Archiv "Konversionsenzym-Hemmer" (17.09.1986)

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Konversionsenzym-Hemmer

Ein neues Prinzip in der Bluthochdruckbehandlung

Thomas Unger, Rudolf Lang und Detlev Ganten Aus dem Deutschen Institut

zur Bekämpfung des hohen Blutdruckes Heidelberg

Konversionsenzym-Hemmer stellen ein neues Prinzip bei der Behand- lung des Bluthochdrucks dar und werden in der Praxis bereits mit Erfolg eingesetzt. Das Konversionsenzym ist für die Bildung des Pressorpep- tids Angiotensin II verantwortlich, gleichzeitig baut es die gefäßerwei- ternden Kinine ab. Die Hemmer des Konversionsenzyms senken den Blutdruck nicht nur bei Hypertonieformen, die mit einem stimulierten Renin-Angiotensin-System einhergehen, sondern auch bei Patienten mit primärer Hypertonie und normalem oder niedrigem Plasma-Renin.

D

ie Konversionsenzym-Hemmer stellen eine neue Klasse von Antihypertensiva dar. Die ersten Konversionsenzym-Hemmer wa- ren oral unwirksame aus Schlan- gengift isolierte Peptide. Davon ausgehend wurden oral wirksame Substanzen entwickelt. Prototyp der oral wirksamen Substanzen dieser Gruppe ist das Captopril (Lopirin®, Tensobon®). Enalapril (Xanef®, Pres®) wurde kürzlich zu- gelassen (Strukturformeln siehe Abbildung 1); mit der Zulassung weiterer Konversionsenzym-Hem- mer ist in Kürze zu rechnen.

Wirkungsmechanismus

Das Konversionsenzym ist für die Bildung des vasokonstriktori- schen und Salz-retinierenden Ok- tapeptids Angiotensin II (ANG II) aus dem unwirksamen Dekapeptid Angiotensin I (ANG I) verantwortlich. Dieses Enzym wird kompetitiv blockiert (Abbildung 2). Konver- sionsenzym findet sich hauptsäch- lich in den Gefäßendothelien der Lungenstrombahn, aber auch im Blutplasma und in anderen Gewe- ben wie Niere, Nebenniere, Gefäß-

wand, Herz, und auch im Gehirn.

Konversionsenzym ist eine relativ unspezifische Carboxypeptidase, es kann außer dem ANG I auch andere Peptide abbauen und ist identisch mit dem Enzym Kininase II, das gefäßerweiternde Kinine, wie z. B. Bradykinin abbaut (Abbil- dung 2).

Im Tierexperiment und beim Pa- tienten wurde gefunden, daß die Konversionsenzym-Hemmer antihypertensiv wirksam sind, auch wenn im Plasma kein erhöhtes ANG II vorliegt. Darüber hinaus konnte der blutdrucksenkende Ef- fekt von Konversionsenzym-Hem- mern auch in solchen Fällen beobachtet werden, bei denen die Hem- mung des Konversionsenzyms im Blut nur 50 Prozent und weniger betrug, eine Bildung von ANG II al- so noch möglich war.

Diese und eine Vielzahl anderer Befunde deuten darauf hin, daß eine Erniedrigung des zirkulieren- den ANG II nicht der alleinige antihypertensive Wirkungsmechanis- mus der Konversionsenzym-Hem- mer sein kann. Dieser mag vor- herrschend sein in Fällen von Re-

nin-abhängiger Hypertonie und auch dann, wenn das Plasma-Re- nin-Angiotensin-System zusätz- lich stimuliert wurde, wie etwa bei gleichzeitiger Gabe eines Diureti- kums. In allen anderen Fällen, das heißt bei der Mehrzahl der Patien- ten mit primärer Hypertonie und normalem oder erniedrigtem Plas- marenin, müssen weitere Wir- kungsmechanismen miteinbezo- gen werden. Dazu gehören (10):

C) Erniedrigung des Sympathiko- tonus, bedingt durch ein verrin- gertes Angebot von ANG II im Be- reich der sympathischen Synap- sen. Damit wird der fördernde Ein- fluß von ANG II auf die Noradrena- linfreisetzung und die postsynapti- sche Wirkung des Transmitters reduziert (Abbildung 3).

