Statistische Methoden

Die Datenerfassung erfolgte mit dem Statistikprogramm IBM SPSS 24. Für die Auswertung wurden die Statistikprogramme IBM SPSS 24 und SAS 9.4 verwendet.

2.2.3.1. Maßnahmen zur Bias-Kontrolle

Um einen aufgrund der fehlenden Randomisierung der Studienteilnehmer möglicherweise auftretenden Selektionsbias zu kontrollieren, wurden die Ergebnisse mittels Propen-sity Score-Methode adjustiert. Der PropenPropen-sity Score (PS) beschreibt die bedingte Wahr-scheinlichkeit, mit der der Studienteilnehmer die zu prüfende Intervention unter Berück-sichtigung ausgewählter Variablen erhält [111], also im Falle dieser Studie an der HELPS-In-tervention teilnimmt. Die PS-Methode unterscheidet sich von herkömmlichen Regressions-modellen durch ihr zweistufiges Vorgehen. Dabei wird zunächst für jeden Patienten ein Propensity Score berechnet, um dann im nächsten Schritt die eigentlich interessierenden Interventionseffekte zu bestimmen [69].

Schätzung des Propensity Scores

Die Propensity Scores werden auf Grundlage einer logistischen Regression, in die die Inter-vention als abhängige Variable und bei InterInter-ventionsbeginn bestehende Teilnehmermerk-male als unabhängige Variablen eingehen, geschätzt [69]. Diese dem PS zugrunde liegen-den unabhängigen Variablen müssen zunächst ausgewählt werliegen-den. In der Literatur besteht jedoch keine einheitliche Meinung darüber, welche Variablen in das Modell aufgenommen werden sollten [5, 15]. Für die vorliegende Arbeit wurde der Ansatz gewählt, diejenigen Variablen einzubeziehen, welche mit dem Interventionserfolg oder mit der Gruppenzutei-lung in Verbindung stehen. Wichtig ist, lediglich zu Baseline erhobene Daten zu berücksich-tigen, die durch die Intervention noch nicht beeinflusst sind [5].

Aus 50 vorausgewählten Variablen wurden in einem primären Selektionsschritt 36 Variab-len bestimmt, welche mit dem primären Outcome-Kriterium FEW-16 (p<0,10) oder der

29 Gruppenzugehörigkeit (absolute standardisierte Differenz d>0,10) assoziiert waren. In einem zweiten Selektionsschritt wurde die Variablenauswahl auf 20 letztendlich in die PS-Schätzung einbezogene Variablen reduziert (siehe Abschnitt 3.1.4.). Neben der Kran-kengeschichte und dem klinischen Status der Patienten waren darin auch soziodemogra-phische Merkmale und Merkmale der aktuellen Lebenssituation enthalten.

Um für jeden Patienten einen PS berechnen zu können, wurden fehlende Daten in den aus-gewählten Kovariablen mittels Regressionsmethoden einfach imputiert [89].

Voraussetzung für eine sinnvolle Anwendung der PS ist eine ausreichend große „Common Support Region“. Dieser Bereich beschreibt eine Überschneidung der Verteilungen der PS der Interventions- und Kontrollgruppe und sollte möglichst groß sein. Die „Common Sup-port Region“ kann graphisch oder mit der Minima-Maxima-Regel bestimmt werden. Nach dieser Regel liegt der gesuchte Bereich zwischen dem größeren der beiden minimalen PS-Werte und dem kleineren der beiden maximalen PS-PS-Werte der zwei Gruppen. Das bedeutet also, dass die „Common Support Region“ eine Schnittmenge der PS-Intervalle beider Grup-pen darstellt [70, 169].

Berechnung der Interventionseffekte

Im nächsten Schritt wird auf Basis dieser Propensity Scores der Effekt der Intervention ge-schätzt [69]. Dazu stehen die vier verschiedenen Methoden Matching, „inverse probability of treatment weighting“ (IPTW), Stratifizierung und Adjustierung zur Verfügung [6].

PS-Matching wird häufig als das zu bevorzugende Verfahren genannt [6]. Anhand einer Da-tensimulation konnte jedoch gezeigt werden, dass im Gegensatz zu Sekundärdatenanaly-sen in quasi-experimentellen Untersuchungen mit kleineren Fallzahlen die PS-Adjustierung dem PS-Matching überlegen und daher zu empfehlen ist [70]. Zur Effektschätzung wurde aus diesem Grund in vorliegender Studie die Methode der PS-Adjustierung angewandt.

Dazu wurde ein herkömmliches Regressionsmodell verwendet, in welches die Zielgrößen als abhängige Variablen und der Interventionseffekt sowie der PS als unabhängige Variab-len eingingen. Somit wurde der Interventionseinfluss auf die Zielgrößen durch Verwendung nur einer Kovariablen für alle in den PS eingeschlossenen Patientenmerkmale adjustiert [69, 70].

Zur Überprüfung einer erfolgreichen Bias-Kontrolle wurden Balance-Tests angewandt. Da-bei sollte festgestellt werden, inwieweit die Verteilung der Kovariablen nach der

30 Adjustierung zwischen Interventions- und Kontrollgruppe übereinstimmen. Dazu wird die standardisierte Differenz, welche unabhängig von der Stichprobengröße ist und zum Ver-gleich von Variablen verschiedener Skalenniveaus genutzt werden kann, verwendet [5].

