poliklinik Johannes-Gutenberg-Universität Mainz
55101 Mainz Literatur
1. Veldbruyzen van Zanten SJ, Sherman PM:
Helicobacter pylori infection as a cause of gastritis, duodenal ulcer, gastric cancer and nonulcer dyspepsia: a systematic overview.
Can Med Assoc J. 1994; 150: 177–185 2. Talley NJ: A critique of therapeutic trials in
Helicobacter pylori-positive functional dyspepsia. Gastroenterology 1994; 106:
1174–83
3. NIH Consensus Development Panel on Helicobacter pylori in peptic ulcer disease:
Helicobacter pylori in peptic ulcer disease.
JAMA 1994; 272: 65–69
Leitlinien von Fachgesellschaf- ten wie die der Deutschen Gesell- schaft für Verdauungs- und Stoff- wechselkrankheiten stellen immer einen Kompromiß verschiedener Ex- perten dar, wobei man durchaus in einzelnen Punkten anderer Meinung sein kann.
Zur Stellungnahme von Opferkuch und Suerbaum Der Einwand von Opferkuch und Suerbaum, die Dosierung von Clarithromycin bei der „italieni-
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M E D I Z I N DISKUSSION
(58) Deutsches Ärzteblatt 93, Heft 50, 13. Dezember 1996
Kostenfaktor beachten
Schlußwort
schen“ Tripeltherapie betreffend, mag berechtigt sein, ist aber durch die am 23. Juli 1996 durch das Bun- desinstitut für Arzneimittel und Me- dizinprodukte (BfArM) erfolgte Zu- lassung der Sanierungsbehandlung der Helicobacter-pylori-Infektion nach dem Schema der „französi- schen“ Tripeltherapie überholt. Das BfArM hat dabei für das Ulcus-duo- deni-Leiden eine siebentägige Be- handlung nach folgendem Schema zugelassen: Clarithromycin zweimal 500 mg, Omeprazol zweimal 20 mg, Amoxicillin zweimal 1000 mg.
Ein Ersatz von Amoxicillin durch Metronidazol (zweimal 400 bis 500 mg) ist nur in Ausnahmefällen, wenn andere Kombinationen nicht anwendbar sind, angezeigt.
Eine Resistenz gegenüber Clari- thromycin findet sich in Deutschland nur bei zwei bis drei Prozent aller Pa- tienten, in den USA in etwa zehn Pro- zent. Schwieriger zu beurteilen ist die Resistenz gegenüber Metronidazol.
Sie liegt in Hongkong bei 54 Prozent, in Europa bei 40 Prozent und in den Entwicklungsländern bei 70 Prozent und ist bei Frauen signifikant höher als bei Männern.
Trotzdem empfehlen namhafte Gastroenterologen – nicht zuletzt aus Kostengründen –, mit einer preiswer- ten Tripeltherapie – beispielsweise Protonenpumpenhemmer und Amo- xicillin und Metronidazol – zu begin- nen und erst bei Therapieversagen das oben genannte Regime einzuset- zen (1).
Was die Frage der bakteriziden Antibiotikakonzentrationen in Ge- webe und Schleim sowie deren Ab- hängigkeit vom Magen-pH betrifft, konnten Gustavson et al. (2) zeigen, daß zwischen dem Protonenpum- penhemmer Omeprazol und Clari- thromycin ein Synergismus – wahr- scheinlich über das Cytochrom P 450 – besteht, der zu einer Verdoppelung der Plasmapiegel (AUC) beziehungs- weise Gewebskonzentrationen in Antrum und Korpus und zu einem Anstieg der Antibiotikaspiegel im Magenschleim um den Faktor 25 führt.
Diese Tatsache kann als Er- klärung dafür dienen, daß auch die kostengünstigere niedrigere Dosie- rung von Clarithromycin (zweimal
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M E D I Z I N DISKUSSION
Deutsches Ärzteblatt 93, Heft 50, 13. Dezember 1996 (59) 250 mg) im Rahmen der Tripelthera-
pie zusammen mit einem Protonen- pumpenhemmer (zum Beispiel An- tra) und Metronidazol sich in so vielen nationalen und internationalen Studi- en als äußerst erfolgreich – auch nach nur einwöchiger Therapie – erwiesen hat.
