D
ie Gichterkrankung ist oft mit anderen metabo- lischen Störungen wie Adipositas, Diabetes mellitus und Hypertonie vergesellschaftet und mit einer Erhöhung des kardiovaskulären Risikos verbun- den (1–3, e1). Die Gicht als Folge einer Hyperurik- ämie von > 390 μmol/L (6,5 mg/dL) betrifft in Indu- strienationen aufgrund veränderter Ernährungs- und Lebensgewohnheiten mindestens 1 bis 2 % aller Er- wachsenen. So wiesen in der Framingham-Studie 9,2 % der Männer und 0,4 % der Frauen eine Hyper- urikämie auf, davon litten 19 % an einer Gicht (e2).Von Gichterkrankung spricht man, wenn eine Harnsäureanreicherung (Hyperurikämie) im Körper zur Ausfällung von Mononatriumuratkristallen in ver- schiedenen Geweben geführt hat. Die Folge sind Gichtanfälle, Uratnephropathie und/oder Tophi. Ursa- chen für die Harnsäureanreicherung sind neben gene- tischen Störungen der Harnsäureexkretion und des Purinstoffwechsels vor allem purinreiche Kost, Alko- holkonsum und Übergewicht (4, 5, e3). Die Inzidenz der Gicht zeigt eine starke Abhängigkeit vom Harn- säurespiegel im Serum: Sie nimmt oberhalb von 480μmol/L (8,0 mg/dL) deutlich zu (3, e4).
Als „Indikator“ für die Gichterkrankung ist die Ar- thritis urica nach aktuellen Untersuchungen in Allge- meinpraxen mit einer Prävalenz von circa 1,4 % die häufigste Arthritis bei Erwachsenen mit einem deutli- chen altersabhängigen Anstieg. Hingegen beträgt die Prävalenz der rheumatoiden Arthritis circa 0,5 bis 1 % (1, 2, 6). Ursachen für die beobachtete steigende Le- benszeitprävalenz der Gichterkrankung sind neben zu- nehmendem Lebensalter mit vermehrt auftretenden Komorbiditäten, wie zum Beispiel Niereninsuffizienz, die Einnahme von Medikamenten, die die Harn- säureausscheidung hemmen, zum Beispiel Thiazide (e5–e7).
Das Erkrankungsrisiko von Männern zu Frauen be- trägt 4 : 1 bis 9 : 1. Frauen erkranken oft erst nach der Menopause, begünstigt durch den Wegfall der urikosu- risch wirkenden Östrogene. In der Regel erfolgt die Be- handlung der Gicht in Deutschland primär durch Hausärzte und Internisten. Bei persistierenden Gichtan- fällen, atypischen Verläufen mit polyartikulärer Gicht oder Gelenkdestruktionen und kompliziert verlaufen- den Erkrankungen wie fortschreitender Niereninsuffi- zienz oder Allopurinol-Unverträglichkeit therapieren Rheumatologen oder Nephrologen (2).
ÜBERSICHTSARBEIT
Gicht – aktuelle Aspekte in Diagnostik und Therapie
Anne-Kathrin Tausche, Tim L. Jansen, Hans-Egbert Schröder, Stefan R. Bornstein, Martin Aringer, Ulf Müller-Ladner
ZUSAMMENFASSUNG
Hintergrund: Aufgrund veränderter Ernährungsgewohnhei- ten einer älter werdenden Bevölkerung ist zusammen mit anderen metabolischen Störungen häufig eine Hyperurikä- mie zu beobachten. Langfristig können erhöhte Harnsäure- werte durch Ablagerung von Mononatriumuratkristallen zur Entwicklung einer Gichterkrankung (Arthritis urica, Urat- nephropathie, Tophi) führen. Die Prävalenz der Arthritis uri- ca, als einer Manifestation der Gichterkrankung, beträgt in Deutschland nach aktuellen Daten circa 1,4 % und ist da- mit häufiger als die rheumatoide Arthritis. Bisher existieren in Deutschland keine Leitlinien zum Management der Gicht, die Behandlung basiert überwiegend auf tradierten Expertenmeinungen.
Methoden: Selektive Literaturrecherche und -aufarbeitung zum Thema Diagnostik und Therapie der Gicht.
