Abschließend zeigen die Untersuchungen, die im Rahmen dieser Arbeit durchgeführt wurden, dass die Darstellung von kaninen Histaminrezeptoren mittels etablierter Methoden ähnlich wie beim Menschen gewissen Limitationen unterliegt (BEERMANN et al. 2012). Es gelang das Expressionsmuster von H1R und H2R immunhistochemisch darzustellen. Die Expression von H4R wurde zusätzlich auch auf mRNA-Ebene mittels in situ-Hybridisierung untersucht, da Zweifel an der Epitopspezifität des verwendeten Antikörpers bestanden. Der semiquantitative Vergleich der Expression dieser Histaminrezeptoren zeigte altersbedingte Expressionsveränderungen und mehrheitlich eine erhöhte Expression bei Tieren mit IBD. Ergänzend zu diesen Beobachtungen könnte die Expression der Histaminrezeptoren mittels quantitativer PCR auf mRNA-Ebene nachvollzogen werden. Dabei sollten Probenentnahme und Fixation allerdings zwingend standardisiert erfolgen, um Verzerrungen der Ergebnisse z.B. durch eine mögliche fixationsbedingte Degradierung von Nukleinsäuren zu vermeiden (SRINIVASAN et al. 2002).
Die Darstellung des H4R-Proteins in kaninen Geweben stellte sich im Rahmen dieser Arbeit als besonders schwierig dar. Dies ist wahrscheinlich begründet in der
fraglichen Epitopspezifität kommerzieller Antikörper und einer geringen Homologie zwischen humanem und kaninem Protein (JIANG et al. 2008; BEERMANN et al.
2012). Zur Lösung dieses Problems empfiehlt sich die Herstellung und Validierung eines Antikörpers gegen den kaninen H4R. Dabei sollte mindesten eines der von MICHEL et al. (2009) und BEERMANN et al. (2012) geforderten Kriterien erfüllt sein.
Zusätzlich könnten Zelltypen, die immunhistochemisch eine starke Expression bestimmter Histaminrezeptoren zeigten, mittels Doppelimmunhistochemie- oder Doppelimmunfluoreszenzmethoden genauer charakterisiert werden.
Um die Rolle der Histaminrezeptorexpression bei der Pathogenese der IBD eingehender zu beurteilen, wären höhere Tierzahlen in den einzelnen Erkrankungsgruppen wünschenswert, um ggf. vorhandene Unterschiede besser zu erkennen. Zusätzlich könnten Tiere mit anderen intestinalen Erkrankungen (z.B.:
Parasitosen, Neoplasien) als Vergleichsgruppe herangezogen werden.
6 Zusammenfassung
Untersuchungen von Histaminrezeptoren am kaninen Darm und bei Hunden mit chronischen idiopathischen Darmentzündungen
Ulrike Schwittlick
Bei der kaninen inflammatory bowel disease handelt es sich um eine heterogene Gruppe chronischer Enteritiden, deren Ätiologie unbekannt und deren Pathogenese nur unzureichend geklärt ist. Immunologische, genetische, mikrobielle und umweltbedingte Einflüsse werden vermutet. Zahlreiche Untersuchungen haben gezeigt, dass Mastzellen und deren Mediator Histamin bei der IBD eine zentrale Rolle spielen. Für die Diagnose dieser Erkrankung ist eine Entnahme von Bioptaten aus Magen, Dünn- oder Dickdarm und deren histologische Untersuchung unabdingbar.
Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung der Expression verschiedener Histaminrezeptoren (H1R, H2R und H4R) im Magendarmtrakt von gesunden Kontrollhunden und bei Hunden mit IBD, die entzündliche Infiltrate in verschiedenen intestinalen Lokalisationen aufwiesen. Dazu wurden formalinfixierte und in Paraffin-eingebettete Vollschichtproben aus Magen, Duodenum, Jejunum, Ileum und Kolon von 24 Kontrollhunden sowie endoskopisch entnommene Bioptate aus Magen, Duodenum und/oder Kolon von insgesamt 25 Hunden mit IBD immunhistochemisch unter Verwendung kommerziell erhältlicher, polyklonaler Antikörper untersucht. H1R und H2R zeigten ein ähnliches Verteilungsmuster und wurden durch Enterozyten, Haupt- und Epithelzellen im Magen, Immunzellen der Lamina propria mucosae und der Peyer-Platten, Myozyten und enterale Nervenplexus exprimiert. Der H4R wurde ebenfalls durch Enterozyten, Immunzellen, Myozyten und Ganglien exprimiert, jedoch ergaben sich Zweifel an der Epitopspezifität und Eignung des verwendeten Antikörpers. Zusätzlich wurde mittels eigens hergestellter Sonden eine in situ-Hybridisierung gegen H4R-mRA an Proben aus Duodenum und Kolon von 9 Kontrollhunden und 6 Hunden mit IBD durchgeführt. Eine Expression von H4R-mRA durch Enterozyten, Immunzellen und Neuronen des Plexus submucosus konnte am
Material der Kontrollhunde gezeigt werden. Die Ergebnisse der in situ-Hybridisierung an den Bioptaten der erkrankten Tiere waren sehr heterogen, was möglicherweise durch fixationsbedingte Schäden an der mRNA bedingt wurde.
