Archiv "Kardiovaskuläre Endpunktstudien in der Therapie des Typ-2-Diabetes-mellitus" (07.04.2006)

(1)

A

A934 Deutsches Ärzteblatt⏐⏐Jg. 103⏐⏐Heft 14⏐⏐7. April 2006

I

n Deutschland sind nach konservati- ver Bewertung etwa fünf Millionen Personen am Diabetes mellitus Typ 2 erkrankt, die Dunkelziffer ist vermut- lich hoch. Mit einem deutlichen Anstieg in den nächsten Jahren ist zu rechnen.

Die Versorgungsqualität für Typ-2-Dia- betiker ist nach wie vor unzureichend.

In den letzten Jahren ist besonders das hohe kardiovaskuläre Risiko in den Mittelpunkt der Diskussion um geeig- nete Therapiestrategien gerückt. Die Gruppe der Typ-2-Diabetiker ist im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung mit einem zwei- bis vierfach erhöhten Risiko für eine koronare Herzerkran- kung (KHK) und einem drei- bis sie- benfach erhöhten Risiko für ein tödli- ches kardiales Ereignis belastet (1, 2).

Circa 80 Prozent aller Todesfälle bei Typ-2-Diabetikern sind kardiovaskulär bedingt (3). Diese Zahlen wirken besonders bedrohlich vor dem Hinter- grund, dass bereits zum Zeitpunkt der Diagnosestellung des Typ-2-Diabetes bei nahezu der Hälfte aller Patienten makrovaskuläre Komplikationen nach- weisbar sind (4). Für die Hochrisiko- gruppe der Typ-2-Diabetiker spielt daher neben Prävention und Früherken- nung insbesondere auch die Optimie- rung medikamentöser Therapiemaßnah- men eine wichtige Rolle.

Im Zeitalter der evidenzbasierten Medizin wird die Therapieentscheidung nicht mehr allein von der Veränderung bestimmter Risikofaktoren, zum Bei- spiel vom Einfluss auf einzelne Surro- gatparameter wie HbA_1c oder Blut- druck, abhängig gemacht. Grundlage sind vielmehr Erkenntnisse aus der klinischen Forschung, die den Nutzen und die Sicherheit von Behandlungsmaß-

nahmen aus der Sicht des Patienten darstellen und dabei die Auswirkungen einer therapeutischen Maßnahme auf Erkrankung, Sterblichkeit und Lebens- qualität beschreiben (5). Für die Be- handlung des Typ-2-Diabetikers steht die Überlegung im Vordergrund, ob die gewählte Intervention tatsächlich das

„Outcome“ des Patienten verbessert, also ob klinische Endpunkte wie Herz- infarkt, Schlaganfall und Tod durch die Behandlungsmaßnahme verhindert werden können.

Endpunktstudien zu Medikamenten, die eine fundierte Datenlage zum kar- diovaskulären Outcome bieten, liegen bisher fast ausschließlich im Bereich der Antihypertensiva und Statine vor.

In der Vergangenheit waren Diabetiker in solchen Untersuchungen eher unter- repräsentiert, mittlerweile gibt es hierzu umfangreiche Studien. Ein Beispiel ist die Heart Protection Study (HPS):

Hier befanden sich unter den Patienten

Kardiovaskuläre

Endpunktstudien in der Therapie des Typ-2-Diabetes-mellitus

Zusammenfassung

Typ-2-Diabetiker sind zumeist kardiovaskuläre Hochrisikopatienten. Im Gegensatz zur Gruppe der Antihypertensiva und Statine sind für die Therapie mit Antidiabetika nur wenige Daten verfügbar, die in Bezug auf Mortalität und kar- diovaskuläre Endpunkte zu neuen evidenz- basierten Erkenntnissen führen. Es liegen fünf prospektive kontrollierte Studien vor, die auf Endpunkte wie mikrovaskuläre Komplikatio- nen, makrovaskuläre Erkrankungen und/oder Sterblichkeit ausgerichtet sind: die University Group Diabetes Program Study (UGDP), die Ku- mamoto-Studie, die United Kingdom Prospec- tive Diabetes Study (UKPDS), die Steno-2-Stu- die und die PROactive-Studie. Aus diesen Un- tersuchungen lässt sich ableiten, dass eine in- tensive Blutzuckersenkung – unabhängig von der Art der medikamentösen Therapie (UKPDS) – beziehungsweise eine intensivierte Insu- lintherapie (Kumamoto) sowie vor allem eine multifaktorielle intensive Behandlung aller Be- gleitfaktoren des metabolischen Syndroms (Steno-2) das kardiovaskuläre Risiko von Typ-2- Diabetikern in unterschiedlichem Ausmaß

senken kann. Mit Ausnahme von Metformin (UKPDS) und Pioglitazon (PROactive) sind po- sitive Einzeleffekte der übrigen Antidiabetika auf kardiovaskuläre Endpunkte jedoch durch die Studienergebnisse bislang nicht valide be- legt. In den nächsten Jahren werden für neuere Antidiabetika weitere kardiovaskuläre Studien- ergebnisse erwartet.