Von einem Gleichgewicht zwischen beiden Gruppen kann bei einer absoluten standardi-sierten Differenz von <0,1 gesprochen werden, wobei diesbezüglich kein einheitlich festge-legter Wert besteht [5, 98].

2.2.3.2. Umgang mit fehlenden Werten

Aufgrund einer geringen Anzahl fehlender Werte und einer Berücksichtigung dieser in den verwendeten gemischten linearen Modellen durch die Gewichtung der Parameterschät-zung wurde auf eine Imputation der fehlenden Daten für die EffektschätParameterschät-zung verzichtet.

Lediglich die zur Berechnung der Propensity Scores benötigten Daten wurden wie oben beschrieben durch einfache Imputation vervollständigt.

2.2.3.3. Deskription

Mittels deskriptiver Methoden wurden ohne Adjustierung für Baseline-Unterschiede der Versorgungsgruppen die Teilnehmerrekrutierung, der Studienverlauf und das Studienkol-lektiv zu Baseline sowie die Entwicklung der Zielgrößen im Studienverlauf beschrieben.

Die Beschreibung der Teilnehmerrekrutierung und des Studienverlaufs erfolgte unter An-gabe der absoluten und relativen Häufigkeiten.

Die Baseline-Werte des Studienkollektivs wurden getrennt für beide Versorgungsgruppen und in Abhängigkeit vom jeweiligen Skalenniveau mit dem arithmetischen Mittel, der Stan-dardabweichung sowie den absoluten und relativen Häufigkeiten beschrieben. Zum Ver-gleich kategorialer Baseline-Variablen der beiden Versorgungsgruppen wurden Chi²-Tests nach Pearson angewandt. Für kontinuierliche Variablen wurden mit dem t-Test für unver-bundene Stichproben die Mittelwerte beider Gruppen verglichen.

Zur Darstellung der Entwicklung der Zielgrößen im Studienverlauf wurden die unadjustier-ten Mittelwerte und Standardabweichungen beziehungsweise absoluunadjustier-ten und relativen Häufigkeiten zu allen vier Messzeitpunkten dargestellt.

Bei Protokollverletzungen wurde nach dem Intention to Treat (ITT)-Prinzip gehandelt [158].

Dies bedeutet, dass auch bei einem Versorgungsgruppenwechsel die ursprüngliche

31 Gruppenzuordnung zu Visite 1 erhalten blieb und Studienabbrecher aus den Darstellungen nicht ausgeschlossen wurden.

2.2.3.4. Gemischte Regressionsanalyse

Die Analyse der Zielkriterien erfolgte über mixed-effects Regressionsmodelle mit einem va-riablen Zeiteffekt, einem fixen Gruppeneffekt und einem fixen Interaktionseffekt zwischen der Zeit und der Untersuchungsgruppe bei Kontrolle der Propensity Scores [62, 71]. Wie auch bei der Darstellung der deskriptiven Daten, erfolgten alle Analysen nach dem ITT-Prin-zip. Fehlende Werte wurden dabei wie oben beschrieben nicht imputiert.

2.2.3.5. Zusatzauswertungen

Um die Robustheit der Ergebnisse zu überprüfen, wurden nach vollständiger quantitativer Auswertung Sensitivitätsanalysen für den FEW-16-Gesamtwert durchgeführt. Diese Zusatz-analysen beruhten auf alternativen Methoden zur Kontrolle des Selektionsbias.

Folgende Strategien wurden hierfür angewandt:

1. gemischtes Regressionsmodell ohne PS-Adjustierung 2. Variation der Variablenauswahl für die PS-Schätzung

In die neue Variablenauswahl für die PS-Schätzung wurden lediglich Variablen ein-bezogen, die einen signifikanten Zusammenhang zur Gruppenzugehörigkeit aufwie-sen. Auf dieser Grundlage wurden fünf Variablensets in Abhängigkeit des d-Wertes (absolute standardisierte Differenz) erstellt:

• Set 1: d > 0,25

• Set 2: d > 0,3

• Set 3: d > 0,35

• Set 4: d > 0,4

• Set 5: d > 0,5

Unter diesen Bedingungen wurde die WHR nie und Adipositas lediglich in Set 1 ein-bezogen. Aus diesem Grund wurden die in der Variablenselektion zur Hauptauswer-tung ausgeschlossenen Variablen Taillenumfang und BMI wieder mitaufgenommen, sofern sie den angegebenen d-Wert aufwiesen. Binäre Variablen, für welche die

32 Zellbesetzung in der Kreuztabelle mit der Gruppenzugehörigkeit kleiner gleich 5 war, wurden ausgeschlossen.

Tabelle 15 in Abschnitt 3.2.3. fasst diese Variablenauswahl zusammen.

3. Aufnahme der wichtigsten Confounder im Modell ohne PS-Adjustierung

Die als wichtigste Confounder identifizierten Variablen aus Set 4 und Set 5 wurden außerdem ohne PS-Adjustierung einzeln im Modell aufgenommen.