Archiv "Aspekte der Therapie mit Herzglykosiden" (14.04.1977)

tig Rezeptoren für Kalium- und Di- phenylhydantoinmoleküle (DPH).

ÜBERSICHTSAUFSATZ

Aspekte der Therapie mit Herzglykosiden

Helmut Gillmann

Aus der Medizinischen Klinik

der Städtischen Krankenanstalten Ludwigshafen (Direktor: Professor Dr. med. Helmut Gillmann)

Die molekularbiologischen Grundlagen der Wirkungsmechanismen und die pharmakokinetischen Eigenschaften der Herzglykoside konn- ten im letzten Jahrzehnt weitgehend aufgeklärt werden. Dadurch wurden die Gründe für das unterschiedliche individuelle Ansprechen auf diese durch ihre enge therapeutische Breite ohnehin diffizile Medikamentengruppe aufgedeckt. Die Anwendungs- und Dosierungs- richtlinien konnten zwar verbessert werden. die genaue Beobachtung unter Berücksichtigung der individuellen Reaktion ist jedoch auch weiterhin notwendig.

Außer den Herzglykosiden gibt es keine Medikamentengruppe, bei der trotz jahrhundertelanger Anwen- dung und jahrzehntelanger For- schung sowohl Fragen des Wir- kungsmechanismus als auch der Anwendung offengeblieben sind.

Da die therapeutische Breite, das heißt der Spielraum zwischen Unter- und Überdosierung, sehr gering und zudem interindividuell verschieden ist, verdanken die Herzglykoside ihre souveräne Stellung in der Herz- therapie nur dem Fehlen einer annä- hernd vergleichbar wirkenden Medi- kamentengruppe. Untersuchungen der letzten Zeit haben jedoch dazu beigetragen, bisher unerklärliche Unterschiede der individuellen Re- aktion („Jeder Patient hat seine ei- gene Digitalisdosis") zu klären und damit eine gezieltere Therapie zu er- möglichen.

1. Wirkungsmechanismus

Ähnlich wie bei der organspezifi- schen Hormonwirkung ist auch die

kardioselektive Wirkung der Herz- glykoside auf die Bindungsfähigkeit bestimmter an der äußeren Zell- membran liegender Proteine, soge- nannter „Rezeptorproteine", zu- rückzuführen. Wie wird nun die Wir- kung des an der Zellmembran haf- tenden Glykosids auf den Kontrak- tionsvorgang erklärt? Bis auf einige Fragen des Na-Ca-Antagonismus und der verschiedenen Mechanis- men der Mobilisierung der intrazel- lulären Calciumionen, konnte die Übertragungskette weitgehend ge- klärt werden. Darstellung 1 gibt die Zusammenhänge skizzenhaft wie- der.

Klinisch sind dabei folgende Fakten auch von Bedeutung:

a) Der Einfluß insbesondere des in- tra/extrazellulären Ca ++ - und K+^- lonenmilieus auf die Übertragungs- kette.

b) Glykosidspezifische Unterschie- de der Rezeptorhaftung.

c) Die für Herzglykoside spezifi- schen Proteine sind auch gleichzei-

Bei hohem Kaliumspiegel bleiben daher selbst bei genügendem Gly- kosidangebot nicht genügend Re- zeptoren für die Glykoside frei („ver- ringerte Glykosidempfindlichkeit"), bei niedrigem Kaliumspiegel sind vermehrt Rezeptoren besetzbar („erhöhte Glykosidempfindlich- keit"). Bei Glykosidüberbesetzung (Glykosidintoxikation) können durch Zufuhr von DPH-Molekülen Glykoside aus der Rezeptorbindung verdrängt werden (Behandlungs- möglichkeit von Überdosierung).

d) Unterschiedliche diffuse und lo- kale Schädigungen des Myokards können möglicherweise Anzahl und Funktion der Rezeptoren beein- flussen.

