Archiv "Allgemeinmedizinische Aspekte der Therapie mit Antipsychotika der zweiten Generation" (20.10.2006)

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U

nter dem Begriff „Atypische Neuroleptika“

(ANL) werden aus klinischer Sicht Substanzen mit anti-psychotischer Wirkung zusammengefasst, die im Vergleich zu den „konventionellen Neuroleptika“

(KNL) in der gebräuchlichen Dosierung seltener extra- pyramidal motorische Bewegungsstörungen (EPMS) induzieren. Treffender wäre, anstelle von „atypischen Neuroleptika“ von „Antipsychotika der zweiten Gene- ration“ zu sprechen.

Die Tabelle e1 (im Internet verfügbar) gibt einen Überblick über Symptome und Behandlungsmöglich- keiten von EPMS. Die Wahrscheinlichkeit für EPMS erhöht sich mit steigender Affinität der Neuroleptika zum D₂-Rezeptor. In Deutschland sind derzeit acht ANL zugelassen (Tabelle 1). In Bezug auf ihre anti-

psychotische Wirksamkeit sind den meisten Studien und Metaanalysen zufolge ANL im Vergleich zu den KNL gleichwertig oder sogar überlegen (1, e1–e8). Mögli- che Vorteile der Therapie mit ANL im Vergleich zu KNL sind:

>eine vielleicht geringfügig verringerte Rückfall- rate (e9)

>ihre bessere Wirksamkeit auf Negativsymptome der Schizophrenie (e10–e12)

>eine bessere subjektive Lebensqualität (e13–16).

Allerdings werden alle genannten Effekte derzeit noch kritisch und kontrovers diskutiert (e17–18). So hat sich zum Beispiel die Compliance – entgegen den Er- wartungen – auch unter Therapie mit ANL nicht wesentlich verbessert (e19–22).

Allgemeinmedizinische Aspekte

der Therapie mit Antipsychotika der zweiten Generation

Marcus W. Agelink, Jürgen Kornischka, Joachim Cordes, Ansgar Klimke, Hans Hauner, Dan Ziegler

ZUSAMMENFASSUNG

Einleitung: Atypische Neuroleptika (ANL), oder besser Anti- psychotika, finden ein zunehmend breites Anwendungsspek- trum. Dieser Artikel fokussiert auf mögliche somatische Ne- benwirkungen einer neuroleptischen Therapie und gibt einen Überblick über klinisch relevante metabolische, endokrinologische, hämatologische und kardiovaskuläre Wirkun- gen von ANL. Methoden: In einer umfangreichen selektiven Literaturrecherche, vornehmlich in den Datenbanken Med- line und Cochrane, wurden über 1 500 Publikationen aus den letzten 10 Jahren inhaltlich geprüft. Thematisch relevante Suchbegriffe waren beispielsweise Wirkstoffnamen der ANL verknüpft mit den Suchbegriffen „metabolisches Syn- drom, Diabetes mellitus, Cholesterin, Triglyceride, Lipide, Prolaktin, Agranulozytose, EKG, Repolarisation, QTc-Zeit“.

Ergebnisse: Trotz erheblicher Unterschiede in den Neben- wirkungsprofilen, können insbesondere die metabolischen Risiken von ANL derzeit noch nicht abschließend beurteilt werden. Ein Routine-Monitoring von mit ANL behandelten Patienten wird vorgeschlagen. Diskussion: Um ein individu- ell optimales Antipsychotikum auszuwählen und das Risiko potenziell unerwünschter Wirkungen zu minimieren, ist eine engere interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Ner- venärzten, Allgemeinärzten und Internisten zu fordern. Dar- über hinaus sollte die Grundlagenforschung intensiviert werden, um die Effekte von Antipsychotika in der Pathoge- nese des metabolischen Syndroms besser zu verstehen.

Dtsch Arztebl 2006; 103(42) A 2802–8.

Schlüsselwörter: Neuroleptika, Antipsychotika, metaboli- sches Syndrom, Diabetes mellitus, Therapie

SUMMARY

A GENERALIST PERSPECTIVE ON SECOND GENERATION ANTIPSYCHOTICS

Introduction: Atypical neuroleptics or antipsychotics are used for a widening spectrum of indications. This article discusses possible organic metabolic, endocrinological, haematological and cardiovascular complications of antipsychotic therapy. Methods: Extensive, selective literature review of 1,500 articles from the last 10 years, predomi- nantly from medline and Cochrane, using as search terms individual drug names, as well as the terms: metabolic syndrome, diabetes mellitus, cholesterol, triglycerides, lipids, prolactin, agranulocytosis, ECG, repolarisation, QTc inter- val. Results: Despite considerable differences in toxicity profiles, it is impossible to generalize reliably across the group. Routine monitoring is advised. Discussion: The re- duction of side effects in patients requiring treatment with antipsychotics requires an interdisciplinary approach between psychiatrists, primary care physicians and internal medicine specialists. More basic research should also help elucidate the mechanisms of metabolic toxicity in antipsychotics.

Dtsch Arztebl 2006; 103(42) A 2802–8.