Schlüsselwörter: Diabetes mellitus, Typ-2-Dia- betes, evidenzbasierte Medizin, Antidiabeti- kum, kardiovaskuläres Risiko, Therapiestudie

Summary

Cardiovascular outcome studies in type 2 diabetes therapy

Patients suffering from type 2 diabetes are at increased risk of cardiovascular disease. Unlike statins and antihypertensive drugs, few evi- dence based data exist on the effects of hypo- glycaemic agents on mortality and cardiovas- cular endpoints. Five prospective controlled studies to date have examined endpoints such as microvascular complications, macrovascular

diseases and mortality in type 2 diabetic pa- tients. These studies are the University Group Diabetes Program (UGDP), the Kumamoto stu- dy, the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), the Steno-2 study, and recently the PROactive study. These studies show that rigorous lowering of blood glucose (independ- ent from the type of medication – UKPDS), in- tensive (versus conventional) insulin therapy (Kumamoto) and especially multifactorial in- tensive treatment of all features of the meta- bolic syndrome (hypertension, obesity, dyslipo- proteinemia) (Steno-2) are to varying degrees associated with a reduction of cardiovascular risk in type 2 diabetic patients. With the excep- tion of metformin (UKPDS) and pioglitazone (PROactive), however, these studies do not show positive individual effects of the other hypoglycaemic agents on cardiovascular end- points. This picture may change in the future, as further results from studies with new hypo- glycaemic agents are expected.

Key words: diabetes mellitus, type 2 diabe- tes, evidence based medicine, hypoglycaemic agents, cardiovascular risk, therapeutic study

Schwerpunkt Stoffwechsel, Endokrinologie und Moleku- lare Medizin, Medizinische Klinik und Poliklinik II (Direk- tor: Prof. Dr. med. Hermann Einsele), Klinikum der Univer- sität Würzburg

Jochen Seufert

(2)

fast 6 000 Diabetiker, die als eigene Sub- gruppe ausgewertet wurden. Etwas mehr als die Hälfte der Patienten wies zu Stu- dienbeginn bereits eine kardiovaskuläre Vorerkrankung auf. Die tägliche Einnah- me von 40 mg Simvastatin reduzierte nach circa fünfjähriger Beobachtungs- dauer das Risiko tödlicher und nichttöd- licher Herzinfarkte, koronarer Todesfälle sowie für Schlaganfälle und Revaskulari- sierungen signifikant („number needed to treat, NNT = 21) (Kasten) (6). CARDS ist eine kardiovaskuläre Primärpräven- tionsstudie bei Typ-2-Diabetikern. In dieser Untersuchung war bei keinem der 2 838 Teilnehmer zu Beginn der Untersuchung eine kardiovaskuläre Er- krankung bekannt. Nach einer mittle- ren Beobachtungsdauer von vier Jahren wurde unter Atorvastatin 10 mg täglich das Risiko für ein makroangiopathisch bedingtes Ereignis deutlich reduziert (NNT = 32) (7).

Studienauswahl

Für die Behandlung mit Antidiabetika sind bisher nur sehr eingeschränkt Da- ten verfügbar, die zu Mortalität und kardiovaskulärem Outcome Schluss- folgerungen zulassen. Der Autor hat eine Medline-Recherche für die Jahre 1980 bis 2005 durchgeführt: Erfasst wurden englischsprachige Originalar- beiten zu kontrollierten randomisier- ten Interventionsstudien, in denen der Einfluss einer antidiabetischen Medi- kation auf makro- und mikrovaskuläre Endpunkte bei Typ-2-Diabetikern prospektiv untersucht wurden. Dabei wurden fünf Studien identifiziert, die den genannten Kriterien entsprechen: die University Group Diabetes Program Study (UGDP), die Kumamoto-Studie, die United Kingdom Prospective Dia- betes Study (UKPDS), die Steno-2- Studie und die PROactive-Studie (Ta- belle).

Je nach Studie wurde der Effekt einer Intervention auf das kardiovaskuläre Ri- siko anhand unterschiedlicher klinisch relevanter makrovaskulärer primärer Endpunkte definiert. Beispielsweise waren dies kardiovaskuläre Mortalität, Häufigkeit von Myokardinfarkten und/

oder Schlaganfällen, Notwendigkeit zur Amputation oder koronaren Revasku-

larisation beziehungsweise ein kombinierter Endpunkt aus den genannten Ri- sikoparametern. Im Folgenden werden die Studienergebnisse zusammengefasst und diskutiert.

Kardiovaskuläre Endpunktstudien

University Group Diabetes Program Study

Diese Studie fand in den 1960er- und 1970er-Jahren in den USA mit mehr als 1 000 Patienten statt. Typ-2-Diabetiker wurden prospektiv randomisiert behandelt, und zwar in Monotherapie mit einem Biguanid (Phenformin), einem Sul- fonylharnstoff (Tolbutamid), einer fixen Insulindosis, einer variablen Insulindosis oder mit Placebo (nur Diät). Der Beob- achtungszeitraum betrug im Mittel fast 13 Jahre. Ein kardiovaskulärer Nutzen der verwendeten antihyperglykämischen Medikamente hinsichtlich Mortalität, Herzinfarktrate, Schlaganfall oder Am- putation wurde unter keiner der genannten antidiabetischen Therapiemaßnah- men im Vergleich zur Kontrollgruppe festgestellt (8–10). Im Gegenteil: die sta- tistischen Berechnungen ergaben sogar ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko bei einer Behandlung mit Tolbutamid und Phenformin, weil in diesen Behandlungs- gruppen im Vergleich zu rein diätetisch behandelten Typ-2-Diabetikern bezie-