2. Klinisch genutzte Wirkung der Glykoside

Sowohl die primäre „positiv inotro- pe" als auch die sekundären Wir- kungen der Glykoside bestimmen die Indikation:

a) Alle Formen der primären und se- kundären kontraktilen Insuffizienz der Arbeitsmuskulatur mit entspre- chend ungenügender kardialer För- derleistung, seien sie durch abnor- me Druck- und/oder Volumenbela- stung oder durch primäre bezie- hungsweise sekundäre Ischämie ausgelöst. Der positiv inotrope Ef- fekt wird direkt genutzt.

Herz-Glykosid

Bindung an „Rezeptormolekül"

in Membran der Herzmuskelzelle

Darstellung 1: Wirkungs- mechanis- mus der Herzglyko- side

Hemmung der (Na u. K+) aktivierbaren Membran-ATPase

Verminderung der aktiven Na÷- Aus- und K+-Einschleusung mit entsprechender

Abnahme des intrazellulären Na+/K+-Quotienten Über Na+-Ca++-Antagonismus Erhöhung der verfügbaren intrazellulären Ca-Janen Beeinflussung der Regulatorproteine Troponin und Tropomyosin

Verstärkte Mobilisierung der energiereichen Phosphate zur energieverbrauchenden Verschiebung der Aktin/Myosin-Proteine, das heißt zur „Kontraktion"

Herzglykoside

Vergrößerte Auswurffraktion

•

Reduziertes Restvolumen

•

Senkung des enddiastol. Druckes

Verringerter Vorhoffüllungsdruck

rechter Vorhof

Verbesserte Dränage des Coronar-Sinus

Verbesserte

Koronardurchblutung

wl

Sinusfrequenz linker Vorhof

Verringerte Dehnung

Verringerte Tendenz zu Vorhof-E.S., -Flattern, -Flimmern

Darstellung 2: Auswirkung der verstärkten Kontraktion Verstärkte Kontraktion

b) Tachykarde Arrhythmieformen, da die AV-Überleitung reduziert und die Kammerfrequenz dadurch ge- drosselt wird.

Auch die Sinusfrequenz wird sowohl über eine direkte Wirkung auf den Sinusknoten als auch durch Druck- entlastung des rechten Vorhofs (Schema 2) und eventuell über indi- rekte Vagusreizung gedrosselt.

c) Sekundär kann die Bereitschaft zu extrasystolischer Vorhofskon- traktion gedrosselt und die Koronar- drainage verbessert werden, wie Darstellung 2 zeigt.

Eine durch alle Herzglykoside (auch Strophanthin) möglicherweise über die Kontraktion der glatten Muskula- tur der Koronargefäße ausgelöste Koronarverengung (Fleckenstein) kommt durch die in Darstellung 2 gezeigte positive Wirkung auf den Koronardurchfluß wohl kaum zum Tragen. Zudem muß folgendes her- ausgestellt werden: Nimmt man ei- nen konstriktorischen Einfluß auf die Koronarien durch die Glykoside an, so ist dieser Effekt um so gerin- ger, je starrer die Gefäße sind. Es wäre damit der entgegengesetzte Effekt des „stealing" der Koronardi- latatoren erreicht: Die durch Koro- narsklerose vermindert durchblute- ten Gefäßbezirke würden aufgrund der noch reagierenden und sich da- her kontrahierenden Gefäße durch Umschleusung des Blutes mehr Blut erhalten als ohne diese Glykosidwir- kung.

3. Nebeneffekte der Glykoside Am häufigsten sind ventrikuläre Ex- trasystolen, besonders vom gekop- pelten Bigeminustyp und AV-Block I. Grades. Seltener sind supraventri- kuläre Extrasystolen, AV-Block II.

und III. Grades, Sinusbradykardie, supraventrikuläre und ventrikuläre Tachykardien.

Die Nebeneffekte sind bedingt durch:

a) Kardiale Wirkung bei bereits be- stehender AV-Leitungsstörung. Die

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Herzglykoside

glykosidbedingte AV-Leitungsverzö- gerung, die bei Tachyarrhythmie therapeutisch erwünscht ist, kann in diesem Falle unerwünschte Neben- wirkung sein.

b) Intoxikationen bei erhöhter Gly- kosidempfindlichkeit durch:

..,.. Zu hohes Angebot an freien Gly- kosiden infolge Überdosierung oder verminderter Ausscheidung (zum Beispiel bei den nierengängigen Glykosiden Digoxin und Strophan- thin infolge Niereninsuffizienz); der Blutspiegel ist hierbei erhöht und gibt damit Hinweise.

