Archiv "Genetik und mikroassistierte Reproduktion durch intrazytoplasmatische Spermieninjektion" (03.08.1998)

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ie Verfahren der mikroassistierten Reproduktion sind geeignet, den Kinderwunsch von Paaren mit ungewollter Kinder- losigkeit, bei denen weniger invasive Verfahren der Reproduktionsmedi- zin bisher nicht zum Erfolg geführt haben, zu erfüllen. Das erfolgreich- ste, aber auch invasivste Verfahren der mikroassistierten Reproduktion bei andrologisch bedingter Inferti- lität ist die intrazytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI). Ein ein- zelnes Spermium aus dem Ejakulat, aus dem Nebenhoden oder aus dem Testis wird in die Eizelle injiziert.

ICSI ist auch erfolgreich durchge- führt worden mit morphologisch und funktionell defekten Spermien.

Das entscheidende Kriterium für den Erfolg der Injektion ist das Vorhandensein eines haploiden Ge- noms in dem lebenden Spermium.

Die aktuelle Entwicklung auf dem Gebiet ist die Verwendung von Vor- stufen der Spermien, nämlich von haploiden Spermatiden, die aus

Testisbiopsien gewonnen werden können (21).

Das von Palermo et al. (29) erst- mals im Jahre 1992 beschriebene Ver- fahren wird heute weltweit zur Thera- pie der ungewollten Kinderlosigkeit angewendet. Es sind bislang mehr als 7 000 Kinder nach intrazytoplasma- tischer Spermieninjektion geboren worden. Seit 1992 wird aber auch die Frage nach den genetischen Risiken nach ICSI sehr kontrovers diskutiert.

Einen gewissen, wenn vermutlich auch nur vorläufigen Höhepunkt in dieser Diskussion stellt die Bekannt- machung des Bundesausschusses der Ärzte und Krankenkassen im Bun- desanzeiger Nr. 243 vom 31. 12. 1997 über „Änderungen der Richtlinien über künstliche Befruchtung“ dar

(siehe auch Dt Ärztebl 1998; 95;

A-112 [Heft 3]). Dort steht: „Die intrazytoplasmatische Spermainjektion (ICSI) ist derzeit keine Methode der künstlichen Befruchtung im Sinne dieser Richtlinien, da für die Beurtei- lung dieser Methode keine ausrei- chenden Unterlagen vorgelegt wurden . . .“.

Grundlage dieser Entscheidung und der Befürchtungen vieler ist die Annahme, daß bei der normalen Re- produktion eine Selektion gegen Spermien mit genetischen Verände- rungen (Mutationen) und Chromo- somenanomalien im männlichen Ge- nitaltrakt, im weiblichen Genitaltrakt und an der Zona pellucida der Eizelle erfolgt. Da diese Selektion bei ICSI entfällt, muß das Risiko für Kinder mit genetisch bedingten Erkrankun- gen ansteigen.

Wenn man sich mit der Frage nach genetischen Risiken nach ICSI beschäftigt, sollte das auf drei Ebenen erfolgen, die im folgenden abgehan-

delt werden.

Genetik und

mikroassistierte Reproduktion durch intrazytoplasmatische Spermieninjektion

Wolfgang Engel

¹

Michael Schmid

²

Hans-Ulrich Pauer

¹

Stichwörter: Intrazytoplasmatische

Spermieninjektion, ICSI, genetische Risiken, Fehlbildungen, Chromosomenanomalien

Die intrazytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI) hat sich als ein sehr erfolgreiches Verfahren zur Behandlung der ungewollten Kinderlosigkeit bei Paaren mit andrologisch bedingter Infertilität herausgestellt. Dabei gibt es Paare, bei denen nach ICSI ein erhöhtes Risiko für ein Kind mit einer genetisch bedingten Erkrankung besteht. Bei Paaren, bei denen keine genetischen Ursachen der Fertilitätsstörung ge-

funden werden können, kann unter Berücksichtigung der heutigen repro-

duktionsbiologischen Erkenntnisse nach ICSI nicht von ei- nem erhöhten Risiko für Nachkommen mit genetisch be- dingten Erkrankungen ausgegangen werden. Obwohl be- reits mehr als 7 000 Kinder nach ICSI geboren wurden, kann jedoch aufgrund der Informationen über die Schwan- gerschaften und die geborenen Kinder keine abschließende Aussage über die Häufigkeit von Fehlbildungen und Chro- mosomenanomalien nach ICSI gemacht werden.

ZUSAMMENFASSUNG

Key words: Intracytoplasmic sperm

injection (ICSI), genetic risks, malformations, chromosome abnormalities.

