Mit der Beurteilung des „wichtig- sten Parameters“ stimme ich nicht überein. In einer Analyse aus Schwe- den an 5 800 IVF-Kindern von Bergh et al. (1) zeigt sich die Rate an Früh- und Mangelgeburten fünf- beziehungswei- se sechsfach erhöht, Mehrlingsschwan- gerschaften traten in 27 Prozent (!!!) statt in einem Prozent der Fälle auf.
Zwillings- oder gar Drillingsschwan- gerschaften stellen ein erhebliches Risi- ko nicht nur für die Schwangere dar, die sich vertrauensvoll in Ihre Behandlung begeben hat, sondern eben auch für das Kind, unabhängig von seiner geneti- schen Disposition. Dennoch werden in Deutschland immer noch regelhaft drei Embryonen implantiert, obwohl es kei- nen Nachweis dafür gibt, dass hier- durch die Chancen auf eine Schwanger- schaft größer werden (2).
Literatur
1. Bergh T, Ericson A, Hillensjo T, Nygren KG, Wennerholm UB: Deliveries and children born after in vitro fertilisation in Sweden 1982–1995: a retrospective cohort study. Lan- cet 1999; 354: 1579–1585.
2. Fisk NM, Trew G: Two’s company, three’s a crowd for embryo transfer. Lancet: 1999; 354:
1572–1573.
Dr. med. Andreas Meiser Klinik für Anästhesiologie St. Josef-Hospital Klinikum der Ruhr-Universität Bochum Gudrunstraße 56 · 44791 Bochum
Der Arbeitsausschuss „Familien- planung“ des Bundesausschusses der Ärzte und Krankenkassen hat nach der Anhörung von Sachverständigen im September 1997 die Notwendigkeit ge-
sehen, zur wissenschaftlichen Abklä- rung der Fehlbildungsproblematik wei- tere Daten anzufordern und deren In- terpretation abzuwarten. Dieses ge- schah aus der Einsicht heraus, dass, wie die Autoren auch richtig schreiben,
„Fehler in der Konzeption“ bisheriger Studien vorliegen und die Datenlage nicht modernen Anforderungen ge- nügt, sodass ein erhöhtes Fehlbildungs- risiko keineswegs ausgeschlossen wer- den kann. Wir haben an dem Studien- design der von den Autoren feder- führend etablierten Multizenterstudie mitgearbeitet und sind alle daran inter- essiert, erstmals methodisch sorgfältige und belastbare Aussagen zu dieser wichtigen Fragestellung zu gewinnen.
Diese Studie und der damit verbunde- ne Aufwand sind dadurch zu rechtferti- gen, als es Hinweise für eine erhöhte Fehlbildungsrate unter ICSI gibt, die-
ser Verdacht jedenfalls nicht aus- geräumt ist. Umso mehr verwundert es daher, von den Koordinatoren dieser Studie am Ende der Zusammenfassung die Aussage zu lesen „Die Fehlbil- dungsrate ist nicht erhöht“. Wir be- fürchten, dass diese so hervorgehobene Aussage missverstanden wird, da viele Leser die weiteren Ausführungen am Ende des Artikels nicht genau genug zur Kenntnis nehmen. Eben weil keine der bisher vorgelegten Untersuchun- gen Qualitätsanforderungen bezüglich standardisierter Untersuchungsproze- dur und Fehlbildungsklassifikation ge- nügt, ist der Abschluss der laufenden Multizenterstudie mit 2 800 ICSI-Kin- dern und 2 800 spontan gezeugten Kin-
dern so wichtig. Diesem Ergebnis sollte nicht durch vorschnell entwarnende Aussagen vorgegriffen werden.
Dr. med. Dipl.-Chem. Susanne Bauer, Prof. Dr. med. Jürgen Windeler Medizinischer Dienst der Spitzen- verbände der Krankenkassen e. V.