..,.. Verstärkte Glykosid-Rezeptor- bindung, zum Beispiel bei Kalium- mangel oder bei Hyperkalzämie. Der Glykosidspiegel kann dabei normal sein und somit keinen Hinweis geben.

..,.. Ektopieneigung durch Hypoxie koronarsklerotischer oder entzünd- licher Genese, Hypokaliämie oder Hyperkalzämie, Arzneimittelinterfe- renz, zum Beispiel mit Beta-Rezep-

i. V. Schleimhautpassage Mund Darmwand

• •

lingual oral

toren-Stimulantien oder der typi- sche glykosidbedingte Bigeminus bei Überdosierung.

c) Extrakardiale Wirkung: Gastroin- testinale Reizung bei allen Glykosi- den möglich, bei dem lipophilen Di- gitoxin Beeinflussung des ZNS (Xanthopsie).

4. Pharmakakinetik

Wie entscheidend glykosidspezifi- sche Eigenarten der Resorption, des Verteilungsmusters im Organismus, des Abbaus beziehungsweise der Ausscheidung, der tubulären (Digi- toxin) und intestinalen Rückresorp- tion (Methylproscillaridin) der tubu- lären Sekretion bei Niereninsuffi- zienz (Digoxin) und des enterehepa- tischen Kreislaufs (Digitoxin) sind, wurde erst in den letzten Jahren ein- gehender untersucht. Dies gilt auch für die galenische Zubereitung ein- schließlich der Kristallisationsgröße, die selbst bei chemisch identischen Präparaten Unterschiede des Wir- kungsablaufes auslösen können.

Rezeptorfunktion

Darstellung 3: Pharmakakinetik der Herzglykoside

Darstellung 3 zeigt den Einfluß von Applikationsart, Verteilungsmuster innerhalb des Organismus (Plasma- Gewebe-Relation) und Entgiftung beziehungsweise Ausscheidung auf das Glykosidangebot an das Myo- kard. Unabhängig von diesen Ein- flüssen besteht auch bei identischen Präparaten und gleicher Dosierung eine bis zur Relation 1:3 betragende interindividuelle Streubreite des Blutspiegels, die bei allen Glykosi- den nachweisbar ist. Sie ist wahr- scheinlich Ausdruck individueller Unterschiede der in Darstellung 1 und 3 wiedergegebenen Fakten (lo- nenmilieu, Darmfunktion, Enzymak- tivitäten, Leber- und Nierenfunktion, Größe der Verteilungsräume und Abhängigkeit von Größen/Ge- wicht-Relation, Serumeiweißfrak- tionen und Durchblutungsmuster).

Der mit modernen Methoden exakt bestimmbare Glykosidspiegel des Blutes erleichtert eine Überprüfung der individuellen Reaktion. Klinisch schwerer wiegt die Tatsache, daß die Plasmaspiegei/Myokardspiegei- Relation ebenfalls erhebliche Streu- ungen zeigen kann, die zum Beispiel bei Digoxin zwischen 1 :20 bis 1:150 (bei Durchschnittswert 1 :50) liegen kann, wobei die ver- schiedenen Herzpartien unter- schiedliche Relationen aufweisen können. Bestimmte ektopische Rei- zungen könnten auf lokale Überdo- sierungen zurückzuführen sein. Der Blutspiegel gibt in diesen Fällen kei- nen Hinweis.