Ergebnisse und Schlussfolgerung: Eine asymptomatische Hyperurikämie stellt in der Regel keine Indikation für eine medikamentöse harnsäuresenkende Therapie dar. Bei ma- nifester Gichterkrankung ist neben der Akutbehandlung der Arthritis nach Klärung der Ursache für die Hyperurikä- mie eine langfristige harnsäuresenkende Therapie jedoch zumeist unumgänglich. Ziel der Behandlung ist, angerei- cherte Kristalldepots zu entspeichern und so entzündliche Prozesse mit resultierenden strukturellen Schädigungen zu verhindern. Eine langfristige Senkung der Serumharnsäu- rewerte unter 360 µmol/L (6 mg/dL) sollte angestrebt wer- den. Hierfür stehen neben dem Urikostatikum Allopurinol auch Urikosurika, wie zum Beispiel Benzbromaron zur Ver- fügung. Zur Therapie des Gichtanfalls bestehen gute Evi- denzen für den frühzeitigen, kurzfristigen Einsatz von nicht steroidalen Antirheumatika (NSAR), Colchicin und Gluco- corticosteroiden.
Schlüsselwörter: Allopurinol, Gicht, Hyperurikämie, Harnsäureablagerung, Therapiekonzept
Bereich Rheumatologie, Medizinische Klinik und Poliklinik III, Universitätsklini- kum Carl Gustav Carus an der TU Dresden: Dr. med. Tausche, Prof. Dr. med.
Schröder, Prof. Dr. med. Bornstein, Prof. Dr. med. Aringer
Lehrstuhl für Innere Medizin mit Schwerpunkt Rheumatologie, Justus Liebig Universität Gießen, Kerckhoff-Klinik Bad Nauheim: Prof. Dr. med. Müller-Ladner Abteilung Rheumatologie, Medizinisches Centrum Leeuwarden, Niederlande:
Dr. med. Jansen
Zitierweise: Dtsch Arztebl Int 2009; 106(34–35): 549–55 DOI: 10.3238/arztebl.2009.0549
Leider existieren in Deutschland keine Leitlinien zur Diagnostik und Therapie der Gicht, es wurden le- diglich basierend auf Erfahrungen sowie Experten- meinungen Empfehlungen veröffentlicht (7). Zum Management der Gicht wurden 2006 europäische Empfehlungen der European League Against Rheu- matism (EULAR) und 2007 Leitlinien der British So- ciety for Rheumatology (BSR) publiziert, die jeweils auf einer umfassenden Evidenzanalyse der aktuellen internationalen Datenlage beruhen (8, 9). Sie wurden durch rheumatologische Fachgesellschaften erstellt.
Zwar weisen sie Leitliniencharakter von hoher Qua- lität auf, weil aber andere an der Behandlung der Gicht beteiligten Fachgebiete, wie die Allgemeinme- dizin, bei ihrer Erstellung nicht involviert waren, sind sie definitionsgemäß nicht S3-Leitlinien gleichzuset- zen.
Basierend auf diesen Publikationen wurde eine zu- sätzliche PubMed-Literaturrecherche von 1980 bis zum ersten Quartal 2008 mit den Stichworten „gout, randomised trial“ durchgeführt. So konnten zusätzlich weitere 14 randomisierte, kontrollierte Therapiestudi- en identifiziert und deren Ergebnisse in die vorliegen- de Darstellung eingearbeitet werden. In der folgenden Übersichtsarbeit sollen das Thema beleuchtet und un- ter Angabe des Evidenzniveaus (EN) Richtlinien für die ärztliche Praxis dargestellt werden (Tabelle 1, 2).
Pathophysiologie und Klinik der Gicht
Harnsäure ist das Endprodukt des Purinstoffwechsels.
Wesentliche Schritte sind hierbei der Abbau von Xan- thin und Hypoxanthin durch das Enzym Xanthinoxi- dase. Harnsäure wird überwiegend über die Niere aus- geschieden. In den letzten Jahren wurden wichtige re- nale Harnsäure-Transportproteine, wie der humane URAT1-Transporter (hURAT1) und der Fruktose-
transporter SCL2A9 charakterisiert (10, 11). Poly- morphismen in den entsprechenden Genen bewirken eine Funktionsstörung der Transporter mit einer er- niedrigten renalen Harnsäureexkretion, konsekutiver Harnsäureakkumulation und sind häufiger mit einer Gichterkrankung assoziiert (12, e8, e9). Die Trans- portfunktion wird außerdem durch verschiedene Me- dikamente beeinflusst. So verringern beispielsweise niedrig dosiertes Aspirin und Diuretika die Harnsäu- reausscheidung über eine Hemmung von hURAT1 (10). In der Praxis lassen sich von diesen Zuständen mit verminderter Harnsäureausscheidung, als seltene- re Ursachen für eine Hyperurikämie, Zustände mit er- höhter Harnsäureproduktion, wie zum Beispiel häma- tologische Erkrankungen mit erhöhtem Zellumsatz abgrenzen (Tabelle 3).