Key words: neuroleptics, antipsychotics, metabolic syn- drome, diabetes mellitus, treatment

Ruhr-Universität Bochum (PD Dr. med.

Agelink) Klinik für Psychiatrie, Psycho- therapie & Psychoso- matik am Klinikum Herford;

Akademisches Lehrkrankenhaus der Medizinischen Hochschule Hannover (PD Dr. med.

Agelink, Dr. med.

Kornischka) Klinik und Poliklinik

für Psychiatrie und Psychotherapie der Heinrich-Heine-Univer- sität Düsseldorf (Dr. med. Cordes) Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Offenbach, Akademi- sches Lehrkranken- haus der Johann-Wolf- gang Goethe Univer- sität, Frankfurt a. Main (Prof. Dr. med. Klimke) Else Kröner-Fresenius- Zentrum für Ernährungsmedizin der TU München, Klinikum Rechts der Isar, München (Prof.

Dr. med. Hauner) Deutsche Diabetes- Klinik, Deutsches Diabetes-Zentrum, Leibniz-Institut an der Heinrich-Heine- Universität Düsseldorf (Prof. Dr. med. Ziegler)

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Inzwischen hat sich das Anwendungspektrum der ANL auch in Deutschland erweitert. ANL sind entsprechend der neuen S3-Leitlinie der Deutschen Gesell- schaft für Psychiatrie und Nervenheilkunde (DGPPN) nicht nur Mittel der ersten Wahl bei der Behandlung schizophrener Erkrankungen. Sie werden zunehmend eingesetzt bei:

>affektiven Erkrankungen wie etwa Manie, bipolare Störungen, wahnhafte Depressionen

>in der Gerontopsychiatrie, beispielsweise bei ag- gressiven und paranoiden Verhaltensauffälligkeiten bei Demenz

>oder bei anderen psychischen Erkrankungen wie zum Beispiel Persönlichkeitsstörungen.

Daher ist zu erwarten, das auch der nicht primär psy- chiatrisch tätige Arzt in seiner täglichen Praxis häufiger mit Patienten konfrontiert wird, die mit ANL behandelt werden. Vor diesem Hintergrund fokussiert dieser Bei- trag somatische Aspekte der Therapie mit ANL. Insbe- sondere metabolische, endokrinologische, hämatologi- sche, kardiale und zerebrovaskuläre Wirkungen werden dargestellt.

Der Vollständigkeit halber sei darauf hingewiesen, dass viele dieser Nebenwirkungen kein neues solitäres Problem bei der Behandlung mit ANL darstellen. Sie wurden auch unter KNL beschrieben, beispielsweise als kardiale Rhythmusstörungen, Prolaktinerhöhung und Gewichtszunahme.

Metabolische Aspekte

Wesentliche Komponenten, die im Zusammenhang mit ANL diskutiert werden, sind:

>Übergewicht, beziehungsweise die viszerale Adi- positas

>Diabetes mellitus

>Dyslipidämie (Tabelle 2).

Es handelt sich um ein Bündel kardiovaskulärer Risi- kofaktoren, das in der Literatur auch unter dem Begriff

„metabolisches Syndrom“ zusammengefasst wird. Ba- sierend auf der Definition des National-Cholesterol- Education-Program (NCEP) liegt ein metabolisches Syndrom vor, wenn mindestens drei der folgenden fünf Kriterien erfüllt sind:

>Viszerale Adipositas (Taillenumfang Männer:

> 102 cm; Frauen: > 88 cm)

>Diabetes mellitus (Nüchtern-Blutzucker im Kapillar- blut 10 mg/dL)

>Hypertonie (RR 130/85 mm Hg)

>Erhöhte Triglyceride (150 mg/dl)

>Erniedrigtes HDL-Cholesterin (Männer: < 40 mg/dL; Frauen: < 50 mg/dL).

Bezüglich Prävalenz und Prognose des metabolischen Syndroms bei Patienten mit Schizophrenie liegen nur limitierte Daten vor, insbesondere wurden nur ver- einzelt kleine Kollektive unbehandelter Schizophrener untersucht. Die Ergebnisse der Untersuchungen deuten darauf hin, dass die Prävalenz für ein metabolisches Syndrom beziehungsweise für seine Einzelkomponen- ten (vor allem Diabetes mellitus) bei Schizophrenen etwa zweifach höher ist im Vergleich zur Allgemeinbevöl- kerung (2).