5. Klinisch wichtige Eigenarten der verschiedenen Glykoside Schema 4 (Tabelle) gibt die für klini- sche Belange wichtigsten spezifi- schen Eigenarten der therapeutisch angewandten Herzglykoside wieder (ohne Anspruch auf Vollständigkeit). Man sollte sich bei der Therapie auf wenige chemisch reine Präparate beschränken. Bei der oralen Thera- pie bleibt die Resorptionsfähigkeit das maßgebende Prinzip. Das Schema zeigt, daß es kein ideales Glykosid gibt, die spezifischen Ei- genschaften jedoch für eine Diffe- rentialtherapie genutzt werden können.

g-Strophanthin Purostro-

phan® 1-4%

Strodival®

K-Strophanthin Strophoral®

50-65% 1-2 12,0 12,0 12,0 9,0 6,0-12,0 -10% 0,5 ng

ml Relation in Tg.

Digitoxin Digimerck®

Lanatoxine Digitoxin Sandoz®

Digilong®

-90% -90% 16ng 1:5 40-70% 6-7

(11-22) (1:4-10) Reabs.

in Tu- buli

1,0 0,75 0,75 0,5 0,25-0,5

-30% 1,5 ng 1:50 70-80% 2-3 0,8 0,8 0,6 0,4 0,2-0,4 (0,8- (1:20-

2,4) 150)

ß-Methyldigoxin Lanitop® 80-90% 0,4 0,4 0,4 0,3 0,15-0,3

Proscillaridin Talusin® 25-30% -85% 0,35 ng ? gering 2 2,5 2,5 2,0 1,5 1,0-2,0 Sandoscill®

Digoxin Lanicor® 60%

Digacin®

Acetyldigoxin Sandolanid®

a-Acetyldigoxin Dioxanin® -70%

Lanadigin®

ß-Acetyldigoxin Novodigal®

0,6 0,5 0,4 0,3 0,1-0,2

*) Die klinische und die Plasmahalbwertzeit sind wegen der Myokardhaftung unterschiedlich. Auch die Halbwertzeiten nach Einzeldosis und nach Dauermedikation sind wegen der Unterschiede der Gewebsaufsättigung verschieden.

Digitoxin-Präparate zeigen die beste Resorption, die langsame Elimina- tion ist günstig für eine gleichmäßi- ge Dauertherapie, schlecht bei Ne- benwirkungen und Intoxikationen.

Die Digoxin-Präparate, insbesonde- re die gut resorbierbaren Acetyl- und Methyldigoxin-Präparate haben das breiteste Indikationsgebiet. Nur bei Niereninsuffizienz sollten diese vorwiegend nierengängigen Präpa- rate in der Dosis reduziert werden, und zwar nach einer Faustregel, die sich bei uns bewährt hat:

Bis 1,1 Kreatinin 1 /, der Dosis Bis 2 Kreatinin 1 /2 der Dosis Bis 3 Kreatinin 1 /3 der Dosis Ab 3 Kreatinin 1 /4 der Dosis

Proscillaridin-Präparate sind zwar gut steuerbar, die relativ geringe Re- sorptionsquote von etwa 25 bis 30 Prozent schränkt die perorale An- wendung jedoch ein, da eine exakte Dosierung aufgrund der möglichen Streuung erschwert ist. Das jetzt herauskommende Methylproscillari- din liegt mit 70 Prozent Resorption in einem sehr guten Bereich, so daß diese Einschränkung hierbei wegfal- len würde.

g- und k-Strophanthin. Bis zur Ent- wicklung intravenös in mg ver- abreichbarer Digitalisglykoside hat- ten Kombetin (k-Strophanthin) und Purostrophan (g-Strophanthin) als in mg und nicht in Frosch-Einheiten exakt dosierbare Präparate insbe- sondere im deutschsprachigen Raum einen festen Platz in der Herz- therapie. Sie haben sich auch heute, wenn auch wesentlich seltener an- gewandt, neben dem Digoxih gehal- ten und können angewandt werden, falls eine intravenöse Therapie oh- nehin angezeigt ist und keine Nie- reninsuffizienz besteht.