Physikochemischen Gesetzen folgend, beginnt die Harnsäure oberhalb ihrer Löslichkeitsgrenze von 400μmol/L beziehungsweise 6,8 mg/dL (bei 37°C, pH 7,4) in Form von Mononatriumuratkristallen aus- zufallen (13). Prädilektionsstellen hierfür sind peri- phere Körperregionen (zum Beispiel Akren) mit nied- rigeren Temperaturen sowie „saure“, das heißt entzün- dete Gelenke (14) (Abbildung 1). Harnsäurekristalle führen zur Aktivierung des NALP3-Inflammosoms mit Freisetzung proinflammatorischer Zytokine, unter anderen die Interleukine (IL) IL-1, IL-18, IL-8 und von Tumornekrosefaktor, wodurch weitere polymor- phkernige neutrophile Granulozyten angelockt wer- den (e10–e12).
Trigger für Gichtanfälle sind zumeist ein plötzli- cher Serumharnsäure-Anstieg, wie zum Beispiel bei Nahrungs- und Alkoholexzess (4, 5). Auch durch ra- sche Absenkung der Serumharnsäure, zum Beispiel bei Einleitung einer medikamentösen harnsäuresen- kenden Therapie, können Gichtanfälle ausgelöst wer- TABELLE 1
Medikamentöse Langzeittherapie zur Harnsäuresenkung mit Angabe des Evidenzniveaus (in Klammern) Wirkstoffe / Dosierungen (Evidenzniveau) Anmerkungen / Bedenken
Allopurionol Nierenfunktion (Dosisreduktion)
100–300 mg/d Medikamenteninteraktionen (Hemmung des Abbaus von Azathioprin und (kurzfristig bis max. 6-Mercaptopurin mit Folge schwerer Neutropenien)
600–800 mg/d) Zielserumharnsäurewerte werden nicht immer erreicht
(I b) Hypersensitivitätsreaktionen 1 : 300 (sehr selten mit fatalem Ausgang;
Beginn oft nach Latenzzeit von Wochen bis Monaten) nicht selektive Hemmung der Xanthinoxidase
Benzbromaron Lebertoxizität
20–100 mg/d Risiko der Entstehung von Nierensteinen
(I b)
Probenecid nur bei normaler Nierenfunktion
1–3 g/d als Einzeldosen Medikamenteninteraktionen
(I b) Zielserumharnsäurewerte werden nicht immer erreicht
erforderlich: mehrere Dosen über den Tag verteilt
Harnalkalisierende Substanzen Urin-pH-Messung alle 2 Stunden, bei erniedrigtem Urin-pH verbesserte (Zitronensäure-Zitrat-Gemische) Harnsäureausscheidung, zur Prophylaxe von Nierensteinen unter Urikosurika Blemaren 3 x 1–2 Brausetabletten 3–4-mal täglich einzunehmen
(III) Kosten werden von Krankenkassen oft nicht getragen
den. Hierbei scheint die Lösung von Harnsäure aus den Randzonen von abgelagerten Kristallen infolge eines Konzentrationsgefälles zwischen Serum und Gewebe zur Stimulation einer Immunantwort zu führen (15, e13). Typisch für die Erstmanifestation ei- ner Gichterkrankung ist die anfallsartige, nächtlich beginnende, peripher gelegene, sehr schmerzhafte, monoartikuläre Arthritis des Großzehengrundgelen- kes (Podagra), die ungefähr eine Woche anhält und oft selbstlimitierend ist (e14) (Abbildung 1).
Die Ablagerung von Harnsäurekristallen in ver- schiedenen Geweben wie Gelenken, Bindegewebe oder Nieren erklärt den chronischen Charakter der Gicht. Nahezu 90 % der Patienten, die einen Gicht- anfall hatten, erleiden in den nächsten fünf Jahren wiederholte Anfälle (16). Im Verlauf können sich aty- pische Manifestationen entwickeln, so können andere Gelenke, wie zum Beispiel Fingergelenke betroffen sein und sich oligo- oder polyartikuläre Arthritiden entwickeln (Abbildung 2). Differenzialdiagnostisch müssen andere kristallinduzierte Arthritiden wie die akute Pseudogicht/Chondrokalzinose mit Ablagerung von Calciumpyrophosphatdihydrat-Kristallen und die Oxalose-Arthropathie (zum Beispiel sekundäre Calciumoxalat-Ablagerungen bei Langzeitdialyse) ausgeschlossen werden. Darüber hinaus sollte eine septische Arthritis, eine Psoriasisarthritis oder eine Hämochromatose erwogen werden (17).
