Aus dem vorherigen Abschnitt geht hervor, dass Freezer zus¨atzlich zu den typischen strukturellen Ver¨anderungen des Morbus Parkinson unter vermehrter Atrophie grauer und weißer Substanz leiden. Diese Atrophie ist nicht global, sondern betrifft spezifische
Regionen [109, 130, 224, 235, 230, 269]. Patienten vom akinetisch-rigiden Typ leiden ver-mehrt unter FOG als Patienten vom tremor-dominanten Typ [133, 144]. Bei Freezern vom akinetisch-rigidem Typ ist FOG mit vermehrter Atrophie grauer Substanz (SMA und M1) assoziiert [206]. Diese strukturellen Ver¨anderungen k ¨onnten das vermehrte Auftreten von FOG bei dieser Parkinsonuntergruppe erkl¨aren. Andere Studien zeigten, dass Atrophie in diesen Regionen vermehrt bei Freezern auftrat und mit FOG assoziiert war [130, 235, 236].
Aufgrund unterschiedlicher Studienergebnisse, sollten Schlussfolgerungen bez ¨uglich der FOG-Pathophysiologie dennoch mit Vorsicht gezogen werden.
Der dorsolaterale pr¨afrontale Kortex und der anteriore Pr¨afrontalkortex sind von Be-deutung f ¨ur kognitiv kontrolliertes motorisches Verhalten [2, 131]. Funktionierende exe-kutive Funktionen sind eine Voraussetzung f ¨ur einen sicheren Gang [268]. Exeexe-kutive Funktionen und Kognition sind bei Freezern im Vergleich zu Nicht-Freezern vermehrt gest ¨ort [169, 227, 243, 245, 252] und frontale Areale leiden bei Freezern vermehrt un-ter Atrophie der grauen Substanz [130, 235]. Diese verminderte frontale Aktivit¨at und verminderte exekutive Funktion sind mit FOG assoziiert [236]. In Zusammenhang mit verminderter Aktivit¨at frontaler kortikaler Regionen, des kognitiven Kontrollnetzwerkes und der exekutiven Funktion ist zu erkl¨aren [218, 236], warum Freezer besonders in Si-tuationen mit vermehrtem kognitiven Anspruch z. B. beim Gehen und gleichzeitigem Z¨ahlen zu Freezing neigen. Dies entspricht dem kognitiven Erkl¨arungsansatz von FOG [243, 244, 245, 246].
Ein Schwellenmodell in der FOG-Entstehung wird von Plotnik et al. (2012) vertreten [193]. Wie schon erw¨ahnt leiden Freezer vermehrt unter interiktalen Gangst ¨orungen als Nicht-Freezer. Wenn diese Gangparameter sich weiter verschlechtern, z. B. Amplituden-reduktion, Kadenzerh ¨ohung [37, 115, 177, 193], Asymmetrie [195] und/oder Koordina-tionsverschlechterung [192], kommt es zum Zusammenbruch der Bewegung und zum Freezing. Dies erkl¨art zum Teil das paroxysmale Auftreten der Episoden.
Die eben genannten Modelle sind in der Lage das pl ¨otzliche Auftreten von FOG zu erkl¨aren, z. B. eine akinetische FOG-Episode. Eine Erkl¨arung f ¨ur die abnorme antagonis-tische EMG-Aktivit¨at oder das Zittern der Knie w¨ahrend vieler Episoden bieten sie nicht.
Hierf ¨ur gibt es zwei Erkl¨arungsmodelle. Das eine Modell postuliert eine Entkopplung von APA (aus dem Englischen: anticipatory postural adjustment) und Ganginitiierung [117].