Intracytoplasmic sperm injection (ICSI) has proved to be a very successful treatment option for couples who are child- less due to male factor infertility. Some of these couples have an increased risk of having a child with a genetic disease after ICSI. According to our current knowledge of the ICSI

procedure there is no increased risk for offspring with a genetic disease for those couples where no

genetic cause of the fertility problem was found. Although more than 7 000 children have been born after the ICSI pro- cedure, current information about the course of those preg- nancies and the resulting children allow no definitive con- clusions concerning the rate of malformations or frequency of chromosomal abnormalities after ICSI.

SUMMARY

D

1Institut für Humangenetik (Direktor: Prof. Dr.

med. Wolfgang Engel) der Georg-August- Universität Göttingen

2Institut für Humangenetik (Direktor: Prof. Dr.

med. Holger Höhn) der Bayerischen Julius- Maximilians-Universität Würzburg

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Erhöhtes Risiko bei genetisch bedingter Erkrankung

Es ist eine gesicherte Erkenntnis, daß mit dem Alter der Mutter das Ri- siko für eine Schwangerschaft mit einer numerischen Anomalie der Auto- somen und der Geschlechtschromo- somen ansteigt (20). Da das Alter der Frauen, die ICSI in Anspruch nehmen, im Vergleich zu denen, die sich normal reproduzieren, erhöht ist, muß das Risiko dieser Frauen für Schwangerschaften und Kinder mit numerischen Anomalien der Autoso-

men und der Geschlechtschromoso- men erhöht sein. Solchen Frauen wür- de man auch bei normaler Reproduk- tion eine pränatale Diagnostik anbie- ten.

Es ist hinreichend bekannt, daß bei vier bis sechs Prozent aller Män- ner mit andrologischen Störungen Chromosomenanomalien gefunden werden können, die für die Ferti- litätsstörungen verantwortlich sind.

Dabei ist die Wahrscheinlichkeit für eine Chromosomenanomalie um so größer, je geringer die Spermienzahl ist (4, 41). Während bei Neugebore- nen die Rate von Chromosomen- anomalien etwa 0,6 Prozent beträgt (18, 26), ist diese bei Männern mit Azoospermie 13 bis 15 Prozent, bei Männern mit Oligozoospermie (< 10 Mill./ml) 7 bis 10 Prozent (Tabelle).

Bei Männern mit einer Azoospermie findet man häufiger Aberrationen der Geschlechtschromosomen (beispielsweise 47,XXY; Klinefelter- Syndrom), bei Männern mit einer Oligozoospermie häufiger Aberra- tionen der Autosomen (wie Translo- kationen) (41). Werden die Spermi- en solcher Männer für ICSI verwendet, dann besteht in Abhängigkeit von den an einer Translokation be- teiligten Chromosomen und deren Anteilen an der Translokation ein Risiko von bis zu 25 Prozent oder mehr für ein Kind mit einer unbalan- cierten Chromosomentranslokation, die zu schweren körperlichen und

geistigen Fehlbildungen führen kann. Darüber hinaus ist die Abort- rate bei solchen Paaren deutlich er- höht. Aber: Nicht selten findet man auch bei Familienangehörigen solcher Männer die Translokation bei Schwestern und Brüdern, die sich trotz der Translokation ganz normal fortpflanzen können. Interessanter- weise haben Chromosomenuntersu- chungen bei Paaren vor ICSI nicht nur eine erhöhte Rate an Chromoso- menanomalien bei den männlichen Partnern, sondern auch bei den Part- nerinnen ergeben. Die gegenwärti- gen Angaben liegen bei etwa drei Prozent für echte Chromosomenan- omalien (24, 37), weitere Studien sind aber notwendig.

Seit einigen Jahren weiß man, daß im langen Arm des Y-Chromo-

soms (Region Yq11.23) Gene lokali- siert sind, die für die Spermatogenese wichtig sind. Nach Literaturangaben findet man bei 3,5 bis 18 Prozent (realistisch sind vermutlich 3 bis 5 Prozent) der Männer mit Azoosper- mie oder schwerer Oligozoospermie (< 1 Mill./ml) molekulargenetisch nachweisbare Deletionen in diesem Bereich (34). Untersucht man eine nicht selektierte Gruppe von Män- nern mit Fertilitätsstörungen, dann findet man solche Deletionen bei etwa 0,6 Prozent dieser Männer (34), wobei alle Patienten mit einer Dele- tion aufgrund des Spermiogramms oder der Testishistologie der Gruppe

der Azoospermiker oder Oligozoo- spermiker zugeordnet werden kön- nen. Verwendet man die Spermien solcher Männer für ICSI, dann ist klar, daß alle männlichen Nachkom- men ebenfalls infertil sein werden.