Zum Einwand von Eckardt und Kanzler
Der Einwand von Eckardt et al., daß eine routinemäßige Bestimmung des Helicobacter-pylori-Status bei al- len Gastroskopien wegen fehlender therapeutischer Konsequenzen bei den meisten Patienten unnötig sei, mag dem derzeitigen Wissensstand entsprechen. Die Entnahme von zwei Partikeln aus Antrum und Korpus zur Durchführung des Urease-Schnell- Tests verlängert die Untersuchungs- dauer nur um 30 Sekunden. Es ist durchaus denkbar, daß wir in abseh- barer Zeit die Indikation zur Sanie- rung einer chronischen Infektion des größten menschlichen Hohlorgans großzügiger stellen werden, um Fol- gekrankheiten zu vermeiden. Schließ- lich verstirbt einer von 32 Helicobac- ter-pylori-Positiven an Komplika- tionen dieser zunächst als harmlos er- achteten chronischen bakteriellen Gastritis.
Berechtigt ist der Einwand gegen eine routinemäßige Überprüfung des Therapieerfolgs beim unkomplizier- ten Duodenalulkus. Hier weisen Phull et al. (3) mit Recht darauf hin, daß ei- ne sechs Monate nach Therapie erho- bene Anamnese mit einer Sensitivität von 97,5 Prozent und einer Spezifität von 90,6 Prozent eine Differenzierung zwischen erfolgreich und erfolglos Behandelten erlaubt.
Der weitestgehend beschwerde- freie Patient ist erfolgreich von Heli- cobacter pylori befreit, persistierende Symptome wie epigastrische Schmer- zen, Sodbrennen, Übelkeit, Erbre- chen und Völlegefühl in den zurück- liegenden Monaten machen eine Keimpersistenz bei Ulkuspatienten wahrscheinlich. Da die bisherigen Therapieschemata insbesondere un- ter Praxisbedingungen keinen 100prozentigen Sanierungserfolg ga- rantieren, wird der interessierte Pati- ent von seinem behandelnden Arzt
wissen wollen, ob die Therapie, deren Bedeutung bezüglich Compliance ihm eindringlich nahegelegt wurde, auch erfolgreich war. Eine nicht er- folgreiche Helicobacter-pylori-Sanie- rungsbehandlung wird bald wieder zu einem Rezidiv des Ulkus führen, das erneute Diagnostik und Therapie er- fordert. Bedenkt man, daß eine bishe- rige Ulkustherapie mit Säureblockern über mehrere Jahre mehr als zehnfach teurer ist als eine Helicobacter-pylori- Sanierungsbehandlung, ist die routi- nemäßige Überprüfung des Helico- bacter-pylori-Status nach erster Sa- nierung sicher kostengünstiger, als bei ungefähr 10 bis 15 Prozent der Patien- ten ein erneutes Rezidiv abzuwarten.
Wenn ein 100prozentiger-Erfolg der Helicobacter-pylori-Sanierung garan- tiert werden kann, erübrigt sich natür- lich die diagnostische Sicherung des Therapieerfolgs mittels 13C-Harn- stoff-Atemtest beim Ulcus duodeni.
Davon unberührt gilt natürlich unverändert, daß eine Überprüfung des Therapieerfolgs bei Patienten mit Ulkuskomplikationen obligat ist und daß beim Ulcus ventriculi im Rahmen der Kontrollgastroskopie nach sechs Wochen neben der Biopsie aus Rest- ulkus oder Ulkusnarbe auch der Heli- cobacter-pylori-Status überprüft wer- den sollte.
Literatur:
1. Walt RP: Metronidazole-resistant H. pylori of questionable clinical importance. Lancet 1996; 348: 489–490
2. Gustavson LE, Kaise RJF, Edmonds AL, Locke CS, DeBartolo ML, Schneck DW:
Effect of omeprazole on concentration of clarithromycin in plasma and gastric tissue at steady state. Antimir Ag Chemother 1995; 39: 2078–2083
3. Phull PS, Halliday D, Price AB, Jacyna MR:
Absence of dyspeptic symptoms as a test for Helicobacter pylori eradication. Brit Med J 1996; 312: 349–350
Anschrift der Verfasser:
Prof. Dr. med. Wolfgang F. Caspary Medizinische Klinik II
Universitätsklinikum Frankfurt Theodor-Stern-Kai 7
60590 Frankfurt
Prof. Dr. med. Wolfgang Rösch Medizinische Klinik am Krankenhaus Nordwest der Stiftung Hospital zum Heiligen Geist
Steinbacher Hohl 2–26 60488 Frankfurt
