6.3.1 Das Gangbild der Freezingpatienten
Parkinsonpatienten mit FOG zeigen Ver¨anderungen des Gangbildes, welche deutlich ausgepr¨agter sind als bei Nicht-Freezern [37, 115, 104, 195, 192]. In dieser Studie konnte demonstriert werden, dass Patienten mit Freezing eine signifikant k ¨urzere Schrittl¨ange
als Nicht-Freezer aufweisen und sich dieses Defizit nach der Gabe von L-Dopa verbessert.
Neben der Schrittl¨ange zeigte sich ebenfalls eine gr ¨oßere Varianz in der Amplitudenbil-dung der Schritte der Freezer, welche durch den Varianzkoeffizient, aus dem Englischen:
coefficient of variation (CV), der Schrittl¨ange gemessen wurde. Der CV ist ein Maß f ¨ur die Variabilit¨at und leitet sich von der Standardabweichung ab. Es wurde wiederholt gezeigt, dass der CV Ganginstabilit¨aten darstellt, welche ebenfalls mit St ¨urzen assoziiert sind [101, 103, 104, 115, 195]. Die erh ¨ohte Varianz der Schrittl¨ange der Freezer nahm nach dopaminerger Medikation, aus statistischer Sicht mit einem Trend, ab. Die Ergebnisse der hier beschriebenen Studie stimmen mit denen anderer Autoren ¨uberein [37, 115, 173, 210]. Iansek et al. (2006) [115] und Chee et al. (2009) [37] konnten zeigen, dass Free-zer interiktal ohne dopaminerge Medikation eine k ¨urFree-zere Schrittl¨ange und eine h ¨ohere Schrittl¨angenvarianz aufweisen als Nicht-Freezer. Die Ergebnisse dieser Studie unter-mauern somit die Ergebnisse anderer FOG-Studien [37, 104, 115, 173].
In dieser Studie wurde gezeigt, dass sich im Gegensatz zur Schrittl¨ange die Freezer und Nichtfreezer in der Schrittzeit und der -zeitvarianz nicht unterscheiden. Ebenfalls zeigte sich kein Einfluss durch dopaminerge Medikation auf die zeitliche Verteilung der Schritte. Dies ist in Einklang mit der Studie von Nanhoe-Mahabier [173], welcher eben-falls den freien Gang auf zeitlich und r¨aumliche Variabilit¨at untersuchte. Hausdorff et al. [104] zeigten, dass sich die Schrittzeit (hier die Zeitspanne eines Fußes zwischen dem Erstkontakt der Ferse mit dem Boden bis zum erneuten Kontakt der Ferse mit dem Boden im darauf folgenden Schritt) bei Freezern und Nicht-Freezern in den Konditionen Med-OFF und Med-ON nicht unterschieden. Dies ist im Einklang mit der hier beschriebenen Arbeit. Allerdings zeigte sich in der Studie von Hausdorffet al. (2003) eine signifikant gr ¨oßere Variabilit¨at der Schrittzeit bei den Freezern. In der von uns durchgef ¨uhrten Stu-die zeigten alle Probandengruppen eine Schrittzeitvarianz von circa 6%. In der StuStu-die von Hausdorffet al. (2003) trifft dies auf den CV der Schrittzeit der Freezer ebenfalls zu, allerdings haben die Nicht-Freezer einen Schrittzeit CV von 3,3% im OFF. Obwohl das motorische Matching der Pateintengruppen keinen Unterschied zwischen den Gruppen aufwies, zeigte die Nicht-Freezergruppe einen h ¨oheren Schrittzeitvarianzkoeffizienten als die von Hausdorffet al. (2003). Wie in der hier beschriebenen Studie zeigte die domapiner-ge Medikation keinen signifikanten Effekt auf die Schrittzeit und die Schrittzeit CV. Der Unterschied zu den Studien von Hausdorff, Plotnik und der von uns durch gef ¨uhrten Stu-die liegt in der Messmethode. Hier wurden Sensoren an Stu-die Spitze und Ferse der Schuhe eingesetzt, wohingegen in der hier beschriebenen Arbeit der Kraftschwerpunkt des frei-en Ganges ermittelt wurde. Daraus ließfrei-en sich Unterschiede in der zeitlichfrei-en Dimfrei-ension erkl¨aren, da mit der Messung des Kraftschwerpunktes nicht genau der Zeitpunkt ermit-telt wird, an welchem der Fuß die Kraftplatte verl¨asst, sondern der Punkt, der mit dem K ¨orpermittelpunkt mitschwingt. Die Fußsensoren von Hausdorffund Plotnik et al. mes-sen unterschiedliche Zeiten der Schrittphames-sen, bzw. Schwingphames-sen, welche in der hier beschriebenen Studie nicht ermittelt wurden. In diesen Studien wurden haupts¨achlich die Schwingzeiten und ihre Varianz analysiert, w¨ahrend in der hier beschriebenen Studie
die Schrittzeitvarianz des gesamten Schrittes untersucht wurde. Dadurch lassen sich die unterschiedlichen Ergebnisse erkl¨aren.