Sie sind aber ansonsten gesund.

Etwa ein bis zwei Prozent der Fälle mit männlicher Infertilität kön- nen auf eine kongenitale bilaterale Aplasie des Vas deferens (CBAVD) zurückgeführt werden. Molekularge- netische Untersuchungen haben be- legt, daß es sich bei der CBAVD in der weit überwiegenden Zahl der Fälle um eine zumeist nur monosym- ptomatische, genitale Form der Mu- koviszidose (Zystische Fibrose) handelt. Im Gen für die Zystische Fibro- se (CF) auf Chromosom 7 (Region 7q31) sind mehr als 700 verschiedene Tabelle

Ergebnisse von Chromosomenuntersuchungen bei infertilen Männern*

Referenz Azoospermie Oligozoospermie Gesamt

< 5 Mill. 5–10 Mill. <20 Mill.

Anzahl der unter-

244 231 61 112 648

suchten Männer Yoshida et al. (41)

Häufigkeit von Chromo- 13,1 6,9 4,9 2,7 8,3

somenaberrationen (in %)

Anzahl der unter- 621 518 461 464 2 064

suchten Männer Bourrouillou et al. (4)

Häufigkeit von Chromo-

15,2 8,5 4,8 0,4 7,8

somenaberrationen (in %)

* mit einer Spermatozoendichte < 20 Mill. Spermien/ml

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Mutationen bekannt. Dörk et al. (11) weisen darauf hin, daß bei 75 Prozent aller CBAVD-Patienten (ohne Nie- renbeteiligung) zwei Mutationen oder Variationen im CF-Gen gefunden werden können, bei 20 Prozent der Patienten findet man nur eine Mutation. Häufig beobachtet man die Mutation ⌬F508 in Kombination mit der Mutation R117H oder dem Allel 5T, es werden aber auch andere, in der Bevölkerung sehr seltene Mu- tationen gefunden (7, 11). Auch bei der kongenitalen unilateralen Apla- sie des Vas deferens (CUAVD) wurden Mutationen im CF-Gen gefunden. In Abhängigkeit vom Genotyp am CF-Genort bei der Partnerin hat ein Paar ein sehr niedriges oder ein bis zu 50prozentiges Risiko für ein Kind mit Zystischer Fibrose oder im Falle einer Knabenschwangerschaft ein entsprechendes Risiko für eine CBAVD. Daraus ergibt sich die Kon- sequenz, daß bei jedem Mann mit einer CBAVD oder CUAVD und bei seiner Partnerin vor ICSI eine detail- lierte Mutationsanalyse im CF-Gen vorgenommen werden sollte. Bei etwa 20 Prozent der CBAVD-Patien- ten findet man keine Mutation im CF-Gen, wohl aber eine sonografisch nachweisbare Fehlbildung der Nie- ren (beispielsweise Nierenagenesie einseitig). Dabei handelt es sich um eine von der CF abgrenzbare Krankheitsentität, die ebenfalls genetisch bedingt sein dürfte (1, 33).

Der genaue Erbgang ist nicht bekannt, das Risiko für eine CBAVD bei männlichen Nachkommen dürfte aber bis zu 50 Prozent betragen (13).

Bei einigen Patienten ist die Fer- tilitätsstörung Teilsymptom eines genetisch bedingten Syndroms (25). Das Risiko für die Fertilitätsstörung bei den Nachkommen ergibt sich dann aus dem Wiederholungsrisiko für den Gendefekt.

Die genannten Beispiele sollten zeigen, daß es tatsächlich Paare gibt, bei denen nach ICSI ein erhöhtes Ri- siko für genetisch bedingte Fehlbil- dungen oder Infertilität besteht.

Wichtig ist aber der Hinweis, daß sich dieses Risiko nicht aus der ICSI-Pro- zedur ergibt, sondern aus der der In- fertilität zugrundeliegenden genetischen Veränderung. Die Nachkom- men eines fertilen Mannes mit einer

solchen genetischen Veränderung hätten das selbe Risiko. Der Human- genetiker empfiehlt daher bei jedem Paar vor ICSI eine genetische Bera- tung und gegebenenfalls zytogeneti- sche und molekulargenetische Un- tersuchungen, auch mit dem Hinweis auf mögliche pränatale, diagnosti- sche Möglichkeiten. Nicht wenige Paare nehmen nach entsprechender genetischer Beratung Abstand von ICSI.