Diagnostik der Gicht
Die Verdachtsdiagnose einer Gicht kann bei einer Anamnese für einen Alkohol- oder Nahrungsexzess, zum Beispiel bei einer Grillfeier, mit klassischem Be- fall der Großzehe und erhöhten Harnsäurespiegeln mit ausreichender Sicherheit gestellt werden. Nicht selten ist die Serumharnsäure während des Anfalls normal oder erniedrigt, der optimale Zeitpunkt der Messung liegt deshalb 2 bis 3 Wochen nach einem Anfall (Evi- denzlevel [EL] IV) (15, 18, 19). Bei atypischen Mani- festationen und normaler Serumharnsäure sollte zur Diagnosesicherung in jedem Fall eine Gelenkpunkti- on mit Kristallnachweis angestrebt werden (EN IIb), differenzialdiagnostisch muss eine septische Arthritis in Betracht gezogen werden (8, 20). Wichtig ist hier- bei die native – Harnsäurekristalle lösen sich in For- malin – mikroskopische Beurteilung mittels Polarisa- tionsoptik. Die Kristalle erscheinen als doppelt licht- brechende 10 bis 20 μm lange intra- und extrazellulär gelegene Nadeln.
Ist die Diagnose einer Gicht gestellt, müssen mög- liche Ursachen gesucht werden. Da bei entsprechen- der genetischer Prädisposition neben den zumeist nu- tritiv begünstigten Harnsäureerhöhungen selten ein erhöhter Zellumsatz bei einer okkulten Tumorerkran- kung, zum Beispiel bei Leukämie oder Plasmozytom, vorliegen kann, sollte in jedem Fall ein Blutbild/
Differenzialblutbild einschließlich Blutkörperchen- senkungsgeschwindigkeit, der Laktatdehydrogenase und gegebenenfalls eine Serumeiweißelektrophorese angefertigt werden (EN IV) (13, e15).
Findet man keine Erklärung für die Gichtanfälle, besonders bei jüngeren Patienten mit positiver Famili- enanamnese für Gicht, ist aufgrund der häufigen Assoziation mit Nierenfunktionsstörungen neben dem Serum-Kreatinin die Bestimmung der Kreatinin- und Harnsäure-Clearance aus 12- oder 24-Stunden- Sammelurin sowie eine Urin-pH-Wert-Bestimmung mittels Teststreifen sinnvoll (EN IIb) (7, 8, 11) (Gra- fik). Da Patienten mit Gicht ein bis zu 2,5fach höheres Risiko für die Bildung von Harnsäuresteinen mit Ent- wicklung einer Uratnephropathie aufweisen, sollte ei- ne Sonografie der Nieren zum Steinausschluss erfol- gen (21, 22). Aufgrund der häufigen Assoziation mit anderen metabolischen und endokrinen Erkrankungen – über 50 % der Patienten leiden an einem metaboli- schen Syndrom – empfehlen die Leitlinien zur Risiko- stratifizierung die Bestimmung des Nüchtern-Blut-
TABELLE 2
Evidenzniveau
Evidenzniveau Zugrundeliegende Evidenz / Erläuterung
I a Metaanlayse von randomisierten kontrollierten Studien I b mindestens eine randomisierte kontrollierte Studie
II a mindestens eine kontrollierte Studie, aber ohne Randomisation II b mindestens eine experimentelle Studie
III mindestens eine nicht experimentelle, deskriptive Studie (zum Beispiel Vergleichs- oder Fall-Kontroll-Studie) IV Expertenberichte und -meinungen und / oder Erfahrung
respektierter Autoritäten
TABELLE 3
Klinische Ursachen für eine erhöhte Harnsäureproduktion und /oder verminderte Harnsäureausscheidung, modifiziert nach (14)
Erhöhte Harnsäure-Produktion
ernährungsbedingt purin- und fruktosereiche Kost, Gewichtsabnahme (Fasten)
hämatologische Ursachen myeloproliferative und lymphoproliferative Erkrankungen
andere Ursachen Psoriasis, Tumorlyse-Syndrom Erniedrigte renale Harnsäure-Ausscheidung
Medikamente Ciclosporin, Thiazide, Schleifendiuretika, Aspirin (500–1 000 mg/d)
renale Ursachen Hypertonie, polyzystische Nierenerkrankung, chronisches Nierenversagen unterschiedlicher Ätiologie metabolisch/Endokrin Dehydratation (oft assoziiert mit chirurgischen
Maßnahmen), Laktazidose, Ketose, Hypothyreose andere Ursachen Adipositas
Kombinierte Mechanismen
Alkohol, Schock, metabolisches Syndrom (Adipositas, Hypertriglyceridämie)
zuckers, gegebenenfalls des HbA1C, der Nüchtern- Blutfette/-Cholesterol und der Schilddrüsenparameter (EN IIa bis IIb) (1, 2, 9).