Jacobs et al. (2009) konnten zeigen, dass bei Freezern die APAs, die Vorbereitungsphase beim Gehen, nicht gest ¨ort ist. Trotzdem fehlt bei der Ganginitiierung bei Freezern h¨aufig der Schrittbeginn und es kommt zum FOG. Dies interpretiert Jacobs damit, dass es zur Entkopplung der neuronalen Netze, welche f ¨ur die APAs verantwortlich sind (SMA und Basalganglien) und der Netzwerke, welche f ¨ur die Motorplanung verantwortlich sind (M1, dorsolateraler pr¨amotorischer Kortex), kommt. Dabei entsteht auf Ebene des Hirn-stammes eine fehlerhafte Integration dieser Netzwerke. Alternativ postuliert Bloem et al.
(2004) eine pathologische oszillierende Aktivit¨at motorischer Zentren [25]. Dies begr ¨undet er damit, dass der Tremor bei Patienten mit Morbus Parkinson und das Zittern der Knie w¨ahrend des FOGs sich in der Frequenz und Komplexit¨at unterscheiden und somit keine
Erkl¨arung f ¨ur das Zittern der Knie darstellt. Die Frage nach der Ursache des Zitterns der Knie und der akinetischen FOGs ben ¨otigt folglich weiterer Arbeit. Ebenfalls wurden die verschiedenen Muster des FOGs 1) akinetisch, 2) kleine Schritte vorw¨arts oder 3) das Zit-tern auf der Stelle, in der oberen Extremit¨at nicht untersucht und es ist nicht gekl¨art, ob es in der oberen Extremit¨at diese Muster gibt. Eine Entkopplung verschiedener neuronaler Netzwerke in der FOG-Entstehung wurde ebenfalls von Shine et al. (2013) [219] postuliert.
Er zeigte in einer fMRT-Untersuchung eine funktionelle Entkopplung der Basalganglien und des kognitiven Kontrollnetzwerkes bei Freezern. Dieses Entkopplungsmodell in der FOG-Entstehung ben ¨otigt allerdings Verifizierung durch weitere Studien. Shine disku-tiert ebenfalls die M ¨oglichkeit, dass FOG das Resultat einer globalen Verminderung der Informationprozessierung bei Freezern darstellt. Hierbei kommt es zum Zusammenbruch der Informationsprozessierung im frontostriatalen (kognitiven) Netzwerk [219], ¨ahnlich dem Schwellenmodell.
Ein weiteres Modell zur FOG-Entstehung ist das Konkurrenz- oder Interferenzmodell.
Hierbei konkurrieren gesch¨adigte neuronale Netzwerke um Ressourcen zur Datenverar-beitung [139]. Bei Gesunden sind die Basalganglien und Netzwerke intakt und erlauben Datenverarbeitung ¨uber verschiedene alternative Netzwerke. Diese Netzwerke verlie-ren bei Morbus Parkinson durch die Deletion von Dopamin und anderer Transmitter sowie durch neuronale Degeneration an der Kapazit¨at zur gezielten Datenverarbeitung.
Bei Freezern sind diese Netzwerke mehr gesch¨adigt als bei Nicht-Freezern. Somit sind sie anf¨alliger f ¨ur eine ¨Uberladung der Informationsverarbeitung. Wenn diese Reserve ersch ¨opft ist, besonders bei erh ¨ohtem kognitiven, visuellen oder sensorischen ¨Uberfluss, kommt es zur ¨Uberforderung der direkten und indirekten Bahnen (Albin und DeLong-Modell der Basalganglien) und zum Bewegungszusammenbruch. Dieses DeLong-Modell ist in der Lage das paroxysmale Auftreten von FOG zu erkl¨aren, besonders beim Ausf ¨uhren ver-schiedener Aufgaben zur selben Zeit. Es erkl¨art ebenfalls, dass durch Fokussierung der Aufmerksamkeit auf das Gehen, das Auftreten von FOG vermindert wird (Hyperdirekter Weg - Basalganglienmodell).
Das verminderte Auftreten von FOG durch verst¨arkte mentale Aufmerksamkeit auf das Gehen oder externe Hilfestellungen wie Linien auf dem Boden, der invertierte Gehstock oder akustische Taktgeber bilden einen weiteren Erkl¨arungsansatz zur FOG-Entstehung.