© Hemmung lokaler Renin-An- giotensin-Systeme in Organen und Geweben, die für die kardio- vaskuläre Regulation bedeutsam sind, wie zum Beispiel die Wand der Widerstandsgefäße, die Niere, die Nebenniere oder das Gehirn (Abbildung 4). Die lokal erniedrig- te ANG-II-Bildung könnte zu der unter Punkt eins genannten Sym- pathikus-Inhibition beitragen.

® Sensibilisierung des Barore- zeptorenreflexes, der bei der Hy- pertonie meist abgeschwächt ist.

®

Mechanismen, die unabhängig von der Hemmung der ANG-II-Syn- these sind, zum Beispiel eine Ak- kumulation von Bradykinin durch Hemmung der Kininase II mit fol- gender direkter, oder indirekt durch Prostaglandine vermittelter, Vasodilatation.

Pharmakodynamik und Klinik

Klinisch bedeutsam ist die Tatsa- che, daß—unabhängig davon, wel- cher dieser Mechanismen im Ein- zelfall bestimmend ist — die Blut- drucksenkung immer durch eine Erniedrigung des peripheren Ge- samtwiderstandes hervorgerufen wird. Dabei sind die anderen hä- Ausgabe A 83. Jahrgang Heft 38 vom 17. September 1986 (43) 2531

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Enalapril

CO2 R CH 3

• •

CH2 CH2

CH NH CH CO

NO

CO 2 H

R: C2H5 („Prodrug") R: H (aktive Form)

Abbildung 1:

Strukturformeln der Converting- Enzym-Inhibitoren

Rezeptor

Blutdruckanstieg

Bradykinin

♦— Konversionsenzym Konvel

4"n

rinnni

^lsenzym ... .. .

ANG

Angiotensinogen

Blutdruckabfall

1

Rezeptor

Peptide NG

Konversionsenzym-Hemmer

modynamischen Parameter meist unverändert, das heißt die Herzfre- quenz steigt nicht an wie bei anderen Vasodilatatoren, und das Herz- minutenvolumen sowie der pul- monale Gefäßwiderstand bleiben konstant. Die kardiovaskulären Reflexe bleiben unter Behandlung mit Konversionsenzym-Hemmern erhalten, und orthostatische Fehl- regulationen kommen in der Regel nicht vor. Im Tierexperiment wurde eine erhöhte Nierendurchblu- tung und am isolierten Herzen eine Zunahme der Koronarperfusion beobachtet.

Die Plasma-Renin-Aktivität vor der Behandlung korreliert allenfalls mit dem initialen blutdrucksen- kenden Effekt nicht aber mit der antihypertensiven Wirkung bei

Abbildung 2: Sche- matische Darstellung der Schlüsselrolle des Konversionsen- zyms für die Synthe- se von Angiotensin II und den Abbau von Kininen. Der Angriffs- punkt der Konver- sionsenzymhemmer ist ebenfalls einge- zeichnet. (Nach Un- ger, Th., in: Ganten und Ritz: Lehrbuch der Hypertonie, Schattauer Verlag 1985)

chronischer Behandlung (Abbil- dung 5). Desgleichen sagen die Veränderungen der Parameter des Renin-Angiotensin-Systems nur etwas über die Hemmung dieses Systems aus, können aber nicht als Indices für die antihypertensive Wirksamkeit der Konversionsen- zym-Hemmer angesehen werden.