Anhand der Eingangsdaten der „Clinical Antipsycho- tic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)“ – der mit 1 493 Patienten bislang größten prospektiven Studie zu diesem Thema – wurde die Prävalenz des metabolischen Syndroms bei chronisch Schizophrenen anhand der NCEP-Kriterien auf 42,7 Prozent (Frauen: 54,2 Pro- zent, Männer: 36,6 Prozent) geschätzt. Diese Zahlen wurden mit der NHANES-III-Kohorte aus der Allge- meinbevölkerung verglichen. Das adjustierte, relative Risiko für ein metabolisches Syndrom betrug 2,38 für Männer beziehungsweise 3,51 für Frauen (3). Das 10-

*¹inzwischen als Generikum erhältlich Tabl., Tablette; ST., Schmelztablette; Lsg., Lösung; i. m., als i. m.-Applikation verfügbar; Dep., als Depotpräparat erhältlich

*²wesentliche, an der Metabolisierung beteiligte Isoenzyme des Cytochrom-P450 Systems der Leber

*³Die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von EPS ist i. d. R. dosisabhängig; 0, Wahrscheinlichkeit für EPS auf Plazeboniveau; X, selten; XX, gelegentlich

*⁴im Vergleich zu den übrigen genannten ANL bislang weniger Daten vorhanden ANL, atypische Neuroleptika; EPS, extrapyramidale Störungen TABELLE 1

Übersicht über in Deutschland im Handel befindliche Neuroleptika der zweiten Generation (in Anlehnung an [1]) Wirkstoff Zulassung Applikation Metabolismus CYP-Isoenzyme*² Rezeptorprofil EPS*³ Clozapin*¹ 1974 Tabl., i. m. hepatisch CYP-1A2, CYP-3A4 D1/D4> D2/D3, 5-HT2, 5-HT3, H1 0

CYP2C9/19 starke Wirkung an α1,α2, mACh Zotepin 1990 Tabl. hepatisch CYP-1A2, CYP-3A4 5-HT2, D2, H1,α¹, mACh X Risperidon 1994 Tabl., ST., Lsg., Dep. hepatisch CYP-2D6 D2, 5-HT2, H1,α¹ X bis XX Olanzapin 1996 Tabl., ST., i. m. hepatisch CYP-1A2, CYP-2D6 D2/D3> D1/D4, 5-HT2, 5-HT3, H1,

α¹, mACh X

Amisulprid*¹ 1999 Tabl., Lsg. renal entfällt D2/D3 X bis XX

Quetiapin 2000 Tabl. hepatisch zu 95 % über CYP-3A4 5-HT2, D2, H1,α1 0

Ziprasidon 2002 Tabl., i. m. hepatisch CYP-3A4 5-HT2, 5-HT1, D2 (0)*⁴

5-HT-Wiederaufnahmehemmung

Aripiprazol 2004 Tabl. hepatisch CYP-3A4 D2/D3(partialagonistisch) (0)*⁴

CYP-2D6 5-HT1, 5-HT2

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Jahres-Risiko für eine koronare Herzkrankheit (KHK) war bei Patienten der CATIE-Studie im Vergleich mit der NHANES-III-Kohorte für Männer mit 9,4 Prozent versus sieben Prozent und für Frauen mit 6,3 Prozent versus 4,2 Prozent signifikant erhöht. Schizophrene Pa- tienten waren häufiger Raucher (68 versus 35 Prozent), Diabetiker (13 versus drei Prozent) und Hypertoniker (27 versus 17 Prozent), und sie hatten niedrigere HDL- Cholesterin-Werte.

Die Gründe für die überzufällig häufige Assoziation von Komponenten des metabolischen Syndroms mit Schizophrenie sind nicht geklärt. Diskutiert werden unter anderem:

>eine genetische Disposition

>andere biologische Faktoren wie eine chronische Stressreaktion mit konsekutiver Erhöhung der HPA- Stresshormone, zum Beispiel Hyperkortisolämie

>oder diverse Lebensführungsfaktoren wie beispielsweise fettreiche Ernährung, mangelnde körperliche Ak- tivität.

Darüber hinaus werden potenzielle Effekte der neu- roleptischen Therapie angenommen (Tabelle 2).

Gewichtszunahme

Die vorliegenden Studien sind heterogen und teilweise methodisch schwach. Unterschiede betreffen nicht nur die demographischen Variablen der Untersuchungs- kollektive wie zum Beispiel Alter, Rasse und Aus-

gangsgewicht, sondern auch die Dosierungen der ANL und die Beobachtungszeiträume. Zusätzliche Faktoren wie beispielsweise körperliche Aktivität oder die Ko- medikation, die maßgeblichen Einfluss auf das Ge- wicht haben können (4), werden meist nicht systema- tisch erfasst.

Eine umfassende Metaanalyse unter Einschluss von 81 Studien ergab nach zehnwöchiger Behandlung mit einer jeweiligen Standarddosierung die durchschnittlich größte Gewichtszunahme unter Clozapin (+ 4,5 kg) und Olanzapin (+ 4,2 kg) gefolgt von Risperidon (+ 2,1 kg). Ziprasidon erwies sich als annähernd gewichtsneutral, unter Placebo resultierte eine Ge- wichtsabnahme (–0,7 kg) (5). Die Zeitspanne bis zum Erreichen eines Gewichtsplateaus unter neuroleptischer Therapie mag allerdings Monate bis Jahre dau- ern (e23).

In der CATIE-Studie fand man die durchschnittlich größte, monatliche Gewichtszunahme unter Olanza- pin (+ 2 kg) gefolgt von Quetiapin (+ 0,5 kg) und Ris- peridon (+ 0,4 kg) (6). Nicht jeder neuroleptisch behandelte Patient nimmt an Gewicht zu. Bemerkens- wert ist die Spannbreite einer möglichen Gewichtszu- nahme von + 42 kg unter Olanzapin bis + 18 kg unter Ziprasidon (6). Aripiprazol scheint gewichtsneutral.