Lützowstraße 53 · 45141 Essen
Herr Dr. Meiser geht in seinem Le- serbrief auf die aktuelle Arbeit von Bergh et al. (1) ein, die an einem relativ großen Kollektiv nochmals die Proble- matik der Mehrlingsschwangerschaf- ten mit den entsprechenden Folgen für die geborenen Kinder aufgreift. Inter- national ist diese Problematik ein Hauptschwerpunkt der wissenschaftli- chen Arbeit. Weltweit sind zahlreiche Zentren bemüht, durch den elektiven Transfer von zwei guten Embryonen insbesondere die Rate höhergradiger Mehrlingsschwangerschaften deutlich zu senken. Initiiert wurde diese Strate- gie bereits durch die Arbeiten von Sta- essen et al. (6). In Deutschland ist die Situation insofern problematischer, als eine Selektion der morphologisch qua- litativ besten Embryonen durch die Re- gulierungen des Embryonenschutzge- setzes nicht gestattet ist. Vielmehr muss die Selektion bereits im Stadium der Vorkerne erfolgen, die einer solchen Beurteilung weitaus schwieriger zu- gänglich sind. Dennoch hat die Bun- desärztekammer in den novellierten Richtlinien zur assistierten Reproduk- tion (2) empfohlen, bei Patientinnen unterhalb des 35. Lebensjahres nur zwei Embryonen zu transferieren. Wir konnten – erstmalig für die deutsche Si- tuation – kürzlich zeigen, dass durch diese Strategie auch in Deutschland oh- A-851
M E D I Z I N DISKUSSION
Deutsches Ärzteblatt 97,Heft 13, 31. März 2000
In-vitro-Fertilisation
und intrazytoplasmatische Spermieninjektion
Gibt es ein Gesundheitsrisiko für die geborenen Kinder?
Risiken für die Schwangere
Zu dem Beitrag von Dr. med. Michael Ludwig, Prof. Dr. med. Klaus Diedrich in Heft 45/1999
Vorschnelle Entwarnung
Schlusswort
ne Reduktion der gesamten Schwan- gerschaftsrate tatsächlich die Mehr- lingsrate deutlich reduziert werden kann (4, 5). Diese Problematik ist uns somit durchaus nicht fremd. Die Aus- sage, dass „in Deutschland immer noch regelhaft drei Embryonen“ transferiert werden, ist damit also falsch. Ebenso ist es unrichtig, das Editorial aus dem Lan- cet (3) zum Artikel von Bergh et al. (1) auf die deutsche Situation zu beziehen – da eben in Deutschland die Embryo- nenselektion, die eine wesentliche Vor- aussetzung für die Auswahl qualitativ guter Embryonen darstellt, verboten ist. Durch Ermöglichung der Embryo- nenselektion wäre bei kritischem Ge- brauch – im Sinne der ratsuchenden Paare – eine weitere Optimierung der Schwangerschafts- und Mehrlingsraten zu erwarten. Vergleicht man die Ent- wicklung von Einlingen nach einer IVF- oder ICSI-Behandlung mit der Entwicklung von Einlingen nach spon- tan eingetretenen Schwangerschaften, so ist – und das ist die Aussage unseres Artikels gewesen – kein Unterschied vorhanden. Natürlich stellen aber – auch darauf wird in unserer Arbeit hin- gewiesen – die aus Mehrlingsschwan- gerschaften hervorgegangenen Kinder ein wesentliches Problem dar.
Zur Aussage der Kollegin Frau Dr. Bauer und des Herrn Prof. Winde- ler möchten wir wie folgt Stellung neh- men: Die genannte Studie wurde von den Autoren sowie Herrn Dr. Katalinic (Institut für Sozialmedizin und Institut für Krebsepidemiologie der Medizini- schen Universität Lübeck) und Frau Priv.-Doz. Dr. Queißer-Luft (Kinder-
klinik, Universität Mainz) im Detail ausgearbeitet und wird so seit August 1998 erfolgreich durchgeführt. Den Kollegen Frau Dr. Bauer und Herrn Prof. Windeler wurde als Vertretern des Medizinischen Dienstes der Spit- zenverbände (MDS) diese Studie vor- gelegt mit der Frage, ob sie wohl den gestellten Anforderungen genügen würde. Resultat dieser Nachfrage war, dass die Frage der statistischen Aus- wertung so geändert wurde, dass die Zahl der ursprünglich geplanten über 3 000 einzuschließenden Kindern auf 2 800 gemindert wurde. Weitere Ände- rungen resultierten nicht. Von einer
„Mitarbeit“ ist in diesem Sinne also nicht zu reden. Eine zumindest teilwei- se Finanzierung dieser Studie, die im Endeffekt Kosten von 1,3 Millionen DM verursachen wird, wurde vom MDS bis heute nicht in Aussicht ge- stellt. Es besteht somit die – unseres Wissens nach einmalige – Situation, dass die teilnehmenden IVF-Zentren selbst für die endgültig ausstehende Finanzierung geradestehen werden!