Konversionsenzym-Hemmer senken nicht nur den peripheren Ge- fäßwiderstand und damit die Nachbelastung („Afterload"), sondern erweitern auch die Kapazi- tätsgefäße und reduzieren damit

die Vorbelastung („Preload") des Herzens. Bei Herzinsuffizienz kön- nen diese Substanzen daher über eine Herabsetzung des peripheren Gesamtwiderstandes das Herzmi- nutenvolumen steigern bei gleichzeitiger Entlastung der Lungen- stauung und Abnahme der Herz- frequenz. Diese Wirkung tritt rasch und schon bei relativ niedri- ger Dosierung ein. Captopril und andere Konversionsenzym-Hem- mer werden deshalb zunehmend für die Behandlung der Herzinsuf- fizienz (besonders im Rahmen einer Hypertonie) eingesetzt.

Therapeutische Anwendung Monotherapie

Captopril: Nach einer Testdosis von 12,5 mg (bei hypovolämischen Patienten, zum Beispiel unter Di- uretika, 6,25 mg) werden zwei- bis dreimal täglich 12,5 oder 25 mg gegeben. Eine Maximaldosis von 100 mg sollte nicht überschritten werden. Die Gabe sollte minde- stens eine Stunde vor den Mahl- zeiten erfolgen. Auch mit geringe- ren als den oben genannten Do-

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Sympathische Nervenendigung

Adrenalin, Noradrenalin

Postsynaptisch Glatter Gefäßmuskel

2

Vasokonstriktion Präsynaptisch

itri"

Alk

Noradrenalin

e

⁼fördernde Wirkung

8

⁼hemmende Wirkung

ANG I

,Ir Konversionsenzym- hemmer

ANG II

Plasma Lunge Aorta Niere Gehirn

Abbildung 3: Darstel- lung der Vorgänge im Synapsenbereich der sympathischen Nervenendigungen, die der Stimulation des Sympathikus durch Angiotensin II zugrunde liegen. Die verminderte Vaso- konstriktion erfolgt sowohl über eine di- rekte Wirkung (ANG- II-Rezeptoren) als auch indirekt über einen verminderten Sympathikotonus.

(Nach Unger, Th., in:

Ganten und Ritz:

Lehrbuch der Hyper- tonie, Schattauer Verlag 1985)

Abbildung 4:

Hemmung der Ak- tivität des Konver- sionsenzyms nach vier Wochen oraler Behandlung mit Enalapril bei spontan hyperten- siven Ratten.

(Nach Unger 1983)

sen wird zum Teil eine ausreichen- de Blutdrucksenkung, insbesondere in Kombination mit anderen Antihypertensiva erreicht. Das Ri- siko eines akuten Blutdruckabfalls kann durch ein vorsichtiges Aus- schleichen bei einer eventuell bestehenden anderen antihypertensiv wirksamen Medikation und durch eine vorsichtige, niedrige Dosierung praktisch ausgeschlos- sen werden.

Bei einer bestehenden Nierenin- suffizienz sollte wegen der verrin- gerten Elimination die Dosis reduziert werden, diese kann mit 12,5 mg zweimal täglich bereits ausreichend sein.

Enalapril: Dosen von 2,5-40 mg ein- bis zweimal täglich sind bisher erfolgreich eingesetzt worden.

Dosen im höheren Bereich beein- flussen eher die Wirkungsdauer als die antihypertensive Wirkung selbst. Bei einer bestehenden Nie- reninsuffizienz sollte man die Do- sis reduzieren wie bei Captopril.

Eine Resistenz oder Gewöhnung tritt auch bei chronischer Therapie nicht auf, vielmehr kann die initia- le Dosis im Verlauf der Behand- lung oft reduziert werden. Mit einem Reboundeffekt nach Abset- zen von Konversionsenzym-Hem- mern ist nicht zu rechnen; die Blutdrucksenkung hält noch eini- ge Tage an.