Bei Patienten mit FOG ist folglich die interne Generation von Bewegungen verst¨arkt in Mitleidenschaft gezogen. Werden die neuronalen Ressourcen dieser automatischen Pro-zesse zur Bewegungsgenerierung aus den beteiligten Regionen abgezogen, um gleich-zeitig andere Aufgaben zu erf ¨ullen, wie z. B. das Reden w¨ahrend des Gehens, bricht das interne System zusammen und FOG entsteht [227]. Dieses intern automatisierte System und die involvierten Regionen werden als mediale Schleife bezeichnet. Dieses interne Defizit kann durch Kompensation ¨uber die laterale Schleife, also die Regulation ¨uber ex-ternen Input und die involvierten Regionen, ausgeglichen werden. Dies wird in der Klinik eindrucksvoll durch das Setzten eines Fußes vor den Patienten, welcher gerade eine FOG-Episode erf¨ahrt und mit dieser Hilfestellung mit Leichtigkeit den vorher festgefrorenen
Fuß ¨uber den des Arztes hebt und seinen Gang fortsetzt, bewiesen.
Cowie et al. (2010) [41] postuliert in der Freezingentstehung die Relevanz eines visuo-motorischen Netzwerkes. Hier gingen Parkinsonpatienten durch T ¨uren verschiedener Weite. Die Patienten sch¨atzten die T ¨uren in Bezug auf die Weite richtig ein, trotzdem nahm die Gangst ¨orung mit kleiner werdender T ¨ur zu. Je kleiner die T ¨ur war, desto mehr FOG trat auf. Die Gangst ¨orungen konnte durch dopaminerge Medikation, allerdings nicht durch STN-THS, verbessert werden [40, 41]. Diese und andere Studien beweisen, wie wichtig visuelle Informationen f ¨ur das Gehen sind und das ein visuo-motorisches Netzwerk in der FOG-Entstehung involviert ist. Nur dadurch k ¨onnen visuelle Hinweise, wie der invertierte Gehstock oder Raster auf dem Fußboden, helfen, Freezingepisoden zu
¨uberwinden und ihr Auftreten zu vermindern [33, 242, 249]. Tessitore et al. (2012) [236]
zeigte eine verminderte Aktivit¨at im visuellen Kortex bei Freezern verglichen mit Nicht-Freezern. Diese Minderung war mit der Schwere des FOGs assoziiert. Damit unterst ¨utzt Tessitore die Rolle der visuellen Systems in der FOG-Entstehung.
Eine besondere Rolle bei der FOG-Entstehung hat in den letzten Jahren der PPN, wel-cher im MLZ liegt, erlangt. Bei Stimulation der MLZ in dezerebrierten Katzen wird ste-reotypes Gehen induziert [61]. Bilaterale Infarkte im PPN f ¨uhrten zu FOG [132]. Der PPN ist ebenfalls Fokus f ¨ur die THS-Therapie bei FOG [164, 238]. Nach dem Modell von Albin und DeLong wird angenommen, dass durch den Morbus Parkinson der PPN vermehrt inhibitorischen gabaergen Input aus dem Globus pallidus pars internus erh¨alt [13, 189]
und damit die deszendierenden motorischen Bahnen des PPN hemmt. Es wird vermutet, dass ein positiver Effekt der PPN-THS auf Hemmung der Inhibition aus dem Globus palluidus pars internus beruht. Ballanger er al. (2009) konnten zeigen, dass unilatera-le PPN-Stimulation den regionaunilatera-len zerebraunilatera-len Blutfluss (rzBF) und damit die Aktivit¨at im Cerebellum, Thalamus und dem MLZ erh ¨ohte. Die rzBF Ver¨anderungen korrelier-ten mit der Gangverbesserung bei Freezern [14]. Fling et