Richtig ist, und das haben wir in unse- rer Arbeit wie wir denken ausführlich zeigen können, dass in keiner Studie weltweit jemals eine erhöhte Fehlbil- dungsrate nach ICSI gezeigt werden konnte. Die einzige sinnvolle zusam- menfassende Aussage kann daher nur sein, dass momentan davon ausgegan- gen werden muss, dass die Fehlbil- dungsrate nicht erhöht ist. Wir resümie- ren jedoch in unserer Arbeit auch, dass wir die Notwendigkeit weiterer Studien einsehen, die den endgültigen Beweis erbringen sollen. Es sei an dieser Stelle
auch noch einmal die bereits vieldisku- tierte Frage formuliert, warum denn wohl gerade die ICSI vom MDS ange- gangen worden ist, die doch eindeutig und weltweit erfolgreich etabliert ist.
Zahlreiche andere Therapien, wo selbst der Erfolg fraglich ist, werden tagtäglich als Leistung der Kranken- kasse bezahlt, ohne dass nach der Not- wendigkeit einer prospektiven, rando- misierten Studie gefragt wird.
Literatur
1. Bergh T, Ericson A, Hillensjo T, Nygren KG, Wennerholm UB: Deliveries and children born after in vitro fertilisation in Sweden 1982–1995: a retrospective cohort study. Lan- cet 1999; 354: 1579–1585.
2. Bundesärztekammer: Richtlinien zur Durch- führung der assistierten Reproduktion. Dt Ärztebl 1998; 95: A-3166–3177.
3. Fisk NM, Trew G: Two’s company, three’s a crowd for embryo transfer. Lancet 1999; 354:
1572–1573.
4. Ludwig M, Schöpper B, Al-Hasani S, Die- drich K: Clinical use of a pronuclear stage score following intracytoplasmic sperm injec- tion: impact on pregnancy rates under the conditions of the German embryo protection law. Hum Reprod 2000: 15 (in press).
5. Ludwig M, Schöpper B, Katalinic A, Sturm R, Al-Hasani S, Diedrich K: Experience with the elective transfer of two embryos under the conditions of the German embryo protec- tion law: results of a retrospective data analy- sis of 2 573 transfer cycles. Hum Reprod 2000; 15 (in press).
6. Staessen C, Janssenswillen C, van den Abbell E, Devroey P, Van Steirteghem A: Avoidance of triplet pregnancies by elective transfer of two good quality embryos. Hum Reprod 1993; 8: 1650–1653.
Dr. med. Michael Ludwig Prof. Dr. med. Klaus Diedrich Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
Medizinische Universität zu Lübeck Ratzeburger Allee 160 · 23538 Lübeck
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M E D I Z I N DISKUSSION
Deutsches Ärzteblatt 97,Heft 13, 31. März 2000 Unter der Überschrift „Phytothe-
rapeutika: Wie harmlos sind sie wirk- lich?“ wertet Professor Ernst mit un- zutreffenden Argumenten pflanzliche Arzneimittel insgesamt als risikobe- haftet ab, ohne dass er dem positive
Aspekte entgegensetzt. Phytopharma- ka machen als wirksame und weitge- hend nebenwirkungsarme Arzneimit- tel einen bedeutenden Teil des deut- schen Arzneimittelmarkts aus und spielen im Rahmen der ärztlichen Ver- schreibung und auch der Selbstmedi- kation eine große Rolle. Insbesondere wird in diesem Artikel eine Vielzahl an Arzneipflanzenzubereitungen ge-
nannt, die in Deutschland nicht auf dem Markt sind, wie zum Beispiel Fenchelholz, Pennyroyal, Asafoetida und andere. Zubereitungen aus Ari- stolochia sind bereits in den 80er-Jah- ren im Rahmen eines Stufenplanver- fahrens vom Markt genommen wor- den. Ebenso sind die Befürchtungen von Prof. Ernst hinsichtlich möglicher Kontaminationen völlig aus der Luft
Phytotherapeutika:
Wie harmlos sind sie wirklich?