Kombinationstherapie

Die Kombination von Captopril und Enalapril mit einem Diureti- kum hat sich bewährt. Es ist dadurch möglich, auch bei solchen Patienten, die auf den Konver- sionsenzym-Hemmer alleine nicht ausreichend ansprechen, eine be- friedigende Blutdrucksenkung zu erreichen und die Dosis zu senken. Die synergistische Wirkung von Konversionsenzym-Hemmern und Diuretikum ist dadurch zu er- klären, daß unter Diuretika-Be- handlung das Renin-Angiotensin- System stimuliert wird und einen größeren Anteil an der Aufrechter- haltung des Blutdrucks hat als zu- vor. Dadurch wird den Konver- sionsenzym-Hemmern ein zusätz- licher Angriffspunkt gegeben.

Differentialtherapeutische Gesichtspunkte

Konversionsenzym-Hemmer sind sowohl bei der primären Hyperto- nie als auch bei sekundären For- men, wie dem renalen und insbesondere dem renovaskulären Hochdruck, antihypertensiv wirksam. Hierbei muß besonders auf eine mögliche Beeinträchtigung der Nierenfunktion geachtet werden. Konversionsenzym-Hemmer können in die medikamentöse Hochdrucktherapie aller Schwere- 2534 (46) Heft 38 vom 17. September 1986 83. Jahrgang Ausgabe A

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nglmllh Plasmareninaktivität 40

20 15 10 5 0 0

—10

—20

—30-

—40

—50

enzwillii1111 1

mmHg A Mittlerer arterieller Blutdruck IJ

LJ

Abbildung 5: Die Abbildung zeigt die Beziehung zwischen basaler Plasmareninaktivi- tät und dem Ab- fallen des mittle- ren arteriellen Blutdrucks nach drei Behandlungs- tagen mit Capto- pril. (Nach Unger, Th., in: Ganten und Ritz: Lehr- buch der Hyperto- nie, Schattauer Verlag 1985)

Tabelle 1: Nebenwirkungen von Konversionsenzymhemmern in Prozent (3)

Symptome Exantheme

Geschmacksstörungen Neutropenie

Proteinurie Kopfschmerzen Müdigkeit Hypotonie

Konversionsenzym-Hemmer

grade einbezogen werden. Alter- nativ sollten sie dann eingesetzt werden, wenn der erhöhte Blut- druck durch Diuretika oder Beta- Rezeptorenblocker allein noch nicht ausreichend gesenkt werden kann. Als Medikamente der ersten Stufe werden sie bisher nicht emp- fohlen.

Die Hypertonie im Kindesalter, die oft zu den reninabhängigen Ver- laufsformen gehört, wird mögli- cherweise zum bevorzugten Indi- kationsbereich von Konversions- enzym-Hemmern gehören, allerdings bedarf es dazu noch gründ- licher klinischer Untersuchungen.

Bei anderen Krankheitsbildern mit zum Teil erhöhtem Plasmarenin sind Konversionsenzym-Hemmer eingesetzt worden (zum Beispiel Bartters Syndrom, Leberzirrhose mit Ascites, Idiopathisches Ödem, Sklerodermie, Morbus Raynaud).

Nebenwirkungen

Die mit anderen Antihypertensiva häufig auftretenden unerwünsch- ten Wirkungen sind bei Captopril, Enalapril und anderen neuen Sub- stanzen dieser Gruppe relativ sel- ten beobachtet worden. Dies gilt insbesondere für Nebenwirkun- gen wie Impotenz, Bronchospas- mus, Tachykardie, Müdigkeit oder orthostatische Hypotension.

Die anfänglich viel zu hohe Dosie- rung von Captopril und sein zu- nächst auf Patienten mit schwerer Hypertonie (häufig mit Nierenver- sagen) begrenzter Einsatz hat zu einem verzerrten Bild der Neben- wirkungen, insbesondere auch im Vergleich zu dem später einge- führten Enalapril geführt. Die wichtigsten Nebenwirkungen und der Stand ihrer Häufigkeit (1985) sind in Tabelle 1 wiedergegeben.