Im Frühstadium einer Arthritis urica sind nur selten erosive Gelenkveränderungen radiographisch nachzu- weisen. Trotzdem sollte in unklaren Fällen eine Rönt- genaufnahme der betroffenen Gelenke durchgeführt werden, um andere Ursachen wie Großzehengrundge- lenksarthrose oder Psoriasisarthritis auszuschließen (EN IIb) (Abbildung 2)(8). Gelenkergüsse und Tophi lassen sich gut mittels der Gelenksonografie darstel- len, dies ist vor einer Gelenkpunktion sowie zur Ver- laufsbeurteilung oft hilfreich (EN III) (e16, e17).
Therapie der Gicht
Erstes Therapieziel ist die Akutbehandlung des Gicht- anfalles durch rasche Schmerzlinderung und Entzün- dungshemmung. Längerfristiges Ziel ist es, durch kon- sequente Harnsäuresenkung weitere Gichtanfälle zu verhindern, Tophi zu beseitigen und einer Gelenkzer- störung vorzubeugen (9). Es wird postuliert, dass die Gicht „heilbar“ ist, wenn es gelingt, bereits abgelagerte
Uratkristalle zu beseitigen und der Entstehung neuer Präzipitate vorzubeugen (16). Um dies zu erreichen, sollten nach internationalen Empfehlungen bei Patien- ten mit rezidivierenden Gichtanfällen Serumharnsäur- ewerte möglichst unter 360μmol/L (6,0 mg/dL) ange- strebt werden (EN III) (8, 9, e18, e19, e20).
Akute Therapie des Gichtanfalles
Neben unspezifischen Maßnahmen (EN III), wie Ru- higstellen und Kühlen des betroffenen Gelenkes wer- den antiphlogistische Medikamente eingesetzt (19). An erster Stelle steht hier die frühzeitige, kurzfristige Gabe von nicht steroidalen Antirheumatika (NSAR), wie zum Beispiel Diclofenac (bis 250 mg/d) oder Ibuprofen (bis 2 400 mg/d) oder Indometacin (bis 150 mg/d) so- wie des für den Gichtanfall zugelassenen Cyclooxyge- nase-2-Hemmers Etoricoxib (120 mg/d) (EN Ib) (e21).
Bei positiver Anamnese für gastrointestinale Ulzera oder Blutung sollten zusätzlich Protonenpumpeninhi- bitoren verabreicht werden (e22). Alternativ kann bei normaler Nierenfunktion Colchicin eingesetzt werden, welches – zweistündlich in einer Dosierung von 0,5 mg gegeben – bei 80 % der Patienten innerhalb eines Tages zur Beherrschung des Gichtanfalls führt (e23). Aller- dings treten bei höheren Dosen häufig Übelkeit und Durchfall auf. Bis dreimal 0,5 mg/d verabreicht, ist es in der Regel gut verträglich und ausreichend wirksam (EN Ib) (9, 18, e24, e25). Als weitere Option, besonders bei Kontraindikationen, Unverträglichkeit und fortge- schrittener Niereninsuffizienz, können Glucocortico- steroide (20 bis 40 mg Prednisolonäquivalent/d) einge- setzt werden (EN Ib) (Tabelle 4)(7, 19, e26).
Langzeittherapie zur Harnsäuresenkung Als Allgemeinmaßnahmen sollten dem Patienten Hin- weise zu möglichen Änderungen der Lebensgewohn- heiten gegeben werden, die zu einer Verbesserung des gesamten metabolischen Profils führen können (19).
Ein ausführliches Gespräch zu Therapiebeginn ver- bessert oft das Verständnis des Betroffenen und damit die Compliance. Viele Patienten verstehen nicht, dass die Therapie des akuten Gichtanfalles keine kausale Therapie der Gicht darstellt. Wie durch neue Daten belegt ist, wird in Deutschland die harnsäuresenkende Abbildung 1:Akuter Gichtanfall mit klassischer Podagra und Synovitis im Metacarpophalan-
gealgelenk II
Abbildung 2:
Chronische Gicht.
a) Tophöse Gicht mit destruierenden Ge- lenkveränderungen und subkutan gele- genen Harnsäure- depots, b) radiologische Veränderungen bei tophöser Gicht
Medikation bei Beschwerdefreiheit oft nach 3 Mona- ten beendet, nach einem Jahr erhalten nur noch 30 % der Gichtpatienten Allopurinol (2).