Keine Gendefekte – kein erhöhtes Risiko

Paare, bei denen im Rahmen der genetischen Beratung keine der be- kannten Ursachen für die Fertilitäts- störung gefunden werden können, sollten in Übereinstimmung mit den heutigen reproduktionsbiologischen Erkenntnissen nach ICSI kein erhöh- tes Risiko für Nachkommen mit genetisch bedingten Erkrankungen haben.

Gegen diese Aussage wird vor- gebracht, daß bei ICSI die Selektion gegen Spermien mit genetischen De- fekten umgangen wird und deswegen das Risiko für Kinder mit genetischen Defekten höher ist als nach normaler Reproduktion. Es gibt eine Reihe gesicherter Ergebnisse, die eindeutig zeigen, daß weder im männlichen noch im weiblichen Ge- nitaltrakt oder an der Zona pellucida der Eizelle gegen Spermien mit genetischen Veränderungen (Mutationen, Chromosomenanomalien) selektioniert wird. Die Selektion erfolgt in der Embryonalentwicklung (13).

Wir fassen unsere Argumente kurz zusammen:

Wenn es eine Selektion gegen Spermien mit Mutationen in einzelnen Genen im weiblichen Genital- trakt gäbe, dann gäbe es keine Men- delschen Regeln.

Spermien mit Chromoso- menanomalien kommen auch bei normaler Reproduktion zur Be- fruchtung. Fertile Männer mit Trans- lokationen können Kinder mit unba- lancierten Translokationen und schweren Fehlbildungen zeugen. Ein sehr deutlicher Hinweis für die Be- fruchtungsfähigkeit von Spermien mit Chromosomenanomalien ergibt

sich aus der Beobachtung von Kin- dern mit Trisomien, bei denen das zusätzliche Chromosom paternalen Ursprungs ist: in 100 Prozent der Pa- tienten mit 47,XYY, bei etwa 50 Pro- zent der Patienten mit 47,XXY, bei jeweils fünf Prozent der Patienten mit 47,XXX, Trisomie 21 oder Triso- mie 13 (16). Auch bei der Maus und anderen Tierspezies ist gezeigt worden, daß Spermien mit Chromoso- menaberrationen befruchten kön- nen (35).

Die Häufigkeit von Chromo- somenanomalien und Fehlbildungen bei Kindern, die nach IVF – also ohne Wanderung der Spermien durch den weiblichen Genitaltrakt – zustande gekommen sind, ist nicht höher als bei normal gezeugten Kindern.

Die Häufigkeit von Chromo- somenanomalien in Oozyten wird mit 32 Prozent und in Spermien mit acht Prozent angegeben, die entspre- chende Angabe in befruchteten Ei- zellen ist 37 Prozent. Die Häufigkeit von Chromosomenanomalien in prä- implantativen Embryonen wird mit etwa 20,5 Prozent angegeben und re- duziert sich auf 8 bis 10 Prozent in Embryonen des ersten Trimesters und auf etwa 0,6 Prozent bei Neuge- borenen (5, 31). Auf die stringente pränatale Selektion gegen Chromo- somenanomalien weisen auch fol- gende Daten hin: 98 Prozent aller Keime mit Chromosomenanomalien werden spontan abortiert: nahezu 100 Prozent aller Keime mit Trisomie 16; 80 Prozent aller Keime mit Trisomie 21; 99 Prozent aller Keime mit Turner Syndrom 45,XO. In 60 Prozent aller Spontanaborte wird eine Chromosomenanomalie gefunden (19). Diese pränatale Selektion konnte in einem Mausmodell über- zeugend bewiesen werden. Spermien mit zusätzlichen Chromosomen für jedes der 19 Autosomen kamen zur Befruchtung, aber die entstehenden Trisomien wurden praktisch alle bis zur Geburt eliminiert (15).

Diese pränatale Selektion gegen Embryonen mit Chromosomen- anomalien gilt auch für Embryonen mit Fehlbildungen. Bei 80 Prozent aller spontanen Aborte findet man Fehlbildungen (Steding, persönliche Mitteilung). Nishimura (28) hat bereits 1970 hierzu eine umfangreiche

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Studie vorgelegt. Er hat die Häufig- keit verschiedener Fehlbildungen (wie Anenzephalie, Myeloschisis, Hydrozephalus, Zyklopie, Lippen- spalte, Lippen-Kiefer-Gaumenspal- te, Polydaktylie) bei Embryonen in der Frühschwangerschaft und bei Neugeborenen miteinander verglichen. Bei Neugeborenen wurde eine deutliche Reduktion dieser Fehlbil- dungen (zum Beispiel Hydrozepha- lus 22,2fach; Lippen-Kiefer-Gau- menspalte 6,7fach) gefunden.