hungsweise denen mit Insulin behandelten Patienten eine um 10 bis 30 Prozent erhöhte Mortalität durch Myokardin- farkte beobachtet wurde. Da der HbA_1c damals noch nicht gemessen wurde, liefert die Studie keine Aussagen über die tatsächlich erreichte Kontrolle der Hyperglykämie durch die getesteten Be- handlungsmodalitäten. Somit war die Studie ungeeignet, die Frage zu beant- worten, ob eine intensive Senkung des Blutglucosespiegels tatsächlich mikro- und makrovaskuläre Komplikationen (Endpunkte) – wie in späteren Studien belegt – verhindert. Dies wird als wesentliche Kritik an der UGDP-Studie heran- gezogen, womit die Aussagekraft dieser Untersuchung bezüglich der kardiovas- kulären Ergebnisse infrage gestellt wird.

United Kingdom Prospective Diabetes Study

1977 wurde mit der UK Prospective Dia- betes Study die bisher größte unabhängi- ge Langzeitstudie gestartet, die verschiedene Therapieansätze bei Patienten mit neu diagnostiziertem Typ-2-Diabetes vergleicht: 5 102 Patienten wurden prospektiv randomisiert in eine Behand- lungsgruppe mit intensiver Blutzucker- senkung (Ziel-Nüchternblutzucker < 6 mmol/L) durch multimodale Medikation und eine zweite Behandlungsgruppe mit konventioneller Therapie (Ziel-Nüch- ternblutzucker < 15 mmol/L) und über durchschnittlich zehn Jahre unter nicht-

„Number needed to treat“ in verschiedenen Studien*

>Steno-2: multifaktorielle Therapie (Follow-up 8 Jahre): NNT = 5 zur Verhinderung eines kar- diovaskulären Ereignisses. Um 1 kardiovaskuläres Ereignis zu vermeiden, müssen 5 Patienten 8 Jahre lang behandelt werden.

>UKPDS: auf Diabetes bezogener Tod bei intensivierter Diabetestherapie (Follow-up 10 Jahre):

NNT = 91. Um einen Todesfall zu verhindern, müssen 91 Patienten 10 Jahre lang intensiviert therapiert werden.

>UKPDS: auf Diabetes bezogener Tod bei intensivierter Blutdruckkontrolle (Follow-up 10 Jahre):

NNT = 15. Um einen Todesfall zu verhindern, müssen 15 Patienten 10 Jahre lang behandelt werden.

>PROactive: Gesamtmortalität, nichttödlicher Myokardinfarkt, Apoplex (Follow-up 3 Jahre):

NNT = 48. Um ein lebensbedrohliches kardiovaskuläres Ereignis zu verhindern, müssen 48 Pa- tienten drei Jahre lang behandelt werden.

*Die „number needed to treat“ (NNT) besagt, wie viele Patienten behandelt werden müssen, um ein Ereignis zu verhindern, das während der Kontrollbehandlung eingetreten wäre. Die NNT bezieht sich immer auf einen be- stimmten Zeitraum.

Kasten

(3)

medikamentöser Basistherapie (Diät), Sulfonylharnstoff, Metformin, Insulin oder einer Kombinationstherapie mit Sulfonylharnstoff und Metformin beobachtet. Während in allen Therapiegrup- pen innerhalb des ersten Studienjahres eine HbA_1c-Senkung erreicht wurde, zeichnete sich in den darauf folgenden Jahren wiederum eine kontinuierliche Verschlechterung der Glykämiekontrol- le ab. Die Ergebnisse der UKPDS bele- gen allerdings klar, dass eine Verbesse- rung der Diabeteseinstellung das Risiko für mikrovaskuläre Folgeschäden beim Typ-2-Diabetiker deutlich reduziert. Da- bei erwies sich für die mikrovaskuläre Prognose nicht die Art der medika- mentösen Therapie, sondern das Ausmaß der Blutzuckersenkung als entscheidend.

Dies unterstreicht die Tatsache, dass die Senkung der Hyperglykämie das primä- re therapeutische Ziel bei der Behand- lung des Typ-2-Diabetes darstellen muss und erst sekundär die Art des medika- mentösen oder nichtmedikamentösen Therapieprinzips relevant ist. Hierdurch lässt sich auch erklären, warum in der UKPDS im Einzelfall eine diätetische Blutzuckersenkung gleichwertig mit beispielsweise einer antihyperglykämischen Therapie durch Insulin war. Im Vergleich zur konventionell (Diät) behandelten Gruppe ergab sich bei intensivierter Blutzuckereinstellung (Metformin, Sul- fonylharnstoff oder Insulin) ebenfalls eine Tendenz zur Verringerung makro- vaskulärer Komplikationen wie zum Beispiel der Herzinfarkthäufigkeit. Al- lerdings erreichte der Einfluss auf kar- diovaskuläre Endpunkte während des zehnjährigen Beobachtungszeitraums keine statistische Signifikanz (11). Dies liegt wahrscheinlich unter anderem daran, dass in der Studienpopulation aus- schließlich „neu diagnostizierte“ Typ-2- Diabetiker einbezogen wurden und deshalb im Verlauf der Studie die Beob- achtungszeit für die Progression der ma- krovaskulären Komplikationen noch zu kurz war, um statistisch signifikante Un- terschiede zu erkennen.