Eine semiquantitative Auswertung der immunhistochemischen Ergebnisse zeigte altersabhängige Veränderungen sowie einen Anstieg der Expression von H1R, H2R und teilweise auch H4R bei Hunden mit IBD. Die beiden untersuchten IBD-Formen, LPE und EGE, zeigten weitestgehend keine unterschiedliche Expression. Da Histamin über seine spezifischen Rezeptoren viele Funktionen im Magendarmtrakt, wie Motilität, Sekretion, Permeabilität und Immunregulation, beeinflusst, könnte eine vermehrte Expression dieser Rezeptoren bei der kaninen IBD pathogenetisch bedeutsam sein und gastrointestinale Symptome wie Diarrhö und abdominale Schmerzen verstärken. Möglicherweise handelt es sich jedoch auch um eine unspezifische Expressionsveränderung, die mit den entzündlichen Prozessen einhergeht ohne diese hervorzurufen (Epiphänomen). Weitere Untersuchungen mittels quantitativer PCR könnten möglicherweise Aufschlüsse über einen Anstieg der Expression auf m-RNA-Ebene geben. Die Herstellung und Validierung eines Antikörpers gegen das kanine H4R-Protein ist wünschenswert und würde eine sichere Darstellung des Rezeptors im Gastrointestinaltrakt und anderen kaninen Geweben ermöglichen.
7 Summary
Analysis of intestinal histamine receptors in healthy dogs and dogs with chronic idiopathic inflammatory enteritis
Ulrike Schwittlick
Canine inflammatory bowel disease (IBD) includes different forms of chronic enteritis in dogs with unknown aetiology. The pathogenesis of these conditions remains unclear, but involves immunologic, genetic, microbial and environmental factors.
Mast cells and their mediator histamine play a central role in IBD. For the diagnosis of this disease it is necessary to take biopsies from stomach, small and large intestine for histopathological examination.
The aim of this study was to analyse the expression of several histamine receptors, namely H1R, H2R and H4R, in the intestine of healthy dogs and in dogs with canine IBD. Formalin-fixed and paraffin-embedded full-thickness samples of stomach, duodenum, jejunum, ileum and colon from 24 healthy control dogs as well as biopsies from stomach, duodenum and colon from 25 cases of canine IBD were used for immunohistochemistry with polyclonal antibodies against particular histamine receptors. H1R and H2R were similarly expressed by enterocytes, epithelial cells of stomach, chief cells, lamina propria immunocytes, lymphocytes of Peyer´s patches, myocytes and enteric nervous plexuses. Expression pattern of H4R also involved enterocytes, immunocytes, myocytes and ganglia. During this study the epitope specifity of commercially available antibodies against human H4R was questioned.
Therefore, in situ-hybridisation was performed additionally on samples from the duodenum and colon of 9 control animals and 6 cases of canine IBD. H4R-mRNA expression was shown in enterocytes, immunocytes and plexus submucosus in the control group. Expression of H4R-mRNA in the endoscopic tissue samples was quite heterogenic, most likely caused by RNA damage due to formalin fixation.
Semiquantitative examination of immunohistochemical results showed age-dependent variation of histamine receptor expression. Furthermore, an increased
expression of H1R, H2R and to some extent of H4R was shown. Expression of histamine receptors in lymphoplasmacytic and eosinophilic forms of canine IBD did not differ in most cases. A pathogenic relevance of these findings may be possible because histamine mediates several gastrointestinal functions through the observed receptors. Gastrointestinal motility, immunomodulation, secretion and permeability could be influenced by increased histamine receptor expression and influence symptoms like diarrhoea and abdominal pain. On the other hand changes in the expression of histamine receptors could also be an epiphenomenal event being a result of the inflammatory infiltration, rather than the cause of the inflammatory process.
Further experiments using quantitative PCR could reveal an increase of histamine receptor expression on mRNA level. Furthermore, production and validation of a specific antibody against the canine H4R-protein would be useful. Further characterization of the cells expressing histamine receptors could be possible by using double-labelling techniques like immunofluorescence or immunohistochemistry.
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