Bei Patienten mit Neutropeni- en kann ein prolongiertes Fie- ber der einzige Hinweis auf ei- ne systemische Pilzinfektion sein. Wegen hoher Mortalität der abwehrgeschwächten Pa- tienten besteht die dringende Indikation für eine antimy- kotische Therapie. Mangels Kenntnis des auslösenden Pil- zes muss sie empirisch erfol- gen. Bei seiner Wahl kann sich der Arzt auf solide durchge- führte randomisierte kontrol- lierte Studien stützen.
Standard ist die Behand- lung mit liposomalem statt mit konventionellem Ampho- tericin B. Ausschlaggebend hierfür waren die Ergebnisse der National Institute of Al- lergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (NEJM 1999; 340: 764–771). Darin konnte das liposomale Am- photericin B die Erfolgsrate – ein Composite aus Entfiebe- rung, erfolgreicher Behand- lung bestehender und Verhin- derung von Durchbruch-Infek- tionen, Überleben und Adhä- renz der Patienten – nicht ver- bessern.
Kreatininwert im Visier Ausschlaggebend war jedoch, dass die Nephrotoxizität unter der liposomalen Formulierung wesentlich geringer ausfiel, wie Dr. Axel Glasmacher (Uni- versität Bonn) ausführte. Die Zahl der Patienten, bei de- nen es zu einem Anstieg des Kreatininwertes auf mehr als das Doppelte der Ausgangs- werte kam, wurde hochsignifi- kant von 34 auf 19 Prozent ge- senkt, sodass die höheren Ko- sten der Therapie gerechtfer- tigt sind.
Ebenfalls besser verträg- lich als das konventionelle Amphotericin B ist Itracona- zol, wie die Itraconazole Neu- tropenia Study Group zeigte (Annals of Internal Medicine
2001; 135: 412–422). Auch in dieser Studie gab es keine wesentlichen Unterschiede in der antifungalen Wirkung, während erneut die geringere Rate der Kreatinin-Anstiege (24 Prozent unter konventio- nellem Amphotericin B ver- sus fünf Prozent unter Itraco- nazol) für das Azol-Antimy- kotikum sprach. Unter Itra- conazol kam es jedoch bei zehn Prozent der Patienten zu einer Bilirubinämie (fünf Prozent unter Amphotericin B). Itraconazol ist nicht expli- zit für die empirische Thera- pie zugelassen.
Eine Weiterentwicklung der Azole stellt Voriconazol dar, das einen unbestreitbaren Stel- lenwert bei therapieresisten- ten Mykosen hat. Dagegen endete eine ambitionierte Stu- die, welche die Indikation von Voriconazol für die empiri- sche Therapie eröffnen soll- te, mit einer Enttäuschung (NEJM 2002; 346: 225–234).
Ziel der Studie war es, die
„Nichtunterlegenheit“ (Non- Inferiorität) gegenüber lipo- somalem Amphotericin B zu belegen. Doch die Erfolgsrate im (oben bereits erwähnten) 5-Punkte-Composite war mit 26 Prozent in der Voricona- zolgruppe geringer als unter der Behandlung mit liposoma- lem Amphotericin B (30 Pro- zent), weshalb die amerikani- sche FDA und die europäische EMEA dieser Substanz die Zulassung zur empirischen Therapie verweigerten.
Günstiger verlief der Ver- gleich mit liposomalem Am- photericin B für das Antimy- kotikum Caspofungin aus der neuartigen Wirkstoffgruppe der Echinocandine (NEJM 2004; 351: 1391–1402). Zwar war die Erfolgsrate auch hier mit 33,9 Prozent nicht signifi- kant höher als unter dem liposomalen Amphotericin B (33,7 Prozent). Doch das Ziel
der Non-Inferiorität konnte damit belegt werden. In dem wichtigen sekundären End- punkt, der 7-Tages-Überle- bensrate, war Caspofungin so- gar überlegen (92,6 versus 89,2 Prozent). Auch war die Erfolgsrate in der Untergrup- pe von Patienten mit offen- sichtlichen Mykosen vor The- rapiebeginn deutlich höher (51,9 versus 25,9 Prozent).