In einer Teilstudie der UKPDS wurde Metformin bei 342 übergewichtigen Typ- 2-Diabetikern eingesetzt. Hier konnte neben einer Senkung der Gesamtzahl diabetischer Komplikationen auch eine signifikante Reduktion von Myokardin- farkten sowie eine Abnahme der diabe-

tesbedingten und der Gesamtsterblich- keit erreicht werden (12). Diese Ergeb- nisse liefern trotz geringer Fallzahl Hin- weise auf mögliche protektive Effekte von Metformin, die über den Einfluss auf diabetesbedingte Endpunkte hinausge- hen. Um hierzu eine abschließende Aus- sage treffen zu können, müsste eine große randomisierte kardiovaskuläre Endpunktstudie für die Substanz initiiert werden.

Kumamoto-Studie

Im Mittelpunkt der Anfang der 1990er- Jahre in Japan durchgeführten Kumamo- to-Studie stand der prospektiv randomisierte Vergleich zwischen einer konven- tionellen Insulinbehandlung (täglich ein bis zwei Injektionen eines Intermediärin- sulins) und einer intensivierten Therapie (täglich drei oder mehr Injektionen eines kurzwirksamen Insulins) bei Typ-2-Dia- betikern. Nach einer Beobachtungsdau- er von im Mittel sechs Jahren zeigte sich in der Gruppe mit intensivierter Insu- lintherapie im Vergleich zur Kontroll- gruppe eine deutliche Reduktion bei den mikrovaskulären Endpunkten. Da der Einfluss auf das kardiovaskuläre Out- come in dieser Studie nicht prospektiv erfasst wurde, sondern nur retrospektiv eine Analyse der makrovaskulären Kom- plikationen erfolgte, sind keine entsprechend validierten Aussagen zum Einfluss der eingesetzten Therapiestrategien auf kardiovaskuläre Endpunkte verfügbar (13). Bei der Beurteilung der Ergebnisse aus der Kumamoto-Studie ist außerdem zu berücksichtigen, dass lediglich 110 Pa- tienten teilgenommen hatten und es sich um nicht übergewichtige – und damit für den europäischen Typ-2-Diabetiker un- typische – Patienten handelte (der mittlere BMI-Wert betrug 20,4 kg/m²).

Steno-2-Studie

160 Typ-2-Diabetiker mit konstanter Mi- kroalbuminurie wurden in der Steno-2- Studie acht Jahre lang am Steno-Diabe- tes-Zentrum in Kopenhagen therapiert.

Die Patienten wurden in zwei Thera- piegruppen prospektiv randomisiert. Die Kontrollgruppe erhielt eine konventionelle Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 und der Begleitfaktoren des metabolischen Syndroms (Dyslipoprotein-

ämie, arterielle Hypertonie, Überge- wicht), angelehnt an dänische Leitlini- en. Die Interventionsgruppe basierte auf einem intensiven multifaktoriellen Therapiekonzept aller kardiovaskulärer Risikofaktoren. Die Wissenschaftler gingen der Frage nach, ob sich die The- rapiearme im Hinblick auf Tod durch ein kardiovaskuläres Ereignis, Myo- kardinfarkt, Schlaganfall, Revaskulari- sation und Amputation unterschieden (kombinierter primärer Endpunkt).

Die intensive multifaktorielle Thera- pie beinhaltete folgende Interventionen:

>Ernährungsberatung und Anleitung zu körperlicher Aktivität (30 min drei- bis fünfmal wöchentlich) und Ernäh- rungsumstellung (< 30 Prozent Fettzu- fuhr)

>Nikotinkarenz

>unabhängig von der Blutdruckhöhe Gabe eines ACE-Hemmers beziehungsweise eines Sartans (Hemmer des AT1- Rezeptors, beispielsweise Losartan)

>Gabe von Vitaminen und Spuren- elementen (Vitamine C, E, Folsäure, Chrom)

>Aspirin 150 mg täglich

>Intensive Behandlung der Hyper- glykämie (Metformin, Gliclazid, Insulin und Kombinationen

>Intensive Hypertoniebehandlung (Thiazide, Ca²⁺-Antagonisten, Beta- blocker)

>Intensive Lipidtherapie (Statine, Fi- brate)

Die Ergebnisse der Steno-2-Studie be- legen den Erfolg eines multifaktoriellen Therapieansatzes und der strengen Fest- legung therapeutischer Zielwerte: In der Gruppe mit multifaktorieller Interventi- on wurden das makro- und auch das mi- krovaskuläre Risiko um jeweils etwa die Hälfte reduziert (14). Der Einfluss einzelner Interventionen auf das Gesamter- gebnis bleibt bei dieser Studie allerdings unklar.