Zusammenfassend kann man bezogen auf Hypothese 1 dieser Arbeit folgende Aussa-gen treffen. Die r¨aumliche Koordination des Ganges ist bei Freezern in gr ¨oßerem Ausmaß gest ¨ort als bei Patienten ohne Freezing [37, 115]. Die Koordination der zeitlichen Kompo-nente des Ganges unterscheidet sich innerhalb der einzelnen Gangphasen. So ist die Ka-denz und die gesamte Zeit eines Schrittes zwischen den Freezingepisoden nicht gest ¨ort.
Allerdings sind Asymmetrien in der zeitlichen Koordination der Schwingkomponente beider Beine vorhanden und somit ist auch die zeitliche Komponente bei Patienten mit FOG durch den Krankheitsprozess beeinflusst [37, 104, 115, 192, 194, 195]. Es kann ge-schlussfolgert werden, dass in dieser Studie das Gangdefizit der Freezer im Vergleich zu den Nicht-Freezern erfolgreich darstellt wurde. Im Folgenden werden die Auswirkungen des Bewegungsdefizits der oberen Extremit¨at der Freezer diskutiert.
6.3.2 Beweglichkeit der oberen Extremit ¨at
Die Einschr¨ankungen der Motorik der oberen Extremit¨at bei Morbus Parkinson wurden weitreichend untersucht. Sie lassen sich mit denen des Ganges vergleichen. Es zeigen sich Probleme der Amplitudengeneration, eine erniedrigte Bewegungsfrequenz und Fes-tination [173, 180]. In dieser Studie sollte untersucht werden, ob in der oberen Extremit¨at Motorblockaden auftreten, welche denen des FOGs gleichen. Folglich w¨are Freezing beim Morbus Parkinson ein systemisches Defizit, also nicht auf den Gang beschr¨ankt. Zuerst folgt die Diskussion der Daten des Fingertappingexperimentes. Kurz gesagt konnte kein erh ¨ohtes Defizit der Freezer im Vergleich zu den Nicht-Freezern ermittelt werden. Es zeig-ten sich keine Unterschiede in der Gesamtbeweglichkeit der Finger, gemessen in der TTD, dem Defizit der Amplitudengeneration, Amplitudenvarianz sowie in der zeitlichen Bewe-gungsproduktion. Die Gesamtbeweglichkeit (TTD) beider Gruppen verbesserte sich nach Levodopaeinnahme. Die Oberarmbeweglichkeit f ¨ur die Diadochokinese zeigte ebenfalls keine r¨aumlichen und zeitlichen Unterschiede zwischen den Gruppen.
Im Gegensatz zu anderen Studien untersuchte diese Studie ebenfalls, ob die Messun-gen durch Erm ¨udungseffekte beeinflusst wurden. Es zeigten sich keine Erm ¨udungser-scheinungen der Probanden w¨ahrend der Testtrials. Dies ist von erheblicher Relevanz.
Es wurde nachgewiesen, dass Motorblockaden mit zunehmender Dauer bei Fingertap-ping auftraten. Nach zehn Sekunden nahmen die Motorblockaden exponentiell zu. Dies wurde auch bei gesunden Probanden beobachtet und wurde durch Erm ¨udungseffekte erkl¨art [270]. Leider werden die Effekte, welche durch Erm ¨udung verursacht werden, in der weiteren Literatur zu FOUL nicht untersucht und deren Rolle bleibt weitestgehend ungekl¨art. W¨ahrend des Fingertappings steht Muskelerm ¨udung allerdings der korrek-ten Bewegungsausf ¨uhrung entgegen und k ¨onnte artifiziell Motorblockaden verursachen, welche kein FOUL im eigentlichen Sinne darstellen (eigene Beobachtungen, [270]). Dies untermauert die Relevanz der Ergebnisse unserer ver ¨offentlichten Studie. Die Bedeutung von Erm ¨udungseffekten sollte weiter untersucht werden.