Strenge
Zulassungsbestimmungen
gegriffen, denn es gibt nach dem Arz- neimittelgesetz (3), nach dem Deut- schen und Europäischen Arzneibuch (2), den Arzneimittelprüfrichtlinien (1) und den europäischen Leitlinien eine Vielzahl von Bestimmungen, nach denen unter anderem auf Schwermetalle und Pflanzenschutz- mittel (4) geprüft werden muss. Die Grenzwerte sind hier sehr streng, zum Teil strenger noch als im Lebensmit- telbereich. Die Einhaltung wird so- wohl bei der Zulassung als auch bei der routinemäßigen Überwachung durch die Behörden überprüft. Prof.
Ernst verkennt auch, dass die Kenn- zeichnung und die Packungsbeilage von Phytopharmaka wie bei allen Arzneimitteln dem wissenschaftlichen Erkenntnisstand entsprechen müssen, was bedeutet, dass mögliche Risiken, die zum Beispiel in den Monographien der Kommission E beschrieben sind, in die Packungsbeilage aufzunehmen sind. Zudem kann die Bundesober- behörde (das BfArM) in Fällen von Arzneimittelrisiken ein Stufenplan- verfahren einleiten und entsprechen- de Maßnahmen ergreifen. Somit stellt sich die Situation in Deutschland an- ders dar als in Großbritannien, wo vie- le pflanzliche Zubereitungen als so ge- nannte „unlicensed products“, also Produkte ohne Zulassung und ohne behördliche Kontrolle, auf dem Markt sind, die nicht unter die strengen Re- gelungen des Zulassungsverfahrens und der Überwachung fallen.
Literatur
1. Bekanntmachung der Neufassung der Allge- meinen Verwaltungsvorschrift zur Anwen- dung der Arzneimittelprüfrichtlinien vom 5.
Mai 1995. Bundesanzeiger Nr. 96a vom 20.
Mai 1995.
2. Deutsches Arzneibuch bzw. Europäisches Arzneibuch, Amtliche deutsche Ausgabe.
Stuttgart, Eschborn: Deutscher Apotheker- Verlag, Govi-Verlag.
3. Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln (Arzneimittelgesetz) in der Fassung der Bekanntmachung vom 11. Dezember 1998 (BGBl. I S. 3586).
4. Verordnung über Höchstmengen an Rück- ständen von Pflanzenschutz- und Schädlings- bekämpfungsmitteln, Düngemitteln und sonstigen Mitteln in oder auf Lebensmitteln und Tabakerzeugnissen (Rückstands-Höchst- mengenverordnung – RHmV) vom 1. Sep- tember 1994, BGBl. I S. 2299).
Gabriele Bartman et al.
für die Kooperation Phytopharmaka Postfach 2008 48
53173 Bonn
In meiner Publikation erwähne ich 30 belgische Todesfälle nach Einnahme eines chinesischen Kräutermittels. Dies beruht auf einem bedauerlichen Miss- verständnis, und mehrere Anfragen haben dies zu Recht hinterfragt. Tat- sächlich musste von ungefähr 100 Be- troffenen etwa ein Drittel sich einer Nierentransplantation unterziehen, ein Drittel war 1998 dialysepflichtig und ein weiteres Drittel leidet an progressi- vem Nierenversagen (9). Neueste Da- ten zeigen ferner, dass etwa 40 Prozent der Patienten Nierenkarzinome ent-
wickeln (3). Kürzlich wurden zwei ähn- lich gelagerte Fälle aus England berich- tet, wo Aristolochiasäure-haltige Pflan- zen in einer chinesischen Kräutermix- tur in zwei Fällen fortgeschrittenes Nie- renversagen verursachten (8). Todes- fälle (n = 2) wegen Archistolochiasäure wurden bislang nur aus China berichtet (2). G. Bartman wirft mir vor, dass in meiner Arbeit die „positiven Aspekte“