PROactive-Studie

Bei der PROactive (PROspective Piogli- tAzone Clinical Trial in MacroVascular Events) Studie handelt es sich um eine prospektive, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie, gesponsert von Takeda Pharma und Eli Lilly, in der der Effekt einer Behandlung mit Pioglitazon A

(4)

´ Tabelle ¹

Endpunktstudien zum Einsatz von Antidiabetika

Studie Follow-up Patienten Therapie Endpunkte Ergebnisse Limitationen

(Jahre) (Beispiele)

UGDP 13,0 1 027 Sulfonylharnstoff Tod Therapie vs. Placebo: kein keine HbA_1c-Messungen,

Typ-2-Diabetiker (Tolbutamid) Herzinfarkt kardiovaskulärer Nutzen internationale Kritik am

1960er/ Biguanid Schlaganfall durch Glykämiekontrolle, Studiendesign

1970er-Jahre (Phenformin) Erblindung Anstieg der Mortalität

(USA) Insulin Amputation unter Tolbutamid

UKPDS 10,0 5 102 Konventionell: Tod Intensivierte vs. konventionelle

neu diagnostizierte Diät Herzinfarkt Therapie: Risikoreduktion 1980er-Jahre Typ-2-Diabetiker Intensiviert: Schlaganfall mikrovaskulärer Endpunkte um

(Groß- Sulfonylharnstoff Erblindung 25 % (relatives Risiko),

britannien) (Chlorpropamid, Nierenversagen/ (absolute Risikoreduktion 2,8 %,

Glibenclamid) Dialyse NNT 35/10 Jahre)

Biguanid Amputation Herzinfarkt-Häufigkeit tenden- (Metformin) Retinopathie/ ziell reduziert, Ergebnisse Insulin Photokoagula- erreichen aber keine

tion statistische Signifikanz

UKPDS 342 Metformin Tod Metformin vs. konventionelle geringe Fallzahl,

(Teilstudie Metformin) übergewichtige Herzinfarkt Therapie: Gesamtmortalität Subgruppenanalyse:

Typ-2-Diabetiker Schlaganfall um 36 % (relatives Risiko) re- Bestätigung der Ergeb- duziert (absolute Risikoreduk- nisse in eigener kardio- tion 7,1 %, NNT 14/10 Jahre), vaskulärer Endpunkt- Herzinfarkt-Häufigkeit um 39 % studie notwendig (relatives Risiko) reduziert,

(absolute Risikoreduktion 7 %, NNT 14/10 Jahre), makrovas- kuläre Erkrankungen insgesamt (Myokardinfarkt, plötzlicher Herztod,Apoplex, pAVK) um 30 % (relatives Risiko) reduziert, (absolute Risikoreduktion 13,5 %, NNT 7/10 Jahre)

Kumamoto 6,0 110 konventionelle Progression von Intensivierte vs. konventionelle geringe Fallzahl,

nicht (CT) vs. Retinopathie Insulintherapie: Mikrovasku- keine prospektiv

Anfang übergewichtige intensivierte (ICT) Nephropathie läre Endpunkte um 60 % erhobenen Angaben zu

1990er-Jahre Typ-2-Diabetiker Insulintherapie Neuropathie (relatives Risiko) reduziert, makrovaskulären

(Japan) (absolute Risikoreduktion Endpunkten

24,8 %, NNT 4/6 Jahre)

Steno-2 8,0 160 konventionelle kardiovaskulär multifaktorielles vs. konven- geringe Fallzahl,

1990er-Jahre Typ-2-Diabetiker Behandlung vs. bedingter Tod tionelles Therapieregime: Einfluss einzelner Inter- (Dänemark) mit Mikro- multifaktorielle Myokardinfarkt makrovaskuläre Endpunkte um ventionen auf das

albuminurie Therapie Apoplex 50 % (relatives Risiko) redu- Gesamtergebnis bleibt Revaskularisie- ziert (absolute Risikoreduktion unklar

rung 20 %, NNT 5/7,8 Jahre) Amputation

PROactive 3,0 5 238 Pioglitazon vs. Primärer Endp. Pioglitazon vs. Placebo: Primärer Endpunkt nicht

1999–2005 Typ-2-Diabetiker Placebo zusätzlich Gesamtmorta- Primärer Endpunkt signifikant,

(Europa) mit hohem kardio- zur optimierten anti- lität, nichttöd- Makrovaskuläre Endpunkte Herzinsuffizienz in der vaskulären Risiko diabetischen und licher Myokard- nicht signifikant (p = 0,0951) Pioglitazongruppe (kardiovaskuläres kardiovaskulären infarkt, Revas- nach drei Jahren absolute erhöht

Ereignis in der Therapie („on top“) kularisation, Risikoreduktion 2,5 %,

Vorgeschichte) Amputation, NNT 40/3 Jahre

Apoplex Primär definierter sekundärer Sekundärer (kardiovaskulärer) Endpunkt Endpunkt* Makrovaskuläre Endpunkte Gesamtmor- signifikant (p = 0,027) nach talität, nicht drei Jahren absolute Risiko- tödlicher reduktion 2,1 %, Myokardinfarkt NNT 48/3 Jahre (außer stummer