Derzeit noch laufende Studien untersuchen in diesem Zusammenhang die Kombination von Aripiprazol mit Clozapin.

TABELLE 2

Auswahl unerwünschter Wirkungen von Neuroleptika der zweiten Generation

Wirkungen Clozapin Zotepin Risperidon Olanzapin Amisulprid Quetiapin Ziprasidon Aripiprazol Metabolisch

Gewicht*¹ XXX XXX XX XXX X XX (0)*⁵ (0)*⁵

Diabetes*¹ X (D)*⁵ D X (D)*⁵ D (0)*⁵ (0)*⁵

Dyslipidämie*¹ X (D)*⁵ D X (D)*⁵ D (0)*⁵ (0)*⁵

Hämatologisch

Agranulozytose*¹ X 0 0 0 0 0 (0)*⁵ (0)*⁵

Leukopenie*¹ XX XX X X 0 X (0)*⁵ (0)*⁵

Transaminasen-/ XX XX X XX X X (X)*⁵ (X)*⁵

Bilirubinerhöhung*¹ Endokrinologisch

Galaktorhö*¹ 0 XX XX X XX 0 (0)*⁵ (0)*⁵

Hyperprolaktinämie*¹ 0 XX XX X XXX 0 (0)*⁵ (0)*⁵

Dysmenorrhö*¹ 0 XX XX X XX 0 (0)*⁵ (0)*⁵

Kardiovaskulär

Orthostase*² XX XX X X 0 XX (X)*⁵ (0)*⁵

QTc-Verlängerung*³ X X X X X X (XX)*⁵ (0)*⁵

Anticholinerge XXX XX X X 0 0 (0)*⁵ (0)*⁵

Potenz*⁴

*¹Einzelfallbeschreibungen der jeweiligen Nebenwirkung existieren für alle genannten Präparate

*²hängt wesentlich von der anti-adrenergen Wirkpotenz der Präparate ab (siehe auch Tabelle 2)

*³eine QTc-Verlängerung kann prinzipiell unter allen Neuroleptika auftreten

*⁴bezieht sich v. a. auf die antimuskarinerge Wirkung an m₂-Rezeptoren

*⁵im Vergleich zu den übrigen genannten ANL bislang weniger Daten vorhanden D, diskrepante Befunde; 0, nicht oder sehr selten zu beobachten; X, selten; XX, gelegentlich; XXX, häufig; ANL, atypische Neuroleptika

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Diabetes mellitus

Es gibt zahlenmäßig große pharmakoepidemiologische Studien, aber kaum prospektive Daten, die die Inzidenz oder Prävalenz eines Diabetes mellitus vergleichen zwischen mit ANL oder KNL behandelten Patienten oder einer unbehandelten Kohorte. Gemeinsames Kennzei- chen erst genannter Studien sind ihre methodischen Schwächen. Diese betreffen unter anderem:

>die retrospektive Datenerfassung

>die Nichtberücksichtigung von relevanten Kofak- toren wie etwa Alter, Familienanamnese, Ausgangs- Body-Mass-Index (BMI), Polypharmazie

>divergierende Diagnosekriterien für einen Diabetes mellitus

>unterschiedliche Untersuchungszeitspannen

>die Möglichkeit eines Publikationsbias im Kontext mit der Finanzierung durch die Pharmaindustrie.

Fünfzehn dieser Kohortenstudien – elf aus den USA, zwei aus Kanada und jeweils eine aus Großbritannien und Italien – sind exemplarisch in Tabelle e2 (im Inter- net verfügbar) zusammengefasst (e24–e38). Es handelt sich dabei um Daten, die zur Dokumentation der Arz- neimittelsicherheit und von Verschreibungszahlen erfasst wurden.

Olanzapin wurde in 15, Risperidon in elf, Quetiapin in acht und Clozapin in sieben dieser Studien untersucht. Es zeigte sich eine relative Risikoerhöhung für das Auftreten eines Diabetes mellitus für Olanzapin in 10/15 Studien, für Risperidon in 1/11, für Quetiapin in 2/8 und für Clo- zapin in 3/7 Studien. Ermittelt man retrospektiv aus den in diesen Studien genannten Daten den jeweiligen Medi- an (Spanne Minimal-Maximal) für das relative Risiko eines Diabetes mellitus unter Therapie mit ANL, ergibt sich für Olanzapin ein relatives Risiko von 1,34 (0,95–20,4), für Clozapin von 1,3 (1,13–7,4), für Quetiapin von 1,1 (0,66–33,7) und für Risperidon von 1,0 (0,69–18,7).

Grundsätzlich kann ein Diabetes mellitus – unter Umständen als Erstmanifestation mit ketoazidotischer Entgleisung – schon frühzeitig im Verlauf der Therapie mit sämtlichen der genannten ANL auftreten. Sympto- me wie Polyurie, Dehydratation, Gewichtsverlust, Er- brechen, Tachy- beziehungsweise Dyspnoe und nach- folgende Bewusstseinseintrübung sollten Anlass sein, frühzeitig einen Spezialisten einzubeziehen.