Neben reduzierter Aufnahme von purinreicher Kost durch Meiden von Innereien und Meeresfrüchten, sollte der Genuss von fruktosehaltigen Getränken, so- genannten Softdrinks, eingeschränkt werden. Diese vermindern die Harnsäureexkretion. Der Speiseplan sollte reich an Milch und fettreduzierten Milchpro- dukten sowie pflanzlichem Protein sein (4). Wesent- lich ist die Einschränkung des Alkoholkonsums: es sollte mindestens drei alkoholfreie Tage pro Woche geben. Bier ist wegen seines hohen Puringehaltes zu meiden, ein Glas Wein gilt bei Gicht als unbedenklich (5). Eine vorsichtige Gewichtsreduktion von < 1 kg/Monat mit leichtem körperlichem Training sind anzustreben (e27). Eine raschere Gewichtsabnahme kann über eine Ketoazidose Gichtanfälle provozieren.
Patienten mit Nierensteinanamnese wird empfohlen, mehr als 2 Liter täglich zu trinken. Diese Änderungen der Lebensgewohnheiten (EN IIb bis IV) tragen aller- dings meist nur moderat zur Harnsäuresenkung bei.
So ist zum Beispiel mit konsequenter purinarmer Diät eine 10- bis 15prozentige Senkung des Serum- Harnsäurespiegels zu erzielen (4). Bei häufig gemes- senen Ausgangswerten von 480 μmol/L (8 mg/dL) würde der erreichte Wert mit 400 μmol/L (6,7 mg/dL) immer noch über dem für Gichtpatienten erforderli- chen Zielbereich liegen (19).
Indikation und Zeitpunkt einer zusätzlichen medikamentösen harnsäuresenkenden Therapie
Auch wenn es sich in der Praxis oft schwer umsetzen lässt, wird empfohlen, möglichst bei Patienten, die ei- nen zweiten Gichtanfall im Verlauf eines Jahres erlit- ten haben, mit einer medikamentösen harnsäuresen- kenden Therapie zu beginnen. Weitere Therapieindi- kationen sind destruierende Gelenkveränderungen und / oder Tophi und Bestehen einer gichtbedingten Niereninsuffizienz (Uratnephropathie) mit / ohne Harnsäuresteinen (EN IIb bis IV) (19, e28, e29).
Der Therapiebeginn sollte möglichst nicht beim akuten Anfall erfolgen, weil durch die Auflösung von Kristalldepots die Gefahr von Gichtanfällen zusätzlich erhöht ist (EN IV) (e30). Wenn möglich, empfiehlt es sich, den Patienten im Anfall mit antiphlogistischen Medikamenten zu versorgen und ihn nach 2 bis 3 Wo- chen zur Harnsäurebestimmung wiederzubestellen, um dann mit der Therapie zu beginnen. Seit der Markt- einführung 1964 ist in Deutschland zur Harnsäuresen- kung der kostengünstige Xanthinoxidase-Inhibitor Al- lopurinol verfügbar (e31). Allopurinol sollte unter Kontrolle der Serumharnsäure einschleichend titriert werden. Es wird mit 100 mg begonnen und je nach Harnsäurewert um 50 bis 100 mg wöchentlich bis ma- ximal 800 mg gesteigert (EN III) (19). Bei einge- schränkter Nierenfunktion muss eine Dosisanpassung entsprechend der glomerulären Filtrationsrate (GFR) erfolgen (GFR < 30 mL/min jeden zweiten Tag 100 mg Allopurinol) (23). Dies ist wichtig, um eine mögliche
toxische Akkumulation von Oxipurinol, einem lang- wirksamen Metabolit von Allopurinol, mit der Gefahr der Entwicklung eines Allopurinol-Hypersensitivitäts- syndroms zu verhindern (23, e32, e33). Im Gegensatz zu in 2 % der Fälle auftretenden unkompliziert verlau- fenden Hautreaktionen mit Rötung und Juckreiz, kann sich in 1 : 300 Fällen diese bei bis zu 20 % der Patien- ten letal verlaufende Komplikation entwickeln (e34).