Über das Auftreten eines angioneurotischen Ödems nach Gabe eines Konversionsenzym-Hem- mers ist in vereinzelten Fällen be- richtet worden. Noch ist nicht ge- klärt, ob es sich dabei um eine all- ergische Erscheinung oder um die Manifestation eines hereditären

angioneurotischen Ödems han- delt. Erhöhte Wachsamkeit bezüg- lich dieser unter Umständen le- bensbedrohlichen Nebenwirkung ist geboten (12).

Kontraindikationen und Wechselwirkungen

Kontraindikationen, wie kardiale Arrhythmien, Asthma, chronische obstruktive Lungenerkrankungen, Herzinsuffizienz, Diabetes mellitus oder Lebererkrankungen beste-

Captopril Enalapril (n=4849) (n=2203)

6,0 1,5

3,1 0,5

0,04 0,06

0,6 1,4

2,9 5,6

2,7 5,1

2,5 2,4

hen für die Konversionsenzym- Hemmer — im Gegensatz zu vielen anderen Antihypertensiva — nicht.

Bei Schwangerschaft ist vom Ein- satz von Konversionsenzym-Hem- mern abzuraten. Auf die notwendi- ge Dosisreduktion bei vorbeste- hender Niereninsuffizienz ist hin- gewiesen worden; bei Nierenarte- rienstenose kann eine Verschlech- terung der Nierenfunktion auftreten. Da es unter Konversionsen- zym-Hemmern aufgrund des er- niedrigten Aldosterons zu einem Ansteigen des Serum-Kaliums

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kommen kann, bedeutet die gleichzeitige Gabe von kaliumspa- renden Diuretika wie Amilorid, Triameteren oder Spironolacton oder von Kaliumersatz-Präparaten ein erhöhtes Hyperkaliämie-Risiko und ist deshalb abzulehnen. Bei immunologischen Systemerkran- kungen, wie zum Beispiel Lupus erythematodes, Periarteriitis no- dosa ist Vorsicht geboten.

Literatur

(1) Antonaccio, M. J.: Angiotensin converting enzyme inhibitors. Ann. Rev. Pharmacol. Taxi- col 22 (1982) 57-87 — (2) Captopril Collabora- tive Study Group, 1982: Does Captopril cause renal damage in hypertensive patients? The Lancet I (1982) 988 — (3) Edwards, C. R. W.;

Padfield, P. L.: Angiotensin-converting en- zyme inhibitors: past, present, and bright fu- ture. The Lancet I (1985) 30 — (4) Gross, F.:

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Dtsch. med. Wschr. 107 (1982) 345-347 — (7) Liebau, G.: Captopril bei Herzinsuffizienz.

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H.: Captopril. Deutsches Ärzteblatt 81 (1984) 1280-1281 — (9) Romankiewicz, J. A.; Brogden, R. N.; Heel, R. C.; Speight, T. M.; Avery, G. S.:

Captopril: An update review of its pharmaco- logical properties and therapeutic efficacy in congestive heart failure. Drugs 25 (1983) 6-40

—(10) Unger, Th.; Ganten, D.; Lang, R. E.: Hem- mung des Angiotensin-Konversionsenzyms (ACE). Ein neues Prinzip in der Behandlung der Hypertonie und der Herzinsuffizienz, Gross, F. (Hrsg.) MMW Medizin Verlag Mün- chen, 1983,102-116 — (11) Vidt, D. G.; Bravo, E.

L.; Fouad, F. M.: Captopril. The New England Journal of Medicine 306, 4 (1982) 214-219 — (12) Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft. Erhöhte Aufmerksamkeit bei der Verordnung von ACE-Hemmern. Deutsches Arzteblatt 82 (1985) 2789

Anschrift für die Verfasser:

Privatdozent Dr. med.