al. (2013) [78] demonstrierkorrelier-ten eine rechtsseitige Verminderung der Verbindung des PPN mit Cerebellum, Thalamus, Frontal- und Pr¨afrontalkortex. Je mehr diese Verbindungen auf die linke Seite latera-lisiert waren, desto geringer war die Leistung in kognitiven und exekutiven Tests, bei Freezern. Fling et al. diskutieren, dass eine St ¨orung in den Konnektivit¨aten des supra-spinalen lokomotorischen Netzwerkes [118] zu St ¨orungen bei Initiierung, Erhaltung und der Anpassung von Haltung und Gang f ¨uhren [78]. Besonders die Verminderung der rechtshemisph¨arischen Aktivit¨at und Konnektivit¨aten sei bei Freezern gest ¨ort und f ¨uhre zu FOG [78]. Durch Ableitungen des PPNs bei Freezern zeigte sich Alpha-Oszillationen in der kaudalen Subregion des PPNs, welche mit dem Gehen korrelierte. Rostrale Beta-Aktivit¨at zeigte keine Verbindung zum Gehen [238]. In Tierexperimenten zeigte sich der kaudale Anteil haupts¨achlich als cholinerg und glutamaterg [152]. Diese Alpha-Power im PPN vergr ¨oßert sich durch L-Dopa. Was bedeutet, dass sie durch das dopaminerge Defizit bei Morbus Parkinson verringert ist [11]. Ebenfalls ist eine Verringerung der Alpha-Power im PPN mit FOG assoziiert, wohingegen eine erh ¨ohte Alpha-Power im PPN mit einer Gangverbesserung korrelierte [238]. Zus¨atzlich zeigte sich vor einer FOG-Episode eine
Verminderung der Alpha-Power. Dies k ¨onnte dem Sequenz-Effekt entsprechen. Die Da-ten, welche Korrelationen zwischen FOG und Verminderung der Alpha-Power zeigDa-ten, stammten leider aus einem einzelnen Patienten und lassen keine festen wissenschaft-lichen Schlussfolgerungen zu. Trotzdem sind sie durchaus interessant. So sind sie die ersten elektrophysiologischen Daten von lokalen Feldpotentialen aus dem Hirnstamm bei Freezern und liefern Indizien zu Pathophysiologie des FOG-Netzwerkes.
Alpha-Oszillationen im Motornetzwerk sind verantwortlich f ¨ur die Hemmung sich konkurrierender Prozesse und somit erm ¨oglichen sie fein abgestimmte Bewegungen [229]. Laut Thevathasan et al. (2012) ließe sich durch Erh ¨ohung der Alpha-Aktivit¨at mit-tels THS das motorische System normalisieren und FOG vermindern [238]. Allerdings bleibt der Ursprung der pathologischen oszillierenden Aktivit¨at und das paroxysmale Auftreten von FOG weiterhin ungekl¨art.
PPN-Stimulation zeigte eine Verbesserung von FOG, aber nicht der Gangparameter zwischen den Episoden und war effektiver in bilateraler Stimulation [237]. ¨Ahnliche Er-gebnisse zeigte Stefani et al. (2007) [228]. Er zeigte, dass Niederfrequenzstimulation im PPN bei sechs Patienten besonders Gangst ¨orungen und posturale Instabilit¨at verbesser-ten, allerdings zeigte Hochfrequenz STN-THS das beste Gesamtoutcome, bezogen auf den UPDRSIII. Den gr ¨oßten Effekt zeigte die Kombination aus L-Dopa, Hochfrequenz STN-THS und Niederfrequenz PPN-STN-THS. Drei Patienten aus dem Kollektiv von Stefani et al.
(2007) wurden sp¨ater in Gangtestungen erneut evaluiert. Hier zeigte eine Niederfrequenz-stimulation (60Hz) im STN einen positiven Effekt auf das Gangbild (Schrittl¨ange) [164].