Myokardinfarkt), Apoplex NNT „number needed to treat“; *kardiovaskulär

(5)

auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und hohem kardiovasku- lären Gefäßrisiko untersucht wurde. In diese Studie wurden in 321 Studienzen- tren in 19 europäischen Ländern insgesamt 5 238 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und hohem kardiovaskulären Risiko eingeschlossen (15). Patienten konnten nur dann rekrutiert werden, wenn eine kardiovaskuläre Erkrankung dokumentiert vorbestand (Myokardin- farkt, Apoplex, objektiver KHK-Nach- weis im Herzkatheter, Zustand nach PTCA oder AVCB, akutes Koronarsyn- drom, symptomatische pAVK). Die ein- geschlossenen Patienten wurden erfolg- reich randomisiert in eine Behandlungs- gruppe mit Pioglitazon 45 mg und eine Placebogruppe (n = 2 633). Pioglitazon oder Placebo wurden in beiden Gruppen zusätzlich zur maximalen antidiabetischen und kardiovaskulären Medikation, welche entsprechend der derzeit gültigen Leitlinien durchgeführt werden sollte, zusätzlich verordnet (Sekundärpräventi- on).Die mittlere Beobachtungszeit lag bei 36 Monaten. Der primäre Endpunkt war definiert als die Zeit von der Randomisie- rung bis zum Auftreten eines der folgenden Ereignisse: Gesamtmortalität, nicht- tödlicher Myokardinfarkt (einschließlich stummer Myokardinfarkt), Apoplex, Beinamputation oberhalb des Knöchels, akutes Koronarsyndrom, kardiale Inter- vention einschließlich aortokoronarer Bypassoperation oder PTCA, sowie Re- vaskularisation der Beinarterien. Darü- ber hinaus wurde ein kardiovaskulärer, sekundärer Endpunkt prädefiniert, der die klinisch relevanten kardiovaskulären Ereignisse des primären Endpunktes (Gesamtmortalität, nichttödlicher Myo- kardinfarkt ausschließlich stummer Myo- kardinfarkt und Apoplex) beinhaltete.

Nach 36 Monaten war in der Placebo- gruppe bei 23,5 Prozent der Patienten ein kardiovaskuläres Ereignis des primären Endpunktes aufgetreten, während dies in der Pioglitazongruppe bei 21 Prozent der Patienten der Fall war – ein nichtsignifi- kanter Unterschied. Betrachtete man jedoch den prädefinierten kardiovasku- lären sekundären Endpunkt so war dieser in der Placebogruppe bei 14,4 Pro- zent der Patienten versus 12,3 Prozent in der Pioglitazongruppe eingetreten, was einen signifikanten Unterschied in der

multivariaten Auswertung (p = 0,027) mit einer relativen Risikoreduktion von 16 Prozent darstellt. Die absolute Risi- koreduktion betrug somit 2,1 Prozent, woraus sich eine „number needed to treat“ (NNT) von 48 über drei Jahre er- rechnet (16). Dies bedeutet, dass 48 Typ- 2 Diabetiker mit hohem kardiovas- kulären Risiko über drei Jahre behandelt werden müssen, um ein lebensbedrohliches kardiovaskuläres Ereignis zu verhindern. Diese NNT liegt ungefähr im gleichen Bereich von kardiovaskulären Endpunktstudien, in welchen Statine in der Sekundärprävention untersucht wurden. Die Pioglitazon-Behandlung wurde in der PROactive-Studie gut vertragen, wenngleich die Zahl der Herzinsuffizi- enzmeldungen und die Gewichtszunah- me in der Pioglitazongruppe erhöht war, sodass der generelle klinische Nutzen einer Therapie mit Pioglitazon auch angesichts des nicht signifikanten primären Endpunktes bei diesen Patienten kontro- vers diskutiert wird (17).

Ausblick

Für die Therapie des Typ-2-Diabetes- mellitus sind verschiedene Optionen ver- fügbar. Diese erstrecken sich von einer Umstellung der Ernährung und stärkerer regelmäßiger körperlicher Aktivität über die Einnahme oraler Antidiabetika bis zur Injektion von Insulin. Zahlreiche Studien haben belegt, dass alle genannten therapeutischen Strategien wirksam sind, indem sie die Konzentration des Blutzuckers senken. Ebenso besteht Konsens darüber, dass eine Optimierung der Diabeteseinstellung mikrovaskulä- re Endpunkte deutlich reduziert. Aus- schlaggebend ist dabei offensichtlich nicht wie, sondern dass der Blutzucker gesenkt wird.

Die Prognose des Typ-2-Diabetikers wird aber langfristig nicht nur durch das Auftreten mikroangiopathischer Kom- plikationen, sondern vor allem durch die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität, also durch makrovaskulär be- dingte Komplikationen bestimmt. Eine entscheidende Frage ist daher, ob mit den derzeit verfügbaren antidiabetischen Therapieoptionen langfristig auch die kardiovaskuläre Morbidität und Morta- lität des Typ-2-Diabetikers reduziert wer-

den kann.Die wissenschaftliche Datenla- ge zur Wirksamkeit einzelner Antidia- betika auf Endpunkte, wie zum Beispiel tödlicher und nicht-tödlicher Myo- kardinfarkt, akutes Koronarsyndrom oder Apoplex, ist bisher jedoch wenig überzeugend.