Typisch sind generalisierter Juckreiz mit ekzemartigen Hautveränderungen, Leberwerterhöhungen und Blu-
Behandlungsalgorithmus der Gicht, *1 Dosistitration von Allopurinol nach S-HSR, bis maximal 800 mg/d unter Kontrolle der Nierenfunktion; *2Harnalkalisierung mit Zitratgemischen zur Prophylaxe von Uratsteinen ( EN III); *3in Österreich und der Schweiz nicht verfügbar; PPI, Protonenpumpeninhibitor; S-HSR, Serum-Harnsäure; Crea, Kreatinin; GFR, glomeruläre Filtra- tionsrate; modifiziert nach (19)
GRAFIK
teosinophilie, die erst mit einer Latenz von Wochen bis Monaten nach der ersten Allopurinoleinnahme auftre- ten (24, e33). Bei Allopurinolunverträglichkeit, un- genügender Harnsäuresenkung sowie primärer Hy- perurikämie mit einer Einschränkung der renalen Harnsäureexkretion < 800 mg/24h bei sonst normaler Nierenfunktion kann unter Leberwertkontrolle eine urikosurische Therapie mit Benzbromaron (20 bis 100 mg/d) oder Probenecid (1 bis 3 g/d in 3 Einzeldosen) erfolgen. Zur Nierensteinprophylaxe und zusätzlichen Verbesserung der Harnsäureausscheidung können bei erniedrigtem Urin-pH harnalkalisierende Substanzen gegeben werden (EN Ia bis III) (7, e35) (Tabelle 1).
Interessant erscheinen die Daten einer jüngst veröf- fentlichten randomisierten Vergleichsstudie, die die drei verfügbaren Substanzen bezüglich ihrer harnsäu- resenkenden Wirkung mit dem Zielbereich für Serum- harnsäure < 300μmol/L (5,0 mg/dL) untersucht. Im Vergleich zu nur 24 % der mit 300 mg/d Allopurinol behandelten Patienten erreichten 92 % der mit 200 mg/d Benzbromaron und 65 % der mit 2 000 mg/d Probenecid Behandelten eine optimale Harnsäuresen- kung (EN Ib) (e36). Sollten unter der harnsäuresen- kenden Therapie vermehrt Gichtanfälle auftreten, wird zur Anfallsprophylaxe Colchicin (0,5 mg/d) für die ersten 6 Wochen bis zu 6 Monaten empfohlen (EN 1b). Dies ist auch nach eigenen Erfahrungen jedoch nur ganz selten erforderlich (7, 9, 19, e37).
In der Regel muss die Harnsäuresenkung über meh- rere Jahre und oft lebenslang erfolgen; dies ist aber ei- ne individuell zu treffende Entscheidung (e18, e38, e39). Eine über lange Zeit durchgeführte, kontrollierte harnsäuresenkende Therapie führt dazu, dass Patienten auch nach Beendigung der Therapie für eine längere Zeit anfallsfrei bleiben (EN III) (25, e40). Es ist wich- tig, dass im Verlauf der Therapie regelmäßig die Se- rumharnsäurewerte bestimmt werden (EN IV) (7, 19).
Ausblicke
Eine kürzlich zugelassene Alternative, beispielsweise bei Allopurinolunverträglichkeit, Kontraindikationen für oder Nichtverfügbarkeit von Urikosurika (Benz- bromaron / Probenecid in Österreich und der Schweiz nicht erhältlich) scheint der Xanthinoxidaseinhibitor Febuxostat darzustellen. Von Vorteil ist der mögliche Einsatz bei Niereninsuffizienz, weil Febuxostat hepa- tisch abgebaut wird. Aktuelle Studien ergaben, dass bei vergleichbarem Nebenwirkungsprofil eine effekti- vere Harnsäuresenkung erreicht wird. 53 % der mit 80 mg/d und 62 % der mit 120 mg/d Febuxostat Behan- delten hatten Serumharnsäurewerte unter 360 μmol/L (6,0 mg/dL) im Vergleich zu 21 % der mit 300 mg/d Allopurinol Behandelten. Eine Überlegenheit von Fe- buxostat gegenüber Allopurinol bezüglich der Reduk- tion von Gichtanfällen als klinischem Parameter konnte jedoch nicht gezeigt werden (e41, e42). Fe- buxostat käme so als mögliches Ausweichpräparat bei Unverträglichkeit von oder Kontraindikationen gegen Allopurinol infrage, wenn auch die Therapie mit Uri- kosurika ausgeschöpft oder nicht möglich ist. Als in- novatives Präparat werden die Tagestherapiekosten voraussichtlich deutlich über denen von Allopurinol (Centbereich) liegen.