fehlen. Falls damit gemeint ist, dass et- was zu der in vielen Fällen belegten kli- nischen Wirksamkeit hätte erwähnt werden sollen, so finde ich, dass der- gleichen in einer Übersichtsarbeit, die explizit auf Sicherheitsaspekte eingeht, fehl am Platz gewesen wäre. Hierzu verweise ich auf ein jüngst erschienenes Buch, welches auch ausführlich diese Aspekte beleuchtet (4). Falls damit ge- meint ist, dass ich etwas über die relati- ve Nebenwirkungsarmut im Vergleich zu Synthetika hätte schreiben sollen, so verweise ich auf meinen Artikel, wo dergleichen sogar mit zwei Beispielen ausgeführt wurde. G. Bartman bemän- gelt ferner, dass sich meine Arbeit nicht auf den deutschen Markt bezog. Dies ist zum Teil richtig – meine Arbeit ver- steht sich als Beitrag zur Phytotherapie, nicht jedoch zur deutschen Phytothera- pie. Dennoch sind die meisten der erör- terten Themen auch für den deutschen Markt relevant. Phytopharmaka aus Asien kommen oft ohne Zulassung auf
den (deutschen) grauen Markt und es sind insbesondere diese Mittel, die häu- fig mit Kontaminationen der unter- schiedlichen Art belastet sind (1). Dies hatte ich versucht in meinem Artikel herauszustellen. Seit Erscheinen mei- ner Arbeit hat ein Aspekt, der von mir in der oben genannten Arbeit nur kurz erwähnt wurde, reges internationales Interesse gefunden; gemeint sind Inter- aktionen zwischen Phyto- und Pharma- kotherapeutika. So wurden im Lancet mehrere Fallberichte zu derartigen In- teraktionen zusammengefasst (7). In der gleichen Zeitschrift wurde darge- stellt, dass Johanniskraut-Präparate das Cytochrom-P450-System der Leber aktivieren, was zu einem beschleunig- ten Abbau einer Reihe synthetischer Medikamente (zum Beispiel Antikoa- gulantien) führen kann und entspre- chende klinische Folgen nach sich zieht (6). Die Zahl der theoretisch möglichen Interaktionen ist hoch (5) und weit größer als dies zum Beispiel aus den Dokumenten der Kommission E her- vorgeht. Ich denke, dass dies ein The- ma ist, mit dem sich die Phytomedizin systematisch, umfassend und rasch aus- einandersetzen sollte.
Literatur
1. Anonymous. Traditional chinese medicine:
safety hazards. Adverse Drug React Toxicol Rev 1999; 18(2): 53–57.
2. Chinese-herb nephropathy – correspondence by But PPH, Ma SC and by Okada M. Lancet 1999; 354: 1731–1732.
3. Cosyns JP, Jadoul M, Squifflet JP et al.: Uro- thelial lesions in chinese-herb nephropathy.
Am J Kidney Dis 1999; 33: 1011–1017.
4. Ernst E: Herbal Medicine: A concise over- view for professionals. Oxford: Butterworth- Heinemann, 2000.
5. Ernst E: Possible interactions between syn- thetic and herbal medicinal products. Part 1: a systematic review of the indirect evidence.
Perfusion 2000; 13: 4–15.
6. Ernst E: Second thoughts about safety of St.
John’s Wort. Lancet 1999; 354: 2014–2016.
7. Fugh Berman A: Herb-drug interactions.
Lancet 2000; 355: 134–138.
8. Lord GM, Tagore R, Cook T, Gower P, Pusey CD: Nephropathy caused by chinese herbs in the UK. Lancet 1999; 354: 481–482.
9. van Ypserle de Strihou C: Chinese herbs nephropathy or the evils of nature. Am J Kidney Dis 1998; 32: I–Iii.
Prof. Edzard Ernst MD PhD FRCP Edin.
School of Postgraduate Medicine and Health Sciences
University of Exeter 25 Victoria Park Road
Exeter EX2 4NT, Großbritannien E-Mail: E.Ernst@exceter.ac.uk
A-853
M E D I Z I N DISKUSSION
Deutsches Ärzteblatt 97,Heft 13, 31. März 2000 Zu dem Beitrag von
Prof. Edzard Ernst MD PhD FRCP Edin.
in Heft 48/1999