Weitere Studien st ¨utzen die Ergebnisse der hier beschriebenen Studie. Plotnik et al.
(2005) konnte in einem Test der Armbeweglichkeit (CAPIT) keinen Unterschied zwischen Freezern und Nicht-Freezern feststellen. Nieuwboer et al. (2009) konnten zwischen Free-zern und Nicht-FreeFree-zern in einer antiphasischen Zeichenaufgabe keine Unterschiede in der Amplitudengeneration und Frequenzgeneration nachweisen [180]. Nanhoe-Mahabier et al. (2011) verglichen die Synchronisation der Armbewegungen w¨ahrend des Gehens und konnten keine Unterschiede in der Koordination zwischen Freezern und Nicht-Freezern feststellen [173]. In einer weiteren Studie mussten Patienten mit und ohne FOG mit verdeckten H¨anden mit und ohne auditorischen Taktgeber mit den Fingern tippen.
Hier ist interessant, dass in verschiedenen Konditionen kein Unterschied in der zeitlichen und r¨aumlichen Bewegungsvariabilit¨at zwischen Freezern und Nicht-Freezern gefunden wurde. Nur in einer kleinamplitudigen Kondition mit hoher Frequenz konnte ein signi-fikanter Unterschied zwischen Freezern und Nicht-Freezern ermittelt werden, nachdem der auditorische Taktgeber entfernt wurde [250]. Dies spricht nicht gegen die Ergebnisse unserer Arbeit, da die Patienten in dieser Studie ihre Amplitude frei w¨ahlen konnten und nicht auf kleinamplitudige Bewegungen beschr¨ankt wurden. Im Gegensatz dazu unterst ¨utzt die Studie von Vercruysse et al. (2012) die Ergebnisse der hier beschriebenen Studie, da sie sich sogar ohne visuelles Feedback (H¨ande w¨ahrend der Messung ver-deckt), mit und ohne auditorischen Taktgeber und in der Kondition der selbst erw¨ahlten Amplitude, gleichen [250]. In einer neueren Studie konnte ebenfalls kein Nachweis einer erh ¨ohten St ¨orung der zeitlichen Koordination der oberen Extremit¨at zwischen Freezern und Nichtfreezern gefunden werden [261].
In Bezug auf die Bewegungsvariabilit¨at der Freezer zwischen den Freezingepisoden wurde festgestellt, dass eine Bewegungsgeneration in der zeitlichen und r¨aumlichen Dimension nicht so ausgepr¨agt ist wie w¨ahrend des Gehens. Dies ist interessant, da die Hypothese (Hypothese 2) in der hier beschriebenen Arbeit war, dass ein systemisches Defizit in der internen Bewegungsgeneration der Freezer vorhanden ist, welches sich in allen Bewegungen der Freezer manifestiert und bei Exazerbation dieser im Freezing endet.
6.3.3 Freezingepisoden im Gangtest
Das Auftreten von Freezing in der Testsituation ist nicht vorhersehbar [221]. Bezogen auf Hypothese 3 zeigten nicht alle subjektive Freezer mit positiven FOG-Q Freezing in der Testsituation, jedoch wurde verhmehrt FOG in der Freezergruppe ermittelt. Dies zeigt, dass ein positiver FOG-Q als Screening-Werkzeug f ¨ur Studien geeignet ist, jedoch FOG zur Diagnosestellung durch objektive Testungen verifiziert werden sollte. Bei der Kon-trollgruppe wurde kein Freezing beobachtet. Es wurden in den zwei Patientengruppen nur objektivierte Freezer und objektivierte Nicht-Freezer verglichen, was die Aussage-kraft der erhobenen Daten unterstreicht.