Die Therapie mit rekombinant hergestellter Urato- xidase sowie ihrer längerwirksamen pegylierten Form für den Abbau der Harnsäure zum gut wasserlöslichen Allantoin ist bisher nur für das Tumorlysesyndrom zu- gelassen. Auch wegen des gehäuften Auftretens schwerer anaphylaktischer Reaktionen durch mögli- che Antigenität aufgrund eines tierischen Anteils und hoher Kosten von circa 10 000 Euro/Jahr ist diese Therapie nur für seltene Fälle mit schwerer tophöser Gicht im Rahmen eines individuellen Heilversuches zu diskutieren; erste Daten von Phase-2-Studien lie- gen vor (e43, e44).
TABELLE 4
Therapie des akuten Gichtanfalles mit Angabe des Evidenzniveaus (in Klammern)
Therapeutische Anmerkungen / Bedenken Komplikationen bei
Alternativen chronischem Einsatz
(Evidenzniveau)
nicht pharmakologisch Ruhigstellung, Hochlagerung
(III) lokale Kälteanwendung
NSAR / Coxibe nicht bei Patienten mit Ulkuserkrankung, gastrointestinaler Blutung, gastrointestinale
(± PPI) NSAR-induziertem Asthma oder Nierenfunktionsstörung Nebenwirkungen
(I b) Interaktion mit Cumarin / Warfarin renale Effekte
Colchicin Vorsicht bei renaler oder hepatobiliärer Dysfunktion, akuten Infektionen, Potenzial für ernste
(I b) Alter > 70 Jahre Nebenwirkungen
Medikamenteninteraktionen
Cave: Diarrhö, gastrointestinale Unverträglichkeit und lokale Gewebenekrosen
Glucocorticosteroide Verschlechterung der diabetischen Stoffwechsellage bei Diabetes mellitus Bluthochdruck (I b) möglicher Bedarf zusätzlicher antientzündlich wirksamer Substanzen / Blutzuckererhöhung
Schmerzmittel oder Einsatz von moderaten bis hohen Dosen Osteoporose gastrointestinale Nebenwirkungen
Interessenkonflikt
Dr. Tausche und Prof. Dr. Müller-Ladner erhielten Honorare für Vorträge und Beratung der Firma Ipsen, Frankreich. Dr. Jansen, Prof. Schröder, Prof. Born- stein und Prof. Aringer erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.
Manuskriptdaten
eingereicht: 25. 04. 2008, revidierte Fassung angenommen: 19. 01. 2009
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Anschrift für die Verfasser Dr. med. Anne-Kathrin Tausche
Medizinische Klinik III, Abteilung Rheumatologie Universitätsklinikum „Carl Gustav Carus“ der TU Dresden Fetscherstraße 74, 01307 Dresden
E-Mail: anne-kathrin.tausche@uniklinikum-dresden.de
SUMMARY G
Goouutt——CCuurrrreenntt DDiiaaggnnoossiiss aanndd TTrreeaattmmeenntt
Background: Because of the changing dietary habits of an aging popu- lation, hyperuricemia is frequently found in combination with other metabolic disorders. Longstanding elevation of the serum uric acid level can lead to the deposition of monosodium urate crystals, causing gout (arthritis, urate nephropathy, tophi). In Germany, the prevalence of gouty arthritis is estimated at 1.4%, higher than that of rheumatoid arthritis. There are no German guidelines to date for the treatment of gout. Its current treatment is based largely on expert opinion.
Methods: Selective literature review on the diagnosis and treatment of gout.
Results and conclusions: Asymptomatic hyperuricemia is generally not an indication for pharmacological intervention to lower the uric acid level. When gout is clinically manifest, however, acute treatment of gouty arthritis should be followed by determination of the cause of hyperuri- cemia, and long-term treatment to lower the uric acid level is usually necessary. The goal of treatment is to diminish the body's stores of uric acid crystal deposits (the intrinsic uric acid pool) and thereby to prevent the inflammatory processes that they cause, which lead to structural alterations. In the long term, serum uric acid levels should be kept below 360 µmol/L (6 mg/dL). The available medications for this purpose are allopurinol and various uricosuric agents, e.g., benz- bromarone. There is good evidence to support the treatment of gouty attacks by the timely, short-term use of non-steroidal anti-inflamma- tory drugs (NSAID), colchicine, and glucocorticosteroids.
Key words: allopurinol, gout, hyperuricemia, deposits of uric acid, treatment
Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit3409
The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de
@
Zitierweise: Dtsch Arztebl Int 2009; 106(34–35): 549–55 DOI: 10.3238/arztebl.2009.0549
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