In Einzelf¨allen konnte PPN-THS ¨uber einen Zeitraum von 14 Monaten eine Gangverbes-serung bei einem Patienten mit PPFG (aus dem Englischen: primary progressive freezing of gait) zeigen und stellt eine m ¨ogliche Behandlung bei Gangst ¨orungen außerhalb des Parkinsonkomplexes dar [258]. Problematisch bleibt, dass die anf¨angliche Euphorie der PPN-Stimulation bei schweren FOG in randomisierten Studien keine ¨Uberlegenheit zu anderen Therapien zeigen konnte. So zeigte Moro et al. (2010) [166] keine Verbesserungen im UPDRS III, aber eine Verbesserung von St ¨urzen im UPDRS II drei und zw ¨olf Monate nach unilateraler PPN-THS. In einer anderen Studie, zeigten sich eine Verbesserung der Dauer der FOG-Episoden und eine Verringerung von St ¨urzen bei bilateraler PPN-THS, wohingegen sich keine Verbesserung der Gangst ¨orung im gesamten Patientenkollektiv zeigte. Bei genauerer Betrachtung fiel auf, dass einige Patienten von der THS mehr pro-fitierten als andere. Eine Untersuchung, welche Patienten f ¨ur eine PPN-Implantation eignen und welche nicht, steht noch aus [74]. Der PPN, als schwer zu erreichender Sti-mulationsort f ¨ur die THS, bleibt also weiterhin nur ein Puzzleteil des ganzen Bildes der FOG-Pathophysiologie.
Eine pathophysiologische Rolle des STN bei FOG wurde bereits diskutiert. So wirkt sich STN-THS positiv auf die Schrittl¨ange und die Ganggeschwindigkeit aus, wohingegen die Kadenz unver¨andert bleibt [4, 121, 202]. Ebenfalls vergr ¨oßert sich das Bewegungs-ausmaß der Gelenke. Ebenfalls wird die posturale Instabilit¨at verbessert [20, 202]. Dies verdeutlicht die Rolle des STN in der hypokinetischen Skalierung von Bewegungen,
wel-che sich bei Patienten mit FOG besonders in der geringen Schrittl¨ange widerspiegelt. Die besten Effekte auf den Gang wurden unter kombinierter Therapie von STN-THS und Levodopa beobachtet [102]. Dies untermauert weiter die Bedeutung von L-Dopa in der Pathophysiologie von FOG. Trotzdem wurde bei einigen Patienten nach STN-THS eine Verschlechterung des Ganges oder sogar ein THS-induziertes FOG beobachtet [75, 240], hierbei lagen die Elektroden anteromedial des STNs. Eine laterale Lokalisation innerhalb des STNs hingegen demonstrierte den besten Effekt auf die Motorik [264]. Dies unter-mauert, wie wichtig die Elektrodenklokalisation, aber auch wie fein die Strukturen in der Bewegungsplanung und -ausf ¨uhrung sein k ¨onnen. Neben dem Stimulationsort ist ebenfalls die Stimulationsfrequenz entscheidend. So zeigte sich eine Niederfrequenzsti-mulation im STN (60Hz) effektiver als eine HochfrequenzstiNiederfrequenzsti-mulation (130Hz) bei Patien-ten mit THS-induziertem Freezing [266], aber auch bei PatienPatien-ten mit fortgeschritPatien-tenem Parkinson und bereits seit Jahren vorhandener STN-THS [163].
Als ein weiterer Zielort f ¨ur Hochfrequenz-THS wurde der Substantia nigra pars reti-culata (SNr) vorgeschlagen. Hier konnte durch kombinierte Stimulation von STN und SNr durch eine Elektrode ein positiver Effekt auf FOG erzielt werden [255, 256]. Di-rekte Afferenzen des PPN mit der Substancia nigra [97] werden als Wirkprinzip dieser Stimulation diskutiert. Weitere Daten sind allerdings n ¨otig, um die Rolle des SNr im Freezing-Netzwerk zu ermitteln.