Die h¨aufigste beobachtete Freezingform trat w¨ahrend des Drehens auf. Dies ist durch einen hohen Anteil von Drehungen w¨ahrend des Tests zu erkl¨aren. Ebenfalls stellen
Dre-hungen einen starken provozierenden Faktor f ¨ur FOG dar [210, 221, 223]. Die anderen Freezingsubtypen waren gleich verteilt. Diese Ergebnisse unterstreichen die Ergebnisse anderer Studien, in welchen eine ¨ahnliche Verteilung der FOG-Formen ermittelt wur-de [49, 70, 210]. Der Effekt von Levodopa auf FOG wird in einem sp¨ateren Abschnitt diskutiert.
6.3.4 Freezing der Oberarmbewegungen
Bezogen auf Hypothese 3 werden hier die Ergebnisse zum FOUL diskutiert. In dieser Studie wurde eine Vielzahl von FOULs nicht nur in beiden Patientengruppen, sondern ebenfalls w¨ahrend zwei verschiedener Unterarmbewegungen, gemessen. F ¨ur das Fin-gertapping wurden mit einem statistischem Trend (p=0.07) dar ¨uber hinaus mehr FOUL-Episoden f ¨ur die Freezer gemessen als f ¨ur die Nicht-Freezer. Dies wird durch die ge-ringe Patientenzahl, welche FOUL zeigten, noch untermauert. Bei einer gr ¨oßeren Pro-bandengruppe w¨are dieser Trend mit hoher Wahrscheinlichkeit statistisch signifikant.
Die kurze Trialzeit von zehn Sekunden best¨arkt diese Entdeckung zus¨atzlich, da keine Erm ¨udungseffekte w¨ahrend der Messungen auftraten.
In der Arbeit von Ziv et al. (1999) wurde gezeigt, dass nach zehnsek ¨undigem Fingertap-ping die FOUL-Anzahl exponentiell zunimmt. Diese Zunahme war nur durch Erm ¨udung zu erkl¨aren, da sie auch in gesunden Kontrollen und Patienten mit Parkinson ohne FOG zu verzeichnen war [270]. Demzufolge wurden die Testzeiten in unserer Studie mit zehn Se-kunden kurz gehalten, um Erm ¨udungseffekte zu vermeiden. Um die Wahrscheinlichkeit zu steigern FOUL-Episoden zu messen, wurde die Anzahl der Tirals erh ¨oht. Aufgrund einer geringen Anzahl von Patienten mit FOUL in der Freezergruppe (maximal n=7, von n=11) konnten keine statistisch signifikanten Ergebnisse f ¨ur die obere Extremi¨at ermit-telt werden. Trotzdem zeigte die Mehrzahl der Patienten mit nachgewiesenen FOG auch FOUL. Auch die Nicht-Freezer zeigten FOUL-Episoden (n=5), allerdings in geringerer Zahl als die Freezer (deskriptiv, nicht statistisch signifikant). Dies wird von Seiten an-derer Forschungsgruppen best¨atigt. So gibt es FOUL-Episoden in gesunden Kontrollen, Nicht-Freezern und Freezern, wobei die Freezer h¨aufig schwerer betroffen sind [5, 180, 253, 270]. Vercruysse et al. (2012) haben keine Ergebnisse zum Auftreten von FOUL bei gesunden Kontrollen in ihren Fingertappingexperiment beschrieben, obwohl diese in der Studie untersucht wurden [253]. Mit den Ergebnissen der in dieser Arbeit beschriebenen Studie und der anderen Studien wird best¨arkt, dass Freezer ebenfalls mehr FOUL in der oberen Extremit¨at zeigen, als Nicht-Freezer, entsprechend Hypothese 3 dieser Arbeit.
Allerdings ist weitere Arbeit n ¨otig, um diese Hypothese weiter zu st ¨utzen.
FOUL wurde h¨aufiger in komplexen (antiphasischen) als simplen (phasischen) Bewe-gungen beobachtet [253]. In mehreren Studien zeigte sich ein Bewegungsdefizit bei Free-zern besonders bei Bewegungen maximaler Frequenz und kleinen Amplituden. Nach den Studien von Kelso et al. kommt es bei gesunden Probanden bei der Ausf ¨uhrung alternierender maximal schneller Fingertappingbewegungen ab einem gewissen Punkt zum Kollaps der alternierenden Bewegung [123]. Hier kommt es allerdings nicht zum
Freezing, sondern zum Wechsel von antiphasischen in phasische Bewegungen der Finger, d. h. zu einer ¨Anderung der oszillierenden Aktivierung [123]. Diese Aufrechterhaltung der oszillierenden