Neuere Ergebnisse deuten darauf hin, dass Glitazone (Thiazolidindione) hinsichtlich einer kardiovaskulär orientier- ten evidenzbasierten Medizin erfolgver- sprechend sein könnten. Glitazone be- einflussen gezielt die Insulinresistenz.

Letztere ist nicht nur eine der wesentli- chen pathophysiologischen Grundlagen der Typ-2-Diabeteserkrankung, sondern hat sich in den letzen beiden Jahrzehnten auch als entscheidendes Bindeglied zwischen Typ-2-Diabetes und kardiovas- kulären Erkrankungen herausgestellt (18–22). Eine Reihe von tierexperimen- tellen und klinischen Studien lieferten deutliche Hinweise für glucoseunabhän- gige Effekte der Glitazone auf das kar- diovaskuläre System (23).

Erstmalig wurden für eine antidiabetische Substanzklasse direkt nach der Markteinführung im Jahr 2000 prospektive kardiovaskuläre Endpunktstudien bei mehr als 30 000 Patienten gestartet.

Damit hat diese Substanzklasse im Ver- gleich zu den übrigen Antidiabetika si- cherlich eine Vorreiterrolle in der kardio- vaskulär ausgerichteten Diabetesthera- pie übernommen, indem Endpunktstudi- en frühzeitig initiiert wurden. PROactive liefert somit wichtige erste Endpunkter- gebnisse für Pioglitazon. Für eine ab- schließende Bewertung der Substanz- gruppe der Glitazone hinsichtlich des kar- diovaskulären Nutzens für die Hochrisi- kogruppe der Typ-2-Diabetiker müssen jedoch Ergebnisse aus weiteren großen, derzeit noch laufenden kardiovaskulären Endpunktstudien abgewartet werden.

Die Senkung des kardiovaskulären Risikos durch eine intensive Behandlung des Typ-2-Diabetes mit den übrigen An- tidiabetika (Metformin, Acarbose, Sul- fonylharnstoffe, Glinide, Insulin) hatte man sich auch bei deren Marktein- führung erhofft. Jedoch fehlen zu einzel- nen Substanzen entweder adäquate End- punktstudien oder die Substanzen erfüll- ten nicht, mit Ausnahme von Metformin in der UKPDS, die initial in sie gesetzten Hoffnungen. Dies mag unter anderem daran liegen, dass diese Medikamente A

(6)

zwar in der Lage sind, den Blutzucker wirksam zu senken, aber wichtige patho- physiologische Grundlagen des metabolischen Syndroms, wie die Insulinresi- stenz, unbeeinflusst bleiben.

Trotz der Ergebnisse der UKPDS und der UGPD ist derzeit die Datenlage für Metformin, Sulfonylharnstoffe und In- sulin hinsichtlich makrovaskulärer End- punkte aus den genannten Gründen nicht ausreichend für eine abschließende Bewertung im Sinn der evidenzbasierten Medizin. Angesichts dieser bisher begrenzten wissenschaftlichen Evidenz wäre es deshalb wünschenswert, dass auch für andere antidiabetische Substan- zen, wie Metformin, Sulfonylharnstoffe, Glinide und Insulin, eigene makrovas- kuläre Outcome-Daten aus großen, pro- spektiven und kontrollierten Interven- tionsstudien vorliegen würden. Nur so kann die Diabetestherapie künftig evidenzbasierte Anforderungen erfüllen.

Mittlerweile wurde für Insulin Glargin eine große Endpunktstudie gestartet, in der untersucht wird, ob und inwieweit die therapeutische Intervention bei Typ-2-Diabetikern die Zahl von Herz- Kreislauf-Erkrankungen verringert: In die ORIGIN-Studie, die auf fünf Jahre angelegt ist,sollen 10 000 Teilnehmer einbezogen werden. In der NAVIGATOR- Studie wird bei Patienten mit gestörter Glucosetoleranz geprüft, ob die Blocka- de des Renin-Angiotensin-Aldosteron- Systems durch Valsartan und die Senkung der postprandialen Hyperglykämie durch Nateglinid die kardiovaskuläre Morbi- dität und Mortalität und die Diabete- sprävalenz verringern kann. Erste Er- gebnisse werden 2008 erwartet.

Fazit

Neben der therapeutischen Intervention auf der Ebene des Glucosestoffwechsels besteht eine wesentliche Herausforde- rung bei Typ-2-Diabetikern darin, effizi- ente Maßnahmen gegen die frühzeitige und starke Progression der Atheroskle- rose zu ergreifen.

Kontrollierte klinische Studien mit harten Endpunkten (wie Tod, Myokard- infarkt, akutes Koronarsyndrom, Apo- plex) sind das wichtigste Instrument zum Wirksamkeitsnachweis einer Behand- lungsmaßnahme und daher auch die we-

sentliche Grundlage für Therapieent- scheidungen. Es ist zu hoffen, dass die Er- gebnisse von Endpunktstudien künftig helfen werden, das hohe kardiovaskuläre Risiko bei Patienten mit metabolischem Syndrom und Typ-2-Diabetes bereits in der Frühphase der Erkrankung zu defi- nieren und durch medikamentöse Inter- vention drastisch zu vermindern. Bis ent- sprechende Ergebnisse vorliegen, bleibt bei diesen Patienten die Annäherung an die Normoglykämie das primäre Ziel der antidiabetischen Behandlung.