Wenn man akzeptiert, daß es im weiblichen Genitaltrakt und an der Zona pellucida keine Selektion gegen Spermien gibt, die genetische Defekte tragen, und die Selektion erst in der prä- und postimplantati- ven Entwicklung wirksam wird, dann kann man im Zusammenhang mit der Verwendung von Spermien ferti- litätsgestörter Männer für ICSI zu Recht einwenden, daß die morphologisch und funktionell veränderten Spermien solcher Männer das Er- gebnis von Defekten in bislang unbe- kannten Genen sein könnten oder diese Spermien häufiger chromoso- male Veränderungen tragen als die Spermien normal fertiler Männer.

Da morphologisch und funktionell veränderte Spermien im weiblichen Genitaltrakt oder an der Zona pellucida der Eizelle selektioniert werden, würde deren Verwendung für ICSI zu einem erhöhten Risiko für Infertilität bei männlichen Nach- kommen oder zu einem erhöhten Risiko für Chromosomenanomalien und Fehlbildungen bei den Kindern führen – trotz der pränatalen Selek- tion.

Aus reproduktionsbiologischer Sicht ist hierzu folgendes zu sagen:

Bei etwa 30 Prozent aller Männer mit Infertilität kann keine Ursache der Fertilitätsstörungen gefunden werden (sogenannte idiopathische Infer- tilität) (27). In diesem Kollektiv dürf- te ein nicht unerheblicher Anteil von Männern sein (geschätzt etwa 2/3), deren Fertilitätsstörungen durch Mu- tationen in einzelnen Genen bedingt sind. Man kennt diese Gene nicht, für einige wenige Spermienanoma- lien kann man aus dem Auftreten von betroffenen Brüdern oder eineii- gen Zwillingen auf autosomal rezes- sive Vererbung schließen, wie bei der

Globozoospermie oder dem Immoti- le Cilia Syndrome. Bei der Maus sind eine große Zahl von autosomal rezessiv vererbten Mutationen bekannt, die im homozygoten Zustand bei männlichen Tieren zu Infertilität führen, heterozygote Tiere sind da- gegen fertil (6, 9). Geht man von der

wahrscheinlichsten Annahme aus, daß Mutationen in den für die Sper- miendifferenzierung notwendigen Genen (derzeit geschätzte Zahl:

2 000) auch beim Menschen autosomal rezessiv vererbt werden, dann ist nach Verwendung solcher Spermien für ICSI mit einem kaum relevanten Risiko für Homozygotie und für In- fertilität bei den männlichen Nach- kommen zu rechnen. Selbst wenn man davon ausginge, daß alle Ferti- litätsstörungen beim Mann genetisch bedingt sind und diese Männer sich durch ICSI fortpflanzen würden, so

ergibt sich eine Zunahme infertiler Männer von derzeit 1,8 Prozent auf 2,3 Prozent erst nach 20 Generatio- nen (etwa 600 Jahre).

Es wurde berichtet, daß Spermi- en infertiler Männer gegenüber solchen von fertilen Männern häufiger Chromosomenanomalien (wie zu-

sätzliche Chromosomen; Disomien) tragen. Die Analysen wurden unter anderem mit Hilfe der Fluoreszenz- in-situ-Hybridisierung (FISH) durch- geführt (Abbildung). In all diesen Studien wurden stets nur wenige in- fertile Männer untersucht (12). Die umfangreichste Studie wurde von Guttenbach et al. bei 45 infertilen Männern vorgelegt (17). Diese Auto- ren konnten keine signifikanten Un- terschiede in der Disomierate für verschiedene Chromosomen, einschließ- lich X und Y, zwischen den Spermien fertiler und infertiler Männer nach- 3-Farben-Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) an menschlichen Spermien. Eingesetzt wurden DNA-Proben, die spezifisch im Chromosom 1 (gelb), im X-Chromosom (grün) und im Y-Chromosom (rot) binden.

a, b, e, f, i) Normale, haploide X-(a, b) und Y-tragende (e, f, i) Spermien mit je einem gelben und einem grünen oder roten Hybridisierungs- signal. c, d) Chromosom X disome Spermien mit je einem gelben und zwei grünen Hybridisierungs- signalen. g, h) Chromosom 1 disome Spermien mit je einem roten und zwei gelben Hybridisie- rungssignalen. k) XY-hyperhaploides Spermium mit einem gelben, einem roten und einem grünen Hybridisierungssignal.