Etwa 25 Prozent der neu aufgetretenen Diabetesfälle gingen nicht mit Gewichtszunahme oder Adipositas einher (7). Die Ätiopathogenese ist nicht geklärt. Mögli- cherweise spielt die zunehmende Insulinresistenz eine wichtige Rolle. Die Ergebnisse randomisierter Doppel- blindstudien, die überwiegend an kleinen Kollektiven durchgeführt wurden, sind uneinheitlich (8, e39–e44).

In der bislang größten prospektiven Studie (CATIE) zeigten die mittleren Blutglucosekonzentrationen jeweils einen nicht signifikanten Anstieg (6).

Dyslipidämie

Hierzu liegen retrospektive (e37, e45, e46) und prospektive (e40, e41, e44, e49, e50) Studien vor. In einer britischen Kohorte ging die Gabe von Olanzapin im Vergleich mit KNL mit einer um 3,36 (1,77–6,39) erhöhten Odds-Ratio

für Hyperlipidämie einher, wohingegen das Risiko für Risperidon nicht erhöht war (e45). In einer kanadischen Kohorte war die Verabreichung von Olanzapin im Ver- gleich zu Risperidon mit einem erhöhten Risiko von 1,49 (1,22–1,83) für die medikamentöse Neubehandlung einer Dyslipidämie assoziiert (e37). In einer US-Kohorte betru- gen die entsprechenden Odds-Ratios für Olanzapin 1,20 (1,08–1,33), Clozapin 1,16 (0,99–1,37), Quetiapin 1,01 (0,78–1,32) und für Risperidon 1,00 (0,90–1,12) (e46).

Prospektive Studien erfassen meist nur kurze Beobach- tungszeiträume von wenigen Wochen. In diesen Untersu- chungen fand man geringe Anstiege von Cholesterin und etwas deutlich ausgeprägtere Anstiege der Triglyceride, vornehmlich unter Therapie mit Olanzapin oder Clozapin.

Demgegenüber wurden unter KNL (zum Beispiel Halope- ridol oder Perphenazin), Risperidon oder Ziprasidon meist keine relevanten Änderungen beschrieben. Quetiapin nimmt hier eine Mittelstellung ein (8) (Tabelle 2).

Aripiprazol führte über vier Wochen beziehungsweise ein Jahr im Vergleich mit Haloperidol und Olanzapin zu signifikant niedrigeren Cholesterinwerten (e51).

Amisulprid und Zotepin wurden kaum untersucht (8).

Endokrinologische Aspekte

Prolactin, ein von den laktotrophen Zellen des Hypo- physenvorderlappens sezerniertes Peptidhormon, er- füllt im Organismus vielfältige biologische Funktionen.

Unter anderem regt es die Progesteronsynthese an, hat wachstumshormonähnliche Wirkungen, und ist an der Entwicklung der Brustdrüse und Laktogenese beteiligt.

Eine Hyperprolaktinämie wird diagnostiziert, wenn die Prolaktinkonzentration im Serum bei zweimaliger Bestimmung 20–25 ng/mL (400–500 mU/L) übersteigt (9). Die Prolaktinfreisetzung unterliegt der hypothala- misch inhibitorischen Kontrolle durch den Prolactin-In- hibitor-Faktor (PIF), der mit Dopamin funktionell iden- tisch ist. Antipsychotika können als Dopaminantagoni- sten eine Hyperprolaktinämie auslösen durch Blockade der D₂-Rezeptoren der laktotrophen Zellen und der dar- aus resultierenden fehlenden Inhibition. Dabei ist das Ausmaß der Prolaktin-Erhöhung von der D₂- (und ver- mutlich D₃-) Affinität des Neuroleptikums und dessen Konzentration abhängig. Eine Hyperprolaktinämie ist zu erwarten, wenn mehr als 50 Prozent der D₂-Rezepto- ren besetzt sind (10). Unter neuroleptischer Therapie können die Prolaktinspiegel um das Zwei- bis Zehnfa- che ansteigen. Dies geschieht meist schon innerhalb der ersten Behandlungswochen. Die Prolaktinerhöhung persistiert unter fortlaufender Therapie und normalisiert sich nach Absetzen des Neuroleptikums. Tabelle 2 illu- striert das relative Risiko für eine Prolaktinerhöhung bei unterschiedlichen ANL (e52–e56).

Hämatologische Faktoren/Leberwerte

Für sämtliche Neuroleptika gibt es Einzelfallberichte über reversible Leukopenien oder Thrombozytopenien (e57). Allerdings ist das Risiko für eine Agranulozytose bei KNL mit weniger als ein Promille der Patienten sehr gering. Demgegenüber entwickelt sich unter Clozapin

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bei etwa 0,8 Prozent der Fälle eine potenziell lebensbe- drohliche Agranulozytose, bei weiteren 1,5 Prozent eine benigne Granulozytopenie.

