Pharmazeutische Biologie – Genetik – Prof. Dr. Theo Dingermann

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Prof. Dr. Theo Dingermann

Pharmazeutische Biologie – Genetik –

Prof. Dr. Theo Dingermann

N230-Raum 306 Tel. (069) 798-29650

dingermann@em.uni-frankfurt.de

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Dingermann@em.uni-frankfurt.de

Klassische Diagnostik:

• Erkennen von Krankheiten

Diagnostik

5. Genetik für Pharmazeuten

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Klassische Diagnostik:

• Erkennen von Krankheiten

Gen-Diagnostik:

Diagnostik

5. Genetik für Pharmazeuten

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Klassische Diagnostik:

• Erkennen von Krankheiten

Gen-Diagnostik:

• Erkennen von Krankheiten

Diagnostik

5. Genetik für Pharmazeuten

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Klassische Diagnostik:

• Erkennen von Krankheiten

Gen-Diagnostik:

• Erkennen von Krankheiten

• Erkennen von Krankheitsrisiken

Diagnostik

5. Genetik für Pharmazeuten

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Klassische Diagnostik:

• Erkennen von Krankheiten

Gen-Diagnostik:

• Erkennen von Krankheiten

• Erkennen von Krankheitsrisiken

• Vorhersage von

Arzneimittel-Wirksamkeit Arzneimittel-Verträglichkeit

Diagnostik

5. Genetik für Pharmazeuten

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Personalisierte Medizin

= Effizienz & Effektivität

Molekulare Diagnostik wird die Ratio für eine

personalisierte Therapie bilden und wird den medizinischen Fortschritt skalierbar machen.

5. Genetik für Pharmazeuten

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Personalisierte Medizin

= Effizienz & Effektivität

Molekulare Diagnostik wird die Ratio für eine

personalisierte Therapie bilden und wird den medizinischen Fortschritt skalierbar machen.

5. Genetik für Pharmazeuten

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Kardiovaskuläre Medikamente:

ACE-Inhibitoren 10 - 30 %

Beta-Blocker 15 - 35 %

Statine (HMG-CoAR-I) 10 - 60 %

Antidepressiva

SSRI 10 - 25 %

Trizyklische Antidepressiva 20 - 25 %

Fehlende Wirksamkeit

Hauptprobleme der Medikamententherapie

5. Genetik für Pharmazeuten

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Clopidogrel

ACE-Inhibitoren

Statine (HMG-CoAR-I)

Paroxetin

Responder vs. Non-Responder

ASS

5. Genetik für Pharmazeuten

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SSRI

Hypericum

Cetuximab (Kras mut)

Cetuximab (Kras wt)

Responder vs. Non-Responder

Beta-Blocker

5. Genetik für Pharmazeuten

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Responder vs. Non-Responder

Wirkstoff

Absorption Verteilung Metabolismus

Sekretion

Gene

Konzentration

Zelle

Rezeptor G-Protein

Gene Gene

Wirkstoff

Nebenwírkung Wírkung

Gene bestimmen die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Arzneimitteln

5. Genetik für Pharmazeuten

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Responder vs. Non-Responder

Wirkstoff

Absorption Verteilung Metabolismus

Sekretion

Gene

Konzentration

Zelle

Rezeptor G-Protein

Gene Gene

Wirkstoff

Nebenwírkung Wírkung

Gene bestimmen die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Arzneimitteln

5. Genetik für Pharmazeuten

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Nebenwirkungen (ADR, adverse drug reactions)

Stationäre Krankenhauspatienten:

USA (Lazarou et al. 1998) 10 - 30 %

6,7 % (2,2 Mio) schwere Nebenwirkungen 0,3 % (100.000) tödliche Nebenwirkungen Vierthäufigste Todesursache (nach KHK, Krebs, Schlaganfall)

Deutschland:

17.000 Todesfälle jährlich

Hauptprobleme der Medikamententherapie

5. Genetik für Pharmazeuten

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Arzneimittel Metabolit Arzneimittel werden metabolisiert

5. Genetik für Pharmazeuten

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Arzneimittel Metabolit

wirksam unwirksam

Arzneimittel werden metabolisiert

5. Genetik für Pharmazeuten

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Arzneimittel Metabolit

wirksam unwirksam

unwirksam wirksam

Arzneimittel werden metabolisiert

5. Genetik für Pharmazeuten

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Arzneimittel Metabolit

wirksam unwirksam

unwirksam wirksam

wirksam wirksam

Arzneimittel werden metabolisiert

5. Genetik für Pharmazeuten

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Arzneimittel werden metabolisiert

5. Genetik für Pharmazeuten

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12 10 8 6 4 2

0 0.1 1 10

Z ahl Indi vi due n

MR

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12 10 8 6 4 2

0 0.1 1 10

Z ahl Indi vi due n

MR

5. Genetik für Pharmazeuten

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12 10 8 6 4 2

0 0.1 1 10

Z ahl Indi vi due n

MR

5. Genetik für Pharmazeuten

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Antiepileptika Protonenpumpenhemmer

Diazepam Lansoprazol

Phenytoin Omeprazol

Phenobarbiton Pantoprazol

Andere

Amitriptylin Clomipramin

Cyclophosphamid Progesteron

Nelfinavir

Klinisch relevante Substrate für CYP2C19

5. Genetik für Pharmazeuten

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Antiarrhythmika Antidepressiva Beta-Blocker

Amiodaron Imipramin Propranolol

Encainid Desipramin Timolol

Flecainid Amitriptylin Bufuralol

Mexilitin Nortriptylin Metoprolol

N-Propylamalin Clomipramin Carvedilol

Spartein Paroxetin Propafenon

Neuroleptika Andere

Perphenazin Codein

Thioridazin Debrisoquin

Haloperidol Amphetamine (Ecstasy!)

Risperidon Indoramin

Phenformin

Klinisch relevante Substrate für CYP2D6

5. Genetik für Pharmazeuten

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Problem-Wirkstoff Tamoxifen

CYP2D6

Prodrug

Wirkstoff

5. Genetik für Pharmazeuten

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Problem-Wirkstoff Tamoxifen

5. Genetik für Pharmazeuten

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Problem-Wirkstoff Tamoxifen

5. Genetik für Pharmazeuten

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Problem-Wirkstoff Tamoxifen

5. Genetik für Pharmazeuten

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SLCO1B1 = leberspezifischer Anionentransporter ABCG2 = ABC-Transporter G2

ABCB1 = ABC-Transporter; P-Glykoprotein

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Problem-Wirkstoffe Statine

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Gen SNP TD

SLCO1B1 rs4149056 TC ABCG2 rs2231142 CA

ABCB1

rs1128503 TT ABCB1 rs2032582 TT ABCB1

rs1045642 TT

(C;C) (C;T) (T;T)

Central European ancestry Han Chinese in Beijing Japanese in Tokyo Yoruba in Ibadan