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weisen. Die Autoren haben kalku- liert, daß etwa sieben bis acht Prozent aller Spermien von fertilen und infertilen Männern zusätzliche Chromoso- men aufweisen. Wenn in den Sper- mien infertiler Männer häufiger zu- sätzliche oder strukturell veränder- te Chromosomen vorhanden wären, dann müßte man bei Frauen nach ICSI eine erhöhte Abortrate erwar- ten. Nach den bisherigen Ergebnissen unterscheidet sich aber die Abortrate von Frauen nach ICSI nicht von der bei Frauen nach In-vitro-Fertilisation (10, 40.).

Aus den dargelegten Gründen ist aus reproduktionsmedizinischer Sicht nicht davon auszugehen, daß nach ICSI ein relevant erhöhtes Risi- ko für Kinder mit Fehlbildungen, Chromosomenanomalien oder Infer- tilität besteht.

Fehlbildungen und

Chromosomenanomalien bei Kindern nach ICSI

Die aus den reproduktionsbiologischen Ergebnissen abgeleiteten Schlußfolgerungen müssen natürlich nicht mit der Realität übereinstim- men. Obwohl bereits mehr als 7 000 Kinder nach ICSI geboren wurden, sind unsere Informationen über Fehl- bildungen und Chromosomenanoma- lien in ICSI-Schwangerschaften und bei den geborenen Kindern beschei- den. Im Prinzip unterstützen sie jedoch die reproduktionsbiologische Sichtweise.

Die einzige Gruppe, die mit einer gewissen Systematik ultraschall- mäßig erfaßbare Fehlbildungen in der Schwangerschaft und bei den geborenen Kindern erfaßt, ist die Ar- beitsgruppe von van Steirteghem in Brüssel. Die Arbeitsgruppe hat über die Fehlbildungen bei 877 nach ICSI geborenen Kindern berichtet (3). Bei 2,6 Prozent (23/877) der Kinder wurden große Fehlbildungen und bei 13,2 Prozent (116/877) kleine Fehl- bildungen gefunden. Berücksichtigt man bei der Fehlbildungsrate neben den Fehlbildungen bei Neugeboren- en auch die bei Totgeburten und bei induzierten Aborten aufgrund prä- natal festgestellter großer Fehlbil- dungen, so kommt die Brüsseler Ar-

beitsgruppe zu einer Fehlbildungsra- te von 3,5 Prozent nach ICSI. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt besteht jedoch Konfusion darüber, nach wel- cher Klassifikation die Fehlbildun- gen beurteilt wurden. 1997 erschien im British Medical Journal eine Pu- blikation von Kurinczuk und Bower (22), die die in einer vorherigen Ar- beit der Brüsseler Arbeitsgruppe (2) publizierten Fehlbildungen nach den Richtlinien des Western Australian Birth Defect Registry reklassifizier- ten. Die Autoren kommen zu einer Prävalenz von 7,38 Prozent für große Fehlbildungen (bei 31 von 420 lebend geborenen Kindern). Bei dieser Dis- krepanz gilt es zu berücksichtigen, daß die Fehlbildungen bei den Neu- geborenen der Brüsseler Arbeits- gruppe aktiv erhoben wurden. Daher können diese Angaben auch nur mit solchen Ergebnissen verglichen werden, die im Rahmen von aktiven Er- fassungssystemen bei normal gezeugten Neugeborenen erhalten wurden.

– In Mainz und Magdeburg werden Fehlbildungen bei Neugeborenen aktiv erfaßt. Beim Mainzer Modell wurden 20 248 Neugeborene untersucht, und bei 7,3 Prozent der Neuge- borenen wurde mindestens eine große Fehlbildung gefunden (32).

Die aktive Erfassung von Fehlbil- dungen bei 5 255 Neugeborenen im Rahmen des Magdeburger Modells ergab eine Rate von großen Fehlbil- dungen von 7,8 Prozent (32) gegen- über drei bis vier Prozent bei „passi- ver“ Erfassung der Fehlbildungen.

Für aktive Fehlbildungsregister werden auch international Prävalenzen von ungefähr acht Prozent angegeben. Darüber hinaus muß bei der Be- wertung von Fehlbildungsraten bei ICSI-Schwangerschaften auch die höhere Fehlbildungsrate bei Mehr- lingen berücksichtigt werden. Die Häufigkeit von Mehrlingsschwanger- schaften nach ICSI wird mit 20 bis 30 Prozent angegeben.