Doch die wichtigsten Vor- teile ergeben sich für Glas- macher aus der besseren Ver- träglichkeit. Die Rate der an- haltenden nephrotoxischen Wirkungen war unter Caspo- fungin mit 2,6 Prozent deut- lich niedriger als unter liposo- malem Amphotericin B, auch traten Infusionsreaktionen sel- tener auf (35,1 versus 52,6 Prozent). Beides hat dazu bei- getragen, dass weniger Pati- enten unter Caspofungin die Therapie abbrachen als un- ter liposomalem Amphoteri- cin (10,3 versus 14,5 Prozent).
Effizienz versus Kosten Caspofungin ist nach Einschät- zung von Glasmacher auch besser verträglich als die Azo- le. Hier fehle zwar eine direk- te Vergleichsstudie, doch eine Lebertoxizität sei in den Stu- dien für Itraconazol und Vori- conazol mit einer Rate von je- weils zehn Prozent höher ge- wesen als unter Caspofungin (drei Prozent) in der Ver- gleichsstudie mit liposomalem Amphotericin B.
Ein weiterer Vorteil ergibt sich für Glasmacher aus dem geringeren Risiko von Wech- selwirkungen, was bei den po- lymedikamentös behandelten Patienten von Bedeutung sein kann. Caspofungin hemmt nicht Cytochrom-P450-Enzy- me und ist nur ein schwaches Substrat für Cytochrom-P450- Enzyme. Die Fachinformatio- nen enthalten zwar Hinweise
für Ciclosporin A,Tacrolimus, Efavirenz, Rifampicin, Nevi- rapin, Dexamethason, Pheny- toin oder Carbamazepin, es fehlen jedoch die in der On- kologie wichtigen Interaktio- nen mit antineoplastischen Medikamenten, die nur mit äußerster Vorsicht mit Am- photericin B kombiniert wer- den können.
All diese Argumente hät- ten die anwesenden Onkolo- gen überzeugt, gäbe es nicht den erheblichen Preisunter- schied. Die Durchstechfla- sche 50 mg ist bei Caspofun- gin nicht weniger als dreimal so teuer wie die Durchstech- flasche (N1) des am häufig- sten angewendeten Präpara- tes mit liposomalem Ampho- tericin B. Der Kostendruck in den Kliniken ist inzwischen so groß, dass viele Onkologen den Einsatz von Fluconazol erwägen, welches seit kurzem als Generikum erhältlich ist.
Fluconazol, das vor allem gegen Candida wirksam ist, hat jedoch den Nachteil, dass es nicht alle Mykosen ab- deckt. Die wichtigste Lücke besteht bei Aspergillus-Infek- tionen. Die Zulassung deckt einen „zeitlich begrenzten Be- handlungsversuch zur Vor- beugung von Candida-Infek- tionen bei neutropenischen Patienten“ (Rote Liste). Glas- macher riet unbedingt zu ei- nem intensiven Monitoring, um bei Verdacht auf eine Durchbruch-Infektion schnell auf ein effektives Medika- ment wechseln zu können.
Häufig dürfte dann eine Therapie mit dem Wirkstoff Voriconazol infrage kommen, das auch gegen Fluconazol- resistente Candida-Infektio- nen wirksam ist. Doch Vorico- nazol stellt gegenüber Caspo- fungin und erst recht gegen- über liposomalem Amphote- ricin B einen weiteren Ko- stensprung dar, sodass neben der Sicherheit der Patienten auch die Kosteneffektivität zu klären wäre. Rüdiger Meyer
MSD-Symposium: „Umgang mit systemi- schen Pilzinfektionen:Therapiestrategien in der Hämatologie“anlässlich der Jah- restagung der Deutschen Gesellschaft Hämatologie und Onkologie in Hannover V A R I A
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A564 Deutsches Ärzteblatt⏐⏐Jg. 103⏐⏐Heft 9⏐⏐3. März 2006
Invasive Mykosen
Therapieregime für Patienten mit Neutropenie
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