Die Agranulozytose ist durch das vollständige Fehlen neutrophiler Vorläuferzellen im Knochenmark charakte- risiert. Auch nach Absetzen von Clozapin und Stimulati- on mit G-CSF kommt es erst innerhalb von zwei bis drei Wochen zur Normalisierung. Das Risiko für eine Agra- nulozytose unter Clozapin ist zwischen der sechsten und 16. Behandlungswoche am größten. In Deutschland sind deshalb vom Hersteller in den ersten 18 Behandlungs- wochen wöchentliche Leukozytenkontrollen vorge- schrieben, danach in vierwöchigen Abständen. Bei Leukozytenwerten zwischen 3 000 und 4 000/Mikroliter sollen zweitägige Kontrollen des Differenzialblutbildes erfolgen. Alleinige Leukozytenkontrollen können allerdings die Erkennung einer Agranulozytose verzögern, weil eine Verminderung der Granulozytenzahl unter Umständen durch eine Erhöhung der Lymphozytenzahl vorübergehend maskiert wird. Daher präferieren die Autoren die alleinige Bestimmung der Granulozyten.

Obwohl analog zur verzögerten Beschreibung des Agranulozytose-Risikos unter Clozapin auch für die übrigen ANL ein derartiges Risiko nicht ausgeschlossen werden konnte, gibt es bislang trotz Einzelfallberichten keinen Grund zur Annahme eines vergleichbaren Agra- nulozytose-Risikos (e58), sodass bei diesen Substanzen wöchentliche Granulozytenkontrollen nicht notwendig sind. Neuroleptikainduzierte Leberfunktionsstörungen sind für alle chemischen Klassen der Neuroleptika be-

schrieben. Sie können sowohl mit einer intrahepatischen Cholestase als auch mit einer hepatischen Zellschä- digung verbunden sein. Dement- sprechend sind sie differenzialdia- gnostisch insbesondere gegen Gal- lengangerkrankungen sowie Virus- hepatitiden abzugrenzen. Überwie- gend kommt es zu einer meist passa- geren Erhöhung der Transaminasen und der Gamma-GT, gelegentlich auch der alkalischen Phosphatase.

Bislang gibt es keine Hinweise, dass ANL Leberfunktionsstörungen häu- figer oder seltener induzieren als KNL. Insofern gelten bestehende Empfehlungen weiter, die in der Re- gel zu Beginn der neuroleptischen Behandlung eine vierwöchige, spä- ter vierteljährliche Kontrolle der Leberwerte empfehlen.

Kardio- und zerebrovaskuläre Wirkungen

Neuroleptisch behandelte Patienten haben ein zwei- bis dreifach erhöh- tes Risiko für einen plötzlichen Herztod (11), wobei eine multikau- sale Genese wahrscheinlich ist (12, 13). Als ein relevanter Faktor wird die iatrogene Verlängerung der kardialen Repolarisation (frequenzkorrigierte QT-Zeit) durch psychotrope Sub- stanzen diskutiert. Diese Maßnahme kann in Einzelfäl- len von ventrikulären Rhythmusstörungen gefolgt sein.

Viele Medikamente verlängern das QT-Intervall (14), allerdings wurde nicht bei jeder dieser Substanzen ein gehäuftes Auftreten ventrikulärer Rhythmusstörungen beobachtet. Das Ausmaß der durch Neuroleptika be- dingten QTc-Verlängerung ist abhängig von:

>der individuellen genetischen Disposition

>der Dosis

>der Affinität der jeweiligen Substanz zu den für die Repolarisation verantwortlichen kardialen Ionen- kanälen (e59).

Deswegen ist es erforderlich, ein EKG intraindividu- ell vor und während der Pharmakotherapie durchzu- führen (15). Als pathologisch verlängert gelten QTc- Zeiten > 500 ms beziehungsweise eine Zunahme im direkten Vergleich von mindestens 75 ms; Werte von

> 450 ms bei Männern und > 470 ms bei Frauen sind grenzwertig und kontrollbedürftig (e60). Prospektive Studien zeigen, dass die Häufigkeit zumindest grenzwertig verlängerter QTc-Zeiten bei den ANL unter Zi- prasidon, bei den KNL unter Thioridazin am größten ist (6, 13).

Von Bedeutung für die klinische Praxis ist, dass bei Polypharmazie nicht nur additive pharmakodynamische Effekte für das Ausmaß der QTc-Verlängerung entschei- dend sind, sondern aufgrund der Dosis(Konzentrati- ons)-abhängigkeit pharmakokinetische Interaktionen TABELLE 3

Empfehlungen für das Monitoring unter Therapie mit Antipsychotika (modifizierte Darstellung nach [7, 25])

Vorher 1 2 3 4 5 6 Monatlich Alle 3 Alle 6

Monate Monate Monate

Basisgrößen

Gewicht X X X X X X X X

Bauchumfang X X X

Blutdruck X X X X X X

Puls X X X X X X

Labor*¹

Blutbild*² X X X X X

Leberenzyme*³ X X X X

Blutzucker*⁴ X X X X X

Lipidprofil*⁴ X X X X

Zusatzuntersuchung*¹

EKG X X X X

EEG X X X X

*¹Grundsätzlich können im Einzelfall häufigere Untersuchungen erforderlich sein in Abhängigkeit von Risikofaktoren, zuvor durchgemachten Komplikationen und dem klinischen Bild.