Ergebnisse von Chromosomen- analysen bei Neugeborenen nach ICSI liegen nicht vor, die aus präna- talen Untersuchungen sind beschei- den. Van Opstal et al. (38) haben 1997 über 71 pränatale Karyotypen bei 64 ICSI-Schwangerschaften berichtet. Sie haben neun Chromoso- menaberrationen gefunden, davon

waren sechs Aberrationen der Go- nosomen und drei der Autosomen.

Alle sechs Gonosomenaberrationen waren paternaler Herkunft, die bei- den untersuchbaren Autosomen- aberrationen waren maternaler Her- kunft. Im Gegensatz zu den Ergeb- nissen von van Opstal et al. (38) haben Wennerholm et al. (39) bei der pränatalen Chromosomenanalyse von 58 ICSI-Schwangerschaften keine Chromosomenanomalien gefunden. Die einzige größere pränatale Chromosomenstudie stammt wieder von der Brüsseler Arbeitsgruppe.

Bei 1 082 Pränataldiagnosen wurden 28 chromosomal auffällige Karyoty- pen (2,6 Prozent) festgestellt (Li- baers, persönliche Mitteilung), von denen zehn familiär vererbt wurden und die daher hier nicht weiter be- trachtet werden müssen. Bei den 18 (1,7 Prozent) de novo in den ICSI- Schwangerschaften aufgetretenen Chromosomenanomalien handelte es sich neunmal um Gonosomen- aberrationen und ebenfalls neunmal um Autosomenaberrationen, davon fünf Trisomien und vier Translo- kationen. Die Trisomien könnten auf das erhöhte Alter der Mütter zurückgeführt werden, aber ihr paternaler Ursprung ist nicht auszu- schließen. Die Beurteilung jeder nicht familiär erklärbaren Chromo- somenanomalie in ICSI-Schwanger- schaften (im Abort oder bei der Prä- nataldiagnostik) muß das mütter- liche Alter und insbesondere auch die elterliche Herkunft der Chromo- somenaberrationen berücksichtigen.

Letzteres ist mit Hilfe molekular- genetischer Methoden problemlos möglich.

Würde man die Prävalenz von 1,7 Prozent Chromosomenanomali- en bei den ICSI-Schwangerschaften aus Brüssel mit der bei Neugebore- nen (0,6 Prozent) vergleichen, dann würde man von einem deutlich er- höhten Risiko für Chromosomenan- omalien nach ICSI ausgehen müssen.

Vergleichen darf man das aber nur mit den Daten, die man bei Pränatal- diagnostik von normal gezeugten Schwangerschaften hat. Von den da- zu vorgelegten Publikationen sollen hier nur drei Studien exemplarisch berücksichtigt werden (8, 14, 36). Ta- bor und Philip (36) haben bei 2 264

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schwangeren Frauen (25 bis 34 Jahre alt), die aufgrund der Stammbaum- analyse als Frauen mit einem niedri- gen Risiko für eine genetisch bedingte Erkrankung beim Feten eingestuft wurden, die pränatale Chromoso- mendiagnostik durchgeführt und bei einem Prozent dieser Frauen fetale Chromosomenanomalien gefunden.

Clark et al. (8) haben bei Amniozen- tesen bei 7 200 Frauen mit Altersin- dikation in 2,5 Prozent der Fälle eine Chromosomenanomalie festgestellt.

Für 1,4 Prozent der Fälle (55 Prozent der Chromosomenanomalien: Triso- mien und Aneuploidien der Gonoso- men) kann eine Beziehung zum er- höhten mütterlichen Alter herge- stellt werden, die restlichen 1,1 Pro- zent der Fälle (45 Prozent aller ge- fundenen Chromosomenanomalien) sind als altersunabhängig zu bewer- ten. Ferguson-Smith und Yates (14) haben über die Häufigkeit von Chro- mosomenanomalien bei 52 965 Am- niozentesen von mindestens 35jähri- gen Frauen berichtet. Die Rate von Chromosomenaberrationen bei den 35jährigen Frauen wurde mit 1,29 Prozent festgestellt, aber die Rate von de novo entstandenen struktu- rellen Chromosomenaberrationen in den Schwangerschaften der 35- bis 42jährigen Frauen betrug lediglich zwischen 1 und 5 auf 10 000. Im Brüsseler Kollektiv sind das aber 3,6 auf 1 000. Eine ähnliche Erhöhung ist für die Gonosomenaneuploidien festzustellen, nämlich 8 auf 1 000 im

Brüsseler Kollektiv gegenüber 4,3 auf 1 000 im Kollektiv von Ferguson- Smith und Yates (14). Die einzige ge- rechtfertigte Schlußfolgerung, die aus diesen Vergleichen gezogen werden kann, ist, daß zu wenige pränata- le Chromosomenanalysen von ICSI- Schwangerschaften vorliegen, um re- levante Aussagen machen zu können.