Manuskript eingereicht: 9. 12. 2004, revidierte Fassung an- genommen: 13. 2. 2006

Die Arbeit ist Herrn Prof. Dr. med. Klaus Wilms, em. Direktor der Medizinischen Poliklinik der Universität Würzburg ge- widmet.

Priv.-Doz. Dr. Seufert hat Referentenhonorare von Bayer Vi- tal GmbH, Lilly Deutschland GmbH, Novo Nordisk A/S, Pfizer Pharma GmbH, Sanofi-Aventis Deutschland GmbH und Ta- keda Pharmaceutical Company erhalten.

❚Zitierweise dieses Beitrags:

Dtsch Arztebl 2006; 103(14): A 934–42.

Literatur

1. Haffner SM, Lehto S, Rönnemaa T, Pyörälä K, Laakso M:

Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in non-diabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998;

339: 229–34.

2. Smiley T, Oh P, Shane LG: The relationship of insulin resistance measured by reliable indexes to coronary artery disease risk factors and outcomes – a systematic review. Can J Cardiol 2001; 17: 797–805.

3. Pyörälä K, Laakso M, Uusitupa M: Diabetes and atherosclerosis: an epidemiologic view. Diabetes Metab Rev 1987; 3: 463–24.

4. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS). VIII: Study design, progress and performance. Diabetologia 1992; 34:

877–90.

5. Berger M: Evidence Based Medicine in der Klinischen Diabetologie. München: Vortrag auf der 35. Jahresta- gung der Deutschen Diabetes Gesellschaft, 2. Juni 2000.

6. Collins R,Armitage J, Parish S, Sleigh P, Peto R: MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5.963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003; 361:

2005–16.

7. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN et al.: Pri- mary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvasta- tin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlles trial. Lancet 2004; 364: 685–96.

8. University Group Diabetes Program: Effects of hypogly- cemic agents on vascular complications in patients with adult-onset diabetes. VIII Evaluation of insulin therapy.

Diabetes 1982; 31 (Suppl 5): 1–81.

9. University Group Diabetes Program: Effects of hypogly- cemic agents on vascular complications in patients with adult-onset diabetes.V Evaluation of phenformin therapy. Diabetes 1975; 24 (Suppl 1): 65–184.

10. University Group Diabetes Program: Effects of hypo- glycemic agents on vascular complications in patients with adult-onset diabetes. II Mortality results.

Diabetes 1970; 19 (Suppl 2): 785–830.

11. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: In- tensive blood-glucose control with sulfonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837–53.

12. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Ef- fect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998; 352:

854–65.

13. Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E et al.: Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus: a ran- domized prospective 6-year study. Diabetes Res Cli- nical Pract 1995; 28: 103–17.

14. Gaede P, Vedel P, Larsen N, Jensen G, Parving HH, Pe- dersen O: Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2003; 348: 383–93.

15. Charbonnel B, Dormandy J, Erdmann E, Massi-Bene- detti M, Skene A: The prospective pioglitazone clinical trial in macrovascular events (PROactive): can pioglitazone reduce cardiovascular events in diabetes? Study design and baseline characteristics of 5238 patients. Diabetes Care 2004; 27: 1647–53.

16. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ et al.: Se- condary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVas- cular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 1279–89.

17. Yki-Jarvinen H: The PROactive study: some answers, many questions. Lancet 2005; 366: 1241–2.

18. Bonora E, Formentini G, Calcaterra F: HOMA-estimat- ed insulin resistance is an independent predictor of cardiovascular disease in type 2 diabetic subjects.

Prospective data from the Verona Diabetes Compli- cations Study. Diabetes Care 2002; 25: 1135–41.

19. De Fronzo RA, Ferranini E: Insulin resistance: a multi- faceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidemia, and atherosclerotic cardiovascular disease. Diabetes Care 1991; 14: 173–

94.

20. Hanley AJG, Williams K, Stern M, Haffner SM: Ho- meostasis model assessment of insulin resistance in relation to the incidence of cardiovascular disease.

The San Antonio Heart Study. Diabetes Care 2002;

25: 1177–84.

21. Howard G, O'Leary DH, Zaccaro D: Insulin sensitivity and atherosclerosis. The IRAS-Study. Circulation 1996; 93: 1809–17.

22. Reaven GM: Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988; 37: 1595–607.

23. Erdmann E, Hanefeld M: Glitazone – eine antidiabetische Substanzklasse aus kardiologischer Sicht.

Dtsch Arztebl 2004; 101(44): A 2954–61.

Anschrift des Verfassers:

Priv. Doz. Dr. med. Jochen Seufert Medizinische Klinik und Poliklinik II Klinikum der Universität Würzburg Schwerpunkt Stoffwechsel, Endokrinologie und Molekulare Medizin

Klinikstraße 6–8, 97070 Würzburg E-Mail: j.seufert@mail.uni-wuerzburg.de