*²Wöchentliche Blutbildkontrollen unter Clozapin für die ersten 18 Wochen, dann monatlich; bei strukturchemisch trizyklischen atypischen Neuroleptika (ANL) (z. B. Olanzapin, Quetiapin oder Zotepin) werden zunächst monatliche Kontrollen empfohlen.

*³Bei strukturchemisch trizyklischen ANL (z. B. Olanzapin, Quetiapin oder Zotepin) werden zunächst monatliche Kontrollen empfohlen.

*⁴Entsprechend der Risikogewichtung der unterschiedlichen ANL werden für Clozapin und Olanzapin zunächst monatliche, später vierteljährliche Kontrollen empfohlen.

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besonders beachtet werden müssen. Gelegentlich kann es notwendig sein, ein therapeutisches Drug-Monito- ring (TDM) durchzuführen (16). Auch sollten weitere Risikofaktoren für eine QTc-Verlängerung – unter anderem Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie und Hypo- magnesiämie, Bradykardie, weibliches Geschlecht, ho- hes Alter, vorbestehende Herzerkrankungen – berück- sichtigt werden (14).

Eine zumeist unter Orthostasebelastung auftretende Hypotonie stellt mit circa sechs bis acht Prozent eine der häufigsten Komplikationen der neuroleptischen Thera- pie dar und tritt vorzugsweise zu Beginn der Behand- lung mit α-Rezeptor-blockierenden Neuroleptika auf (Tabellen 1, 2). Oftmals resultiert eine reflektorische Tachykardie, die gegebenenfalls durch eine zusätzliche anticholinerge Wirkkomponente der Substanzen ver- stärkt wird.

Unter neuroleptischer Therapie, vorwiegend mit Clo- zapin oder Olanzapin, kann es zu EEG-Veränderungen und in seltenen Fällen zu Krampfanfällen kommen (e61, 62). Prospektive Daten gaben kürzlich Anlass zur War- nung vor einer zwei- bis dreifach erhöhten Inzidenz ze- rebrovaskulärer Komplikationen unter Therapie mit Olanzapin oder Risperidon bei der Behandlung von De- menzkranken mit psychotischem und aggressivem Ver- halten (17–19). Ein aktuelles Cochrane-Review folgert, dass Risperidon und Olanzapin im Vergleich zu einem Placebo aggressives Verhalten bei Demenzkranken ver- bessern, aber mit einer signifikant höheren Inzidenz schwerwiegender zerebrovaskulärer Ereignisse, ein- schließlich Schlaganfall, einhergehen (20).

Die Daten korrespondieren gut mit einer Metaanaly- se (21) aus 15 randomisierten, Kurzzeitstudien über zehn bis zwölf Wochen. Diese Arbeit zeigte, dass die Wahrscheinlichkeit für einen Todesfall bei mit ANL behandelten Demenzkranken (3,5 Prozent) signifikant höher war als unter Placebogabe (2,3 Prozent). Große populationsbezogene Studien oder Fall-Kontroll-Studi- en unter Einschluss von knapp 50 000 Patienten fanden allerdings weder für die Gesamtgruppe der ANL noch für bestimmte Substanzen ein im Vergleich zu KNL er- höhtes Risiko für zerebrovaskuläre Komplikationen (22–24). Für Aripiprazol und Ziprasidon liegen kaum Daten vor.

Fazit für die Praxis

Auch der physische Gesundheitszustand psychisch kranker Menschen sollte vermehrt in den Fokus der Therapie einbezogen werden. Tabelle 3 zeigt eine modi- fizierte Zusammenfassung über das derzeit empfohlene Monitoring unter antipsychotischer Therapie. Bei einer Gewichtszunahme von mehr als sieben Prozent im Ver- gleich zum Ausgangsgewicht, einem neu aufgetretenen Diabetes mellitus oder einer Dyslipidämie sowie patho- logischen Laborwerten oder QTc-Zeiten sollte der Pati- ent vorzugsweise interdiziplinär betreut werden. Die en- ge Zusammenarbeit zwischen Nervenärzten, Allge- meinärzten und Internisten ist notwendig, um ein für den Einzelfall geeignetes Antipsychotikum auszu- wählen und das Risiko potenziell unerwünschter Wir-

kungen zu minimieren. Hierbei sind insbesondere potenziell additive Effekte der Komedikation zu beachten (4, 13, e63–64). Die Wertigkeit zusätzlicher Maßnahmen wie Ernährungsberatung und Patientenschulung – auch unter Einbeziehung der Angehörigen – oder anderer verhaltenstherapeutischer Ansätze zum Gewichtsmana- gement wird derzeit evaluiert (e65–66).

Interessenkonflikt

PD Dr. Agelink erhielt innerhalb der letzten zehn Jahre Honorare für Vorträge, Fortbil- dungsveranstaltungen, Kongresse und Beratungen von den Firmen Janssen-Cilag, AstraZeneca, Bristol-Myers-Squibb, Lilly, Wyeth, Merck, Pfizer, Novartis, Lundbeck, Sanofi, Boehringer-Ingelheim.