Das g-Strophanthin hat als Quabain Eingang in die angloamerikanische intravenöse Therapie gefunden. Die orale Therapie hat sich selbst im deutschsprachigen Raum nicht durchsetzen können, da kein Grund besteht, Präparate mit einer unter 4 Prozent liegenden Resorptionsquo- te einzusetzen, wenn gleichwertige Präparate mit 70 bis 90 Prozent Re- sorption zur Verfügung stehen. Alle Zahlenspielereien mit den Unter- schieden der sublingualen, bukka- len und dünndarmeffektiven Re- sorption täuschen nicht über die Tatsache hinweg, daß 6 bis 9 mg der

Wirksubstanz verabreicht werden müssen, um denjenigen Effekt zu er- zielen, der 1 /4 mg der intravenös ver- abreichten Wirksubstanz entspricht.

Eine spezifische, bei allen anderen Glykosiden nicht vorhandene Wir- kung auf den Herzmuskelstoffwech- sel wird behauptet (v. Ardenne, Kern) uhd kürzlich an Hand eines Falles erneut als erwiesen erachtet (Köhler). Unabhängig von der Tatsa- che, daß für diese Thesen bisher keine am Menschen geprüfte stich- haltige Beweise vorliegen, mußten wir an Hand unseres Krankengutes feststellen, daß auch unter regel- rechter intravenöser Strophanthin- therapie Herzinfarkte auftreten, ein Befund, der bei Berücksichtigung der multifaktoriellen Genese der ischämischen Herzmuskelerkran- kungen ohnehin zu erwarten war (Analyse von 3600 Patienten, die mit akutem Herzinfarkt seit 1964 bei uns aufgenommen wurden).

6. Dosierungsrichtlinien

Trotz der in den Abschnitten 4 und 5 dargestellten erheblichen Streuun- gen können Richtlinien für die Do- sierung aufgestellt werden, da mit

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Herzglykoside

Mittelwerten gerechnet werden kann. Die Kenntnis der wesentlichen Beeinflussungsmöglichkeiten • (Mi- neralstoffwechsel, Nierenfunktion usw.) erlauben Korrekturen, und die Beobachtung der kardialen Reak- tion des Patienten in der Anfangs- phase der Behandlung ermöglicht eine gezielte Therapie.

a) Aufsättigungsphase. Aus Darstel- lung 4 ist zu ersehen, daß üblicher- weise versucht wird, in 3 bis 4 Tagen in den optimalen Wirkungsbereich zu gelangen, wobei die von Augs- berger aufgestellte Regel, daß bei Digitalisglykosiden die Vollsättigung bei etwa 2 mg, bei Strophanthin- präparaten bei etwa 0,6 mg liegt, trotz der neuen Erkenntnisse über die Pharmakokinetik, als Leitwert gelten darf.

Ist eine sehr schnelle Aufsättigung notwendig (zum Beispiel schwere Herzinsuffizienz bei Tachyarrhyth- mie), muß unter strenger Kontrolle die Sättigungsdosis in zwei Tagen erreicht werden.

Insbesondere in der Praxis hat es sich gezeigt, daß die von uns vorge- schlagene Aufsättigung mit der Er- haltungsdosis möglich ist, falls kein Zeitdruck besteht. Man erreicht die sichere therapeutische Wirkung bei den Digitalisglykosiden zwar erst in Wochenfrist, kann aber besonders bei älteren Patienten ein einfaches Therapieschema, welches tatsäch- lich eingehalten wird, angeben.

b) Erhaltungsdosis. Darstellung 4 gibt die mittleren Werte der Erhal- tungsdosis an. Es ist diejenige Do- sis, bei der die tägliche Zufuhr dem täglichen Abbau beziehungsweise der Elimination entspricht und am Myokard diejenige Glykosidmenge gebunden werden kann, die eine op- timale Wirkung bei möglichst gerin- ger Nebenwirkung hat. Akute oder chronische interkurrent auftretende Krankheitsprozesse (Änderung des Mineralhaushaltes, Schilddrüsen- oder Nierenerkrankungen) sowie alle zusätzlichen therapeutischen Maßnahmen können zu einer Ände- rung der normalen Erhaltungsdosis zwingen.