Resümee

Die bislang vorhandenen Daten über aktive Fehlbildungsdiagnostik bei nach ICSI geborenen Kindern sind für eine abschließende Beurtei- lung des Risikos für Fehlbildungen in solchen Schwangerschaften nicht aus- reichend. Dies gilt auch für die Frage nach einem erhöhten Risiko für Chromosomenanomalien in solchen Schwangerschaften. Man kann eine geringe Risikoerhöhung für Chromo- somenanomalien nach ICSI nicht aus- schließen. Sie könnten zustandekom- men aufgrund von chromosomalen Gonadenmosaiken bei Mann oder Frau (30) oder meiotischen Chromo- somenstörungen bei infertilen Män- nern mit normalem Chromosomen- satz von 46,XY in Lymphozyten. Es wird berichtet, daß bei 1,5 bis 7 Pro- zent der infertilen Männer Störungen der Meiose bestehen (23), die auch zu einer erhöhten Rate von Spermien mit Chromosomenanomalien führen können. FISH-Analysen an Spermien einer größeren Zahl infertiler Männer

könnten ergeben, daß bestimmte Männer doch erhöhte Disomieraten für einzelne Chromosomen in ihren Spermien haben. Eine erhöhte Rate von Chromosomenanomalien in einem Kollektiv von ICSI-Schwan- gerschaften wäre damit zwanglos er- klärbar. Es soll darauf hingewiesen werden, daß Guttenbach et al. (17) bei ihren FISH-Analysen an den Spermi- en von 45 infertilen Männern 2 Män- ner mit einer deutlichen Erhöhung der Diploidierate gegenüber fertilen Männern gefunden haben.

Letztlich wird die Frage nach einem erhöhten Risiko für Fehlbildun- gen und Chromosomenanomalien in ICSI-Schwangerschaften nur dann ge- klärt werden können, wenn sich die an der Klärung dieser Frage interessier- ten Gruppen auf ein gemeinsames und strukturiertes Vorgehen einigen.

Zitierweise dieses Beitrags:

Dt Ärztebl 1998; 95: A-1902–1908 [Heft 31–32]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Son- derdruck beim Verfasser und über die Inter- netseiten (unter http://www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. W. Engel Institut für Humangenetik der Universität Göttingen

Goßlerstraße 12 d 37073 Göttingen

Die Zylinderzellmetaplasie der Speiseröhre als Ausheilungsstadium einer Refluxösophagitis (Barrett- Ösophagus) gilt als präkanzeröse Kondition für das Adenokarzinom der Speiseröhre, das sich in etwa zehn Prozent aller Patienten einstellt.

Die Autoren aus Wiesbaden be- richten über die Ergebnisse der photo- dynamischen Therapie bei zehn Pati- enten mit einer hochgradigen Epi- theldysplasie und 22 Patienten mit einem Schleimhaut-Karzinom auf dem Boden eines Barrett-Ösophagus.

Vier bis sechs Stunden nach ora- ler Einnahme von 5-Aminolävu- linsäure (60 mg pro kg Körperge- wicht) wurde eine Behandlung mit einem Farbstofflaser (635 nm) durchge- führt. Anschließend erfolgte eine Nachbehandlung mit 20 bis 80 Milli- gramm Omeprazol pro Tag. Bei einer Nachbeobachtungszeit von durch- schnittlich 9,9 Monaten verschwand die hochgradige Dysplasie in 100 Pro- zent der Fälle, das Mukosakarzinom in 77 Prozent. Alle Tumoren mit einer Tiefeninfiltration unter zwei Millime-

tern ließen sich mit dieser Maßnahme beseitigen, außerdem werden Morta- lität und Morbidität mit 0 Prozent angegeben.

Bei einem Durchschnittsalter der Patienten mit Barrett-Karzinom von 60 bis 70 Jahren scheint dieses Verfahren wesentlich schonender zu sein als die Ösophagusresektion, fol-

gern die Autoren. w

Gossner L, Stolte M, Sroka R, Rick K, May A, Hahn EG, Ell CH: Photodyna- mic ablation of high-grade dysplasia and early cancer in Barrett’s esophagus by means of 5-aminolevulinic acid. Ga- stroenterology 1998; 114: 448–455.

Innere Medizin II, Klinikum der Landes- hauptstadt Wiesbaden, Ludwig-Erhard- Straße 100, 65199 Wiesbaden.