Dr. Kornischka erhielt Reisekostenerstattung von den Firmen Lilly, Pfizer, Janssen-Ci- lag, AstraZeneca.

Dr. Cordes wurde honoriert für Beratungstätigkeiten und Vorträge und erhielt Reise- kosten- sowie Studienunterstützung von den Firmen Lilly, Pfizer, Janssen-Cilag, Ot- suka Pharma GmbH, AstraZeneca.

Prof. Klimke bekam Vortragshonorare von den Firmen AstraZeneca, Bristol-Myers- Squibb, Lilly, Novartis, Otsuka, Wyeth.

Prof. Ziegler wurde honoriert für Vorträge von der Firma AstraZeneca.

Prof. Hauner erklärt, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des Inter- national Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskriptdaten

Manuskript eingereicht: 10. 3. 2006; revidierte Fassung angenommen: 20. 7. 2006

LITERATUR

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Anschrift für die Verfasser PD Dr. med. Marcus W. Agelink

Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie & Psychosomatik Klinikum Herford

Akademisches Lehrkrankenhaus der Medizinischen Hochschule Hannover Schwarzenmoorstraße 70

32049 Herford

E-Mail: agelink@klinikum-herford.de

Stuhlbluttest bleibt unverzichtbar

Die Bemühungen um ein Darmkrebs-Screening mittels Tumor-DNA im Stuhl sind als denkbare künftige Mo- dalität wichtig. Aber geht es nicht ohne das Schlechtre- den der bisherigen, bewährten und erfolgreichen Me- thoden wie Stuhlbluttesten und Koloskopie?

Die Behauptung, die Sensitivität „beim Hämoccult- Test bei fortgeschrittenen Neoplasien“ betrage 14,4 Prozent ist abwegig, sie widerspricht allen relevanten klinischen Studien zu diesem Thema. Es sei erinnert:

Der Stuhlbluttest ist nur als jährlich wiederholter Vor- gang sinnvoll (kumulative Sensitivität) und nie als Ein- zeltest empfohlen worden. Nur für das jährlich wieder- holte Hämoccult-Screening gibt es bisher einen statisti- schen Nachweis der Senkung der Darmkrebsmortalität.

Ob die alleinige Vorsorge-Koloskopie, einen vergleichbaren Effekt haben kann, ist fraglich. Auf jeden Fall ist ein positiver Stuhlbluttest bei jährlichem Scree- ning die beste Motivation für eine beschwerdefreie Per- son, sich der „belastenden Koloskopie“, als derzeit effi- zientester Screening-Methode, zu unterziehen. Jährli- che Stuhlbluttests sind daher weiterhin unverzichtbar.

Dr. med. Reinhard Gnauck

Deutsche Klinik für Diagnostik, Aukammerallee 33, 65191 Wiesbaden

Als früheres Mitglied des WHO/OMGE Screening Committee for colorectal cancer und der European Group for screening colon cancer erhielt Dr. Gnauck Reisekostenerstattungen für Vorträge.

Schlusswort

Ziel unseres Artikels war es, die molekularbiologischen Ansätze zur Frühdiagnose des kolorektalen Karzinoms darzustellen und zu beurteilen. Empfehlungen zur Ver- wendung des fäkalen okkulten Bluttests (Hämoccult- Test) haben wir bewusst vermieden. Um die diagnosti- sche Effizienz eines Stuhl-DNA-Screenings einzuschät- zen, ist der Vergleich mit dem Hämoccult-Test jedoch hilfreich, weil die meisten Ärzte diesen aus eigener Er- fahrung kennen. Im Gegensatz zu den bekannten prospektiven Studien zum Hämoccult-Test vergleicht die im New England Journal publizierte Arbeit (1) die Ergeb- nisse der Stuhluntersuchung mit einer zum selben Zeit- punkt durchgeführten Koloskopie als Referenzmethode.

Von den in dieser Studie koloskopisch gesicherten 71 fortgeschrittenen Neoplasien (invasive Karzinome und hochgradig dysplastische Adenome) deckte der Hämoc- cult-Test zehn Erkrankungen auf, also nur 14,1 Prozent.

Dieses Ergebnis wirft die Frage auf, inwieweit der Nut- zen des Hämoccult-Tests dadurch geschmälert wird, dass Patienten mit einem negativen Ergebnis nicht kolosko- piert werden, obwohl sie an einer dringend behandlungs- bedürftigen fortgeschrittenen Neoplasie leiden.

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Dr. med. Peter Tschentscher

Prof. Dr. med. Christoph Wagener,Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Institut für Klinische Chemie/Zentrallaboratorien

Martinistraße 52, 20246 Hamburg

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

zu dem Beitrag

Kolorektales Karzinom: Frühdiagnose durch Nachweis von Tumor-DNA im Stuhl

von Dr. med. Peter Tschentscher, Prof. Dr. med. Christoph Wagener, in Heft 10/2006

DISKUSSION

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