c) Absetzen der Therapie. In den meisten Fällen dürfte eine Dauerthe- rapie angezeigt sein. War die kon- traktile Insuffizienz des Myokards passagerer Natur, kann durch Aus- laßversuch festgestellt werden, ob eine Glykosidbedürftigkeit noch besteht.

d) Nebenwirkungen. Der Patient sollte grundsätzlich über die bereits erwähnten Nebenwirkungen aufge- klärt werden, um dem Arzt rechtzei- tig Hinweise zu geben. Bei Über- und Unterdosierungserscheinungen muß gesichert sein, daß die verord- nete Therapie tatsächlich von den Patienten eingehalten wurde, Bei al- len Überdosierungserscheinungen ist Reduktion beziehungsweise tem- poräres Absetzen des Präparates angezeigt, bei Extrasystolien zusätz- lich DPH-Medikation und Kontrolle des Blutkaliumspiegels mit evtl.

Substitution.

Witherings 200 Jahre alter Grund- satz: Experience and cautious at- tention gradually taught me how to employ it" hat trotz aller Einblicke in das pharmakokinetische Gesche- hen noch nicht an Aktualität ver- loren.

Literatur

v. Ardenne, M., Tümmler, R.: Arzneimittel- forschg. 24 (1974) 1847 — Fleckenstein, A., Fleckenstein-Grün, G., Nakayama, K., Byon, J.

K.: Zeitschrift für Kardiologie Suppliment 3 (1976) 112 — Erdmann, E., Krawietz, W., Vogt, W.: Fortschritte der Med. 94 (1976) 567 — Gill- mann, H.: Oesterreich. Ärztetag 30 (1975) 391 — Grosse-Brockhoff, F., Hausamen, T. U.: Dtsch.

Med. Wschr. 100 (1975) 1980 — Jahrmärker, H.:

Digitalistherapie, Springer-Verlag Berlin—Hei- delberg—New York 1975 — Köhler, U.: Notabene medici 6 (1976) 6 — Lüllmann, H., Peters, Th.: 7.

Eur. Congr. f. Cardiol., Amsterdam Abstract Book 1 (1976) 325 — Rietbrock, N.: 9. Deidesh.

Gespr. 96, 1975

Anschrift des Verfassers:

Professor

Dr. med. Helmut Gillmann Medizinische Klinik

der Städtischen Krankenanstalten Bremserstraße 79

6700 Ludwigshafen am Rhein

ECHO

Zu: „Sportschäden und Sportver- letzungen am Ellenbogen" von Dr. med. Klaus Steinbrück und Professor Dr. med. Gerhard Rompe im DEUTSCHEN ÄRZTE- BLATT, Heft 7/1977, Seite 431 ff.

Vor „Tennis-Arm"

gewarnt

„Eine unsaubere Technik beim Tennisspiel kann eine fortschreitende Arthrose des Ellenbogengelenks hervorru- fen. Darauf wiesen Professor Gerhard Rompe und Dr. Klaus Steinbrück von der Orthopä- dischen Universitätsklinik Hei- delberg im DEUTSCHEN ÄRZ- TEBLATT hin. Eine fortdau- ernde Überbelastung der Un- terarmmuskeln kann nach An- sicht der Mediziner aber auch durch verrissene Rückhände, zu harte Schlägerbespannun- gen und schlecht springende Bälle verursacht werden."

(Frankenpost, Hof)

Zu: "Klinik und Therapie der Pedi- kulosen" von Dr. med. Tilmann Brusis und Dr. med. Werner Uns- helm im DEUTSCHEN ÄRZTE- BLATT, Heft 5/1977, Seite 293 ff.

Läusebefall

„Das DEUTSCHE ÄRZTE- BLATT verkündet in seiner neuesten Ausgabe eine massi- ve Zunahme des Läusebefalls.

Die Kölner Bundeszentrale für gesundheitliche Aufklärung knallte gar im Auftrag des Bundesministeriums für Ju- gend, Familie und Gesundheit eine alarmierende Schlagzeile in eigens produzierte Faltblät- ter: ,Kopfläuse sind wieder im Kommen' ..."

(Schwäbische Donau-Zeitung)