Thomas Unger Deutsches Institut zur Bekämpfung des hohen Blutdruckes Heidelberg Im Neuenheimer Feld 366 6900 Heidelberg

Haplotypen-Prognostik

Eine membran-proliferative Glo- merulonephritis ist häufig mit einer vorhandenen Immunstörung assoziiert, besonders mit der Hy- pokomplementämie. Die Autoren untersuchten genetische Marker für die membranöse GN innerhalb des Haupt-Histokompatibilitäts- komplexes bei 34 Patienten und ihren Familien und bei 29 norma- len Familien. Die Häufigkeit von ausgedehnten Haplotypen (Kom- bination von Allelen mit der Ten- denz, zusammen aufzutreten) wurde bei Patienten und Kontrollper- sonen untersucht. Der ausgedehn- te Haplotyp HLA-B8, DR3, SCO1, GLO2 (Glyoxalase I 2) wurde bei neun von 68 Krankheits-assoziier- ten Haplotypen (13 Prozent) beobachtet, jedoch nur bei 3 von 205 Kontrollpersonen (1 Prozent) (re- latives Risiko: 14,79; p < 0,001).

Ein ähnlicher Haplotyp, allerdings mit dem unterschiedlichen Glyo- xalase-Allotyp B8, DR3, SCO1, GLO1 wurde nicht mit steigender Häufigkeit festgestellt, auch kein weiterer ausgedehnter Haplotyp.

Bei Patienten mit dem ausgedehnten Haplotyp B8, DR3, SCO1, GLO2 wurde häufiger eine Nieren- insuffizienz verifiziert als bei Per- sonen ohne diesen Haplotyp (p <

0,01).

Diese Daten unterstützen nach An- sicht der Autoren die Hypothese, daß ein spezifischer ausgedehnter Haplotyp des Haupt-Histokompati- bilitätskomplexes mit der Häufig- keit einer membranösen GN in Zu- sammenhang steht, und daß Pa- tienten mit dieser Erkrankung und mit diesem ausgedehnten Haplo- typ eine schlechtere Prognose aufweisen als Personen ohne diesen Haplotyp. Lng

Welch, T. R.; Beischel, L.; Balakrishnan, K.;

Quinlan, M.; West, C. D.: Major Histocompati- bility-Complex extended Haplotypes in Mem- branoproliferative Glomerulonephritis, The New England Journal of Medicine Vol. 314, No.

23 (1986) 1476-1481.

Dr. Thomas R. Welch, Division of Nephrology, Children's Hospital Research Foundation Ei- land and Bethesda Ave., Cincinnati, OH 45229, U.S.A.

Tabelle 2: Die wichtigsten Kenndaten der Konversionsenzym- Hemmer

Substanzen: Captopril (Loperin®, Tensobon®) Enalapril (Xanef®), Pres®) Verwandte Substanzen: Lisinopril, Ramipril, Perindopril,

Indolapril

Hauptwirkung: Hemmung des Konversionsenzyms;

daraus folgend Verminderung des zir- kulierenden und gewebsständigen An- giotensin II und aller über Angiotensin II direkt und indirekt vermittelten presso- rischen Wirkungen

Tagesdosis: Captopril: 2 bis 3mal 12,5 bis 25 mg, steigern bis max. 100 mg

Enalapril: 1mal 2,5 bis 40 mg

Wirkungseintritt: Nach oraler Gabe in rund 60 Minu- ten (Captopril) bis mehreren Stunden (Enalapril)

Interaktionen: Bei der Verabreichung von K+-sparen- den Diuretika oder von K'-haltigen Zu- bereitungen besteht die Gefahr einer Hyperkaliämie

Kontraindikationen: Vorsicht bei Nierenschädigung, Krankheiten des Immunsystems, Schwangerschaft

Günstige Kombination: Diuretika (Schleifendiuretika, Thiazide) Besonderheiten: Kontrolle von Blutbild und Serum-Kali-

um empfehlenswert

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