V
ielen malignen Hauttumoren liegt neben geneti- schen Faktoren die UV-Exposition als ein mehr oder minder stark wirksamer äthiologischer Faktor zu- grunde. Da die UV-Belastung der Haut durch das Frei- zeitverhalten der Menschen zugenommen hat, ist die Inzidenz maligner Hauttumoren angestiegen. Sie be- trägt in hiesigen Breitengraden zum Beispiel bei Ba- salzellkarzinomen circa 140 Tumoren auf 100 000 Einwohner und Jahr (1). Über 80 Prozent dieser Tumo- ren treten im Kopf-Hals-Bereich auf. Durch diese Häu- figkeit im Gesichtsbereich kommt ihnen eine ästheti- sche und funktionelle Bedeutung zu. Ziel der Behand- lung ist die lokale radikale Entfernung. Sie ist notwen-dig, weil gerade im Kopf-Hals-Bereich rezidivierende Tumoren durch ausgedehnte Destruktionen erhebliche Probleme für den Patienten bedeuten und wiederholte Behandlungen Folgekosten nach sich ziehen.
Ein mitunter ausgeprägtes subklinisches Tumor- wachstum spielt sich auf der zellulären Ebene ab, ist also intraoperativ nicht erkennbar. Häufig ist es asym- metrisch und oft schmalstrangig, wenige Zelllagen breit. Prätherapeutisch kann man es bis heute auch mit modernsten Methoden nicht in seiner kompletten Aus- dehnung feststellen. Allein eine histologische Unter- suchung macht kontinuierliche Tumorausläufer in der
Peripherie diagnostizierbar.
ÜBERSICHT
Mikroskopisch kontrollierte Chirurgie bei malignen Hauttumoren
Helmut Breuninger, Birger Konz, Günter Burg
ZUSAMMENFASSUNG
Einleitung: Die mikroskopisch kontrollierte Chirurgie ist de- finiert als eine Tumorexzision mit nachfolgender komplet- ter Darstellung der dreidimensionalen Schnittränder (3-D- Histologie) ohne diagnostische Lücken. Zu unterscheiden ist davon die konventionelle histopathologische Aufarbei- tung mittels Querschnitten nach Art einer Brotlaibtechnik.
Dieses Verfahren weist diagnostische Lücken auf, die eine R0-Resektion (histologisch im Gesunden) vortäuschen können. Methoden: Die Autoren führten eine selektive Lite- raturrecherche in Medline durch. Ergebnisse: Die 3-D-His- tologie ist hoch sensitiv bezüglich der Erkennung auch schmalzapfiger Tumorausläufer, die dann topografie- gerecht entfernt werden können. Dies ermöglicht, Tumoren selektiv und gewebeschonend zu eliminieren mit ästhe- tisch und funktionell guten Ergebnissen nach plastischer Rekonstruktion. Durch eine weitgehende Standardisierung des Verfahrens mittels routinemäßiger Aufarbeitung des Paraffinmaterials wurde eine allgemeine Anwendung ohne bedeutenden Mehraufwand erleichtert. Diskussion: Die Methode führt bei Basalzell- und Plattenepithelkarzinomen, bei lentiginösen Melanomen, dem Dermatofibrosarcoma protuberans und einigen Adnextumoren zu sehr niedrigen lokalen Rezidivraten. Ob die komplette Darstellung der Schnittränder eines Exzidates mit der Aufarbeitungstechnik der 3-D-Histologie auch bei anderen soliden, nicht derma- tologischen Tumorentitäten nützlich sein könnte, ist zu prüfen. Dtsch Arztebl 2007; 104(7): A 427–32.
Schlüsselwörter: mikroskopisch kontrollierte Chirurgie, histographische-mikrographische Chirurgie, 3-D-Histologie, maligne Hauttumoren
SUMMARY
MICROSCOPICALLY CONTROLLED SURGERY IN MALIGNANT TUMOURS
Introduction: Microscopically controlled surgery is defined as histologically complete tumour excision in three dimen- sions, or "3D-histology," without diagnostic gaps. This must be distinguished from the conventional histopatholo- gic procedure of sequential sections leaving diagnostic gaps, which can mimic the appearances of an R0 (histolo- gically normal) resection. Methods: Selective literature review in medline. Results: 3D histology has high sensitivity in detecting cord-like, locally resectable tumour strands.
This allows for selective, tissue conserving resection with good functional and esthetic results after reconstruction.
Standardizing this technique via routine paraffin based processing allows for widespread, convenient application.
Discussion: Recurrence rates are low using this method for basal cell and squamous cell carcinomas of the skin, of lentiginous melanomas, dermatofibrosarcoma protuberans and some adnexal tumours. Whether the technique may prove useful in other non dermatological tumours is not yet clear. Dtsch Arztebl 2007; 104(7): A 427–32.
Key words: microscopically controlled surgery, micrographic histographic surgery, 3D histology, skin cancer
Universitäts- Hautklinik der Eberhard-Karls Universität Tübingen (Prof. Dr. med.
Breuninger) Dermatologische Klinik der Ludwig- Maximilian-Universität, München (Dr. med.
Konz)
Universitäts-Spital, Dermatologische Klinik, Zürich (Prof. Dr.
med. Burg)
Normalerweise erfolgt zur Beurteilung des Tumors eine konventionelle histologische Querschnittsunter- suchung, am besten mit einer topografischen Markie- rung, um Rand-bildende Anteile des Tumors zu erken- nen. Je weniger Schnitte man nun durch das Exzidat legt, umso höher ist die Gefahr, dass Tumorausläufer histologisch nicht abgebildet, also R0-Resektionen (histologisch im Gesunden) vorgetäuscht werden (Grafik 1a). Der Fehler kann verkleinert werden durch Vermehrung histologischer Schnitte. Dadurch erhöht sich aber der Aufwand im Labor und bei der Befun- dung. Außerdem bleiben umso mehr diagnostische Lücken, je größer das Exzidat ist. Deutlich sensitiver sind histologische Verfahren, die die dreidimensiona- len Schnittränder komplett darstellen und mit deren Hilfe die mikroskopisch kontrollierte Chirurgie (MKC) sehr erfolgreich ist.
Komplette dreidimensionale
Schnittrandhistologie – 3-D-Histologie 1941 führte der amerikanische Dermatologe Mohs eine Art lückenlos histologisch kontrollierte Che- mochirurgie mittels Zinkchloridätzung ein und nannte sie „microcopic controlled surgery“ (2). 1963 publi- zierte der deutsche Mund-, Kiefer- und Gesichtschir- urg Drepper die Methode der systematischen histolo- gischen Kontrolle des Tumorbettes mit Paraffin- schnitten (3), Burg und Konz etablierten 1971 das
Verfahren erstmals in Europa und entwickelten die Kryostattechnik (4, 5, 6). 1986 veröffentlichte Breu- ninger die Methode der „Control of excisional mar- gins by conventional histopathological techniques in the treatment of skin tumours“ (7), die das Paraffin- schnittverfahren als Routineaufarbeitung anwendet.
Als Abkürzung für alle ähnlichen Verfahren wurde der Begriff „3-D-Histologie“ international anerkannt (8).
Die therapeutische Überlegenheit der 3-D-Histologie gegenüber der konventionellen Histologie ist in großen Vergleichsübersichten belegt (9) (Tabelle) und auch plausibel, weil es keine diagnostischen Lücken gibt.
Methoden der Aufarbeitung
Bei der Aufarbeitung der Schnittränder eines Tumor- exzidates geht es darum, dessen dreidimensionale Ränder komplett in zweidimensionalen histologi- schen Schnitten darzustellen. Der damit verbundene zusätzliche Aufwand soll gering sein. Wichtig ist für alle Präparate die nachvollziehbare topografische Markierung. Bewährt hat sich eine Standardisierung, indem diese Markierung immer bei 12 Uhr, bezogen auf die Köperachse, mittels Faden oder tiefem Ein- schnitt erfolgt. Damit sind die späteren histologischen Schnitte topografisch exakt zuzuordnen. Bei mehre- ren Exzidatstücken oder Abweichungen sind Skizzen und weitere Markierungen notwendig.
GRAFIK 1 Unterschiedliche
histologische Aufarbeitung bei
mikroskopisch kontrollierter Chirurgie (a, b, c)
Für plastische Rekonstruktionen ist eine senkrechte Schnittführung der seitlichen Tumorexzision sachge- recht. In diesem Fall trennt man die Exzidatkanten als Streifen ab und bei dicken Exzidaten auch die Untersei- te. Indem man nun die Außenseiten dieser Streifen plan auf eine Ebene formt, werden die dreidimensionalen Außenränder in die Zweidimensionalität einer histolo- gischen Schnittebene gebracht (Grafik 1b). Die Größe der Routinekassette bestimmt die Aufteilung des Außenrandes und der Unterseite (Basis). Die Abbildung zeigt ein 28 × 21 mm großes Exzidat, das mit den kompletten Außenseiten zu vier Teilen in zwei Kassetten passt. Bei der Befundung ist nur auf Tumoranschnitte zu achten. Bei kleinen Exzidaten passen die Randstücke und die Basis in eine Kassette und somit erfolgt die Be- urteilung der kompletten Skalpellschnittränder an nur einem einzigen Schnittpräparat. Diese Art der Aufarbei- tung ist auch am fixierten Exzisionspräparat zum Bei- spiel nach Einsendung des Tumormaterials möglich (7).
Im Fall der „Mohs’ Mikrographische Chirurgie“
und im Kryostatverfahren wird das Exzidat schüssel- förmig entnommen und im Kryostatverfahren aufge- arbeitet. Damit ist das Planieren auf eine Ebene etwas einfacher (Grafik 1c). Aber es wird dadurch die Junk- tionszone schräg dargestellt, es finden sich häufiger Tumoranteile am Schnittrand und es können nur rela- tiv kleine Stücke bearbeitet werden. Zudem muss man die Schnittkante vor einem plastischen Verschluss be- gradigen. Eine modifizierte Version, bei der auch senkrechte Ränder zu bearbeiten sind, haben Konz und Burg beschrieben (6). Mit dem Kryostatschnitt- verfahren sind die Befunde schnell verfügbar, aller- dings bei höherem personellen Aufwand.
Das Paraffinschnittverfahren hat den Vorteil der Routineprozedur und besserer Schnittqualität, die für die meisten Tumorentitäten erforderlich ist. Durch eine Schnellfixierung für zwei Stunden in 60 °C warmer For- malinlösung können die Schnitte nach 20 Stunden fer- tig sein. Die 3-D-Histologie kann nur im Weichgewebe angewendet werden. Bei knöchernen Infiltrationen ist
Abbildung:Komplette Darstellung der dreidimensionalen Schnittränder eines 28 mm großen Tumorexzidates mit nur zwei Schnittpräparaten. a) Basalzellkarzinom an der Wange mit markiertem Exzisionsabstand und 12-Uhr-Position; b) Exzisionspräparat mit Einschnitt bei 12 Uhr; c) Abtrennung der Schnittrandkanten und der Tumor- mitte; d) Abtrennen der Unterseite; die dreidimensionalen Exzisionsschnittflächen liegen plan unten; e) die 4 Teile werden in nur 2 Routinekassetten zur Weiterverarbei- tung eingelegt; f) 3-D-Histologie nach 20 h; nur 2 Schnittpräparate; Tumorausläufer bei 12–1 Uhr
Mon., Monate; TU, Tumor; BCC, Basalzellkarzinome; SCC, Plattenepithelkarzinome; J, Jahre TABELLE
Lokalrezidivraten nach 3-D-Histologie bei > als 1 000 Tumoren
Publikation Anzahl Nachbeob- Lokalrezidiv-
Patienten achtungszeit rate (%) bzw. Tumoren
Rigel et al. (11) 2 960 BCC 5 J. Primär-Tu: 1,8
1981 Rezidiv-Tu: 3,4
Roenigk et al. (12) 1 620 BCC bis zu 4 J. 29 % 3-D-Histo:
1986 Primär-Tu: 1,4
Rezidiv-Tu: 4,2 71 % konventionell:
Primär-Tu: 2,9 Rezidiv-Tu: 15,5 Dinehart et al. (13) 1 050 Patienten 5 Mon. bis a) Primär-Tu: 2,2
1992 10,7 J. Rezidiv-Tu: 7,4
Miller et al. (14) 2 265 Patienten 1 bis 6 J. BCC: 0,88
1992 mit 2 614 BCC, SCC: 1,41
711 SCC und 30 anderen Tumoren
Leibovitch et al. BCC 3 370 5 J. BCC-Primär: 1,4
(15, 16) 2005 SCC 381 5 J. BCC-Rezidiv-Tu: 4
SCC-Primär: 2,6 SCC-Rezidiv-Tu: 5,9
a b c
d e f
eine komplette Darstellung der Resektionsränder allen- falls nach Entkalkung durchführbar. Nur diese Techni- ken der Komplettdarstellung der Resektionsränder er- füllen die Bedingungen der im Katalog der Operatio- nen- und Prozedurenschlüssel (OPS) und im einheitli- chen Bewertungsmaßstab (EBM) genannten „Histo- graphischen- oder Mikrographischen Chirurgie“.
Infolge dieser Komplettdarstellung der Resektions- ränder ist die Sensitivität der 3-D-Histologie, Tumor- ausläufer darzustellen, sehr hoch. Deshalb können die Sicherheitsabstände der Exzision bei Bedarf klein ge- halten werden, womit gesunde Haut geschont wird. Bei sparsamer Exzision sind allerdings im Durchschnitt mehr gezielte Nachoperationen notwendig. Die Grafik 2 (10) zeigt diese Wahrscheinlichkeit für Basalzellkar- zinome. Wenn zur Defektdeckung Lappenplastiken notwendig sein sollten, ist es günstiger den Defekt mit einer temporären Wundabdeckung zu versorgen, wie etwa mit Wundstrips, Fettgaze oder Polyurethanfolie.
Da am Verfahren ein Operateur und in der Regel ein Histopathologe beteiligt sind, muss im Einzelfall die Verteilung der Aufarbeitungsschritte abgesprochen wer- den. Entweder arbeitet der Operateur schon am OP- Tisch das Material auf und bringt es zur histopathologi- schen Untersuchung in die Kassetten oder er delegiert dies an den Pathologen. Der Aufwand einer 3-D-Histolo- gie im Praffinschnittverfahren ist gegenüber der konven- tionellen histologischen Serienschnittherstellung im Par- affinverfahren nicht unbedingt höher, deutlich höher ist er jedoch beim Kryostatverfahren. Der Gesamtaufwand der Tumorsanierung wird allerdings bei Exzisionen mit gewebesparendem kleinen Exzisionsabstand durch häu- figere Nachoperationen größer. Damit kann man aber ge- sunde Haut schonen, was in speziellen anatomischen Lo- kalisationen des Gesichtes sehr nützlich ist.
Indikation für die 3-D-Histologie
Die 3-D-Histologie wird am häufigsten zur operativen Behandlung des Basalzellkarzinoms im Kopf-Hals- Bereich eingesetzt (Kasten). Gerade bei diesem Tu- mor ist der Nutzen hinsichtlich der Sicherheit der kompletten Exzision sehr gut dokumentiert. Große Studien zeigen sehr niedrige Rezidivraten (Tabelle) (11–16). Zur Literatur ist zu sagen, dass bisher ein Evidenzlevel III nicht überschritten wurde, und dass die Darstellung der konkurrierenden Verfahren mit circa zehnfach kleineren Zahlen und kürzeren Nach- beobachtungszeiten erfolgt – was eine Selektion be- deutet. An randomisierten Studien liegt lediglich eine mit kleinen Zahlen, kurzer Nachbeobachtung und einem fragwürdigen Studiendesign vor. Der Unter- schied zwischen konventioneller und 3-D-Histologie ist auch im Hinblick auf die geringeren Exzisions- abstände bei der MKC und der damit verbundenen Möglichkeit der Gewebeschonung komplex und in randomisierten Studien noch nicht erarbeitet.
Die Tumorrückfälle sind bei Rezidiven deutlich häufiger, sodass der Tumor-Erstbehandlung mittels 3- D-Histlogie eine besondere Bedeutung zukommt. Die Gewebeschonung erlaubt gute ästhetische Ergebnisse der rekonstruktiven Operationsverfahren, was insbe- sondere im Kopf-Hals-Bereich sehr wichtig ist (Gra- fik 3) (17). Ähnliche Resultate (83 Prozent) werden in einer Studie mit sehr kleinem Kollektiv (n = 97) für die photodynamische Therapie berichtet, die eine höhere Rezidivrate aufweist. Im Vergleich damit schneidet die randomisiert geprüfte Chirurgie mit konventionel- ler Histologie mit 41 Prozent bei der Bewertung „gut“
und „sehr gut“ deutlich schlechter ab (18).
Der zweithäufigste Tumor ist das Plattenepithelkar- zinom der Haut, das ebenfalls operativ mit dieser Me-
KASTEN
Indikationen
>Basalzellkarzinome, insbesondere
Risikolokalisationen (zentrofazial, periokulär und periaurikulär), bei Invasion tiefer Strukturen und immer bei Rezidiven
>Plattenzellkarzinome
>Lentigo maligna und Lentiga-maligna-Melanom
>akral lentiginöses Melanom
>Dermatofibrosarkoma protuberans
>Merkelzellkarzinom
>mikrozystisches Adnexkarzinom
>extramammärer Morbus Paget
>Morbus Bowen (perianal-genital) Wahrscheinlichkeit der subklinischen lateralen Infiltration beim Basalzellkarzinom in Abhän-
gigkeit vom Tumordurchmesser (nach Breuniger und Diez [10]) GRAFIK 2
thode lokal gut zu beherrschen ist (14, 16). Eine Aus- nahme sind die Plattenepithelkarzinome vom desmo- plastischen Typ, die eine signifikant höhere Rezidiv- rate auch mit dieser Methode aufweisen (19). Gut ge- eignet ist die 3-D-Histologie auch zur Behandlung des seltenen aber sehr zu Rezidiven neigenden Dermatofi- brosarcoma protuberans. Auch bei diesem Tumor kann man mikroskopisch feinste Ausläufer – teils mehrere Zentimeter lang – topografisch exakt unter Schonung gesunden Gewebes eradizieren. Empfeh- lenswert sind Exzisionsschritte von 5 bis 10 mm. Die Rezidvraten liegen erheblich unter denen bei konven- tioneller Histologie (20) mit größeren Exzisonsab- ständen (21).
Als weitere Indikation sind die Lentigo maligna und die akral lentiginösen Melanome zu nennen, weil sie im Gegensatz zu den superfiziellen und nodulären Melanomen eine kontinuierliche zentrifugale subkli- nische Ausbreitung aufweisen (22). Die Lentigo mali- gna und das Lentigo-maligna-Melanom sind häufig im Kopf-Hals-Bereich und an den Akren sind die akral lentiginösen Melanome lokalisiert. In beiden Fällen kann mithilfe der hoch sensitiven 3-D-Histologie ge- sundes Gewebe geschont werden, ohne die Lokalrezi- divrate zu erhöhen (23). So sind heute beim Melanom akrale Amputationen in aller Regel nicht mehr not- wendig. Die Exzisionsabstände bei der Erstoperation können je nach Lage mit wenigen Millimetern begin- nen. Nachoperationen erfolgen nur an tumorpositiven Randabschnitten. Dies gilt auch für den seltenen Ad- nextumor, den extramammären Morbus Paget. Bei Letzterem bedarf es keiner histologischen Untersu- chung der Exzidatunterseite. Er kann ebenfalls eine erhebliche horizontale subklinische Ausbreitung von mehreren Zentimetern aufweisen. Es empfehlen sich daher Exzisionsschritte von 5 bis 10 mm (24). Auch beim perianalen und genitalen Morbus Bowen ist die Methode hilfreich. Für das Merkelzellkarzinom steht der Nutzen noch nicht fest, es scheint jedoch auch ei- ne Reduktion der Ausdehnung der Operation ohne höheres Lokalrezidivrisiko möglich zu sein (25).
Resümee
Die 3-D-Histologie im Rahmen der mikroskopisch kontrollierten Chirurgie (MKC) bietet bei einer Viel- zahl maligner Hauttumoren die höchste Sicherheit, um eine echte und nicht nur vorgetäuschte R0-Resek- tion nachzuweisen. Die Ablaufmodalitäten können zwischen Operateur und Histologen variabel gestaltet werden. Durch die hohe Sensitivität kann man gewe- beschonend operieren. Bei sparsamer Exzision sind im Durchschnitt mehr gezielte Nachoperationen not- wendig. Dadurch kann sich der Gesamtaufwand für eine Tumorsanierung erhöhen und muss in jedem Ein- zelfall überdacht werden. Immerhin lässt sich mit dem Konzept der 3-D-Histologie die Forderung nach hoher Rezidivfreiheit und guten Rekonstruktionsergebnis- sen verwirklichen. Nur die 3-D-Histologie erfüllt die Bedingungen der im Katalog der OPS und im EBM genannten „Histographischen- oder mikrographi-
schen Chirurgie“. Es ist zu prüfen, ob die komplette Darstellung der Schnittränder eines Exzidates mit der Aufarbeitungstechnik der 3-D-Histologie auch bei an- deren soliden, nicht dermatologischen Tumorentiäten von Nutzen sein könnte.
Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.
Manuskriptdaten
eingereicht: 10. 2. 2006, revidierte Fassung angenommen: 6. 7. 2006
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Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. Helmut Breuninger Universitäts-Hautklinik
Eberhard-Karls-Universität Tübingen Liebermeisterstraße 25, 72076 Tübingen Internet: www.medizin.uni-tuebingen.de/mkc/
E-Mail: helmut.breuninger@med.uni-tuebingen.de
The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt.de/english
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ie derzeit klinisch eingesetzten Magnetresonanz- tomographen variieren in den Feldstärken von 0,2 bis 3 Tesla; zu Forschungszwecken werden auch Systeme mit bis zu 7 Tesla Feldstärke eingesetzt. Über die Grundlagen, den Stellenwert und die neuesten Ent- wicklungen auf dem Gebiet der Magnetresonanztomo- graphie (MRT) diskutierten Wissenschaftler und Ärzte auf dem siebten FISI-Symposium am 13. und 14. Okto- ber 2006 in Frankfurt.Die aktuellen Konzepte zur Ganzkörper-Magnetre- sonanztomographie erläuterte Heinz-Peter Schlemmer (Tübingen) für das Screening, die Tumordiagnostik, die Diagnostik von muskuloskelettalen Erkrankungen und zum Nachweis von Entzündungen. Als problematisch erweise sich der Umgang mit dem großen Datenvolu- men der Ganzkörper-MRT und der Abklärung von Zu- fallsbefunden aus diesen Untersuchungen. Für das Tu- mor-Staging sei heute der hohe Stellenwert der Magnet-
resonanztomographie belegt. Es fehlen jedoch, so Schlemmer weiter, vergleichende Studien, in denen un- tersucht werde, ob der Einsatz von Hochfeldsystemen mit mehr als 1,5 bis 3 Tesla eine weitere Verbesserung der Diagnostik erwarten lässt oder ob die technologi- sche Entwicklung in Richtung hochauflösender 1,5- Tesla-Systeme gehen wird. Für die neuroradiologische Untersuchung und die Diagnostik der Kopf-Hals-Region favorisierte Klaus Sartor (Heidelberg) den integrierten Einsatz von spezifischen MR-Sequenzen wie der MR- Angiographie und der MR-Spektroskopie mit verbes- serten Ergebnissen bei 3-Tesla-Systemen.
Kardio-MRT
Ein Schwerpunkt der modernen MRT-Bildgebung stelle nach Auffassung von Dietbert Hahn (Würzburg) die Kardio-MRT dar. Dies betreffe die MR-Perfusion und die Stress-MRT. Trotz Entwicklung neuer Spezialspu- KONGRESSBERICHT
Schlüsseltechnologie
Magnetresonanztomographie
Siebtes Frankfurter interdisziplinäres Symposium für innovative Diagnostik und Therapie
Thomas J. Vogl, Jörn O. Balzer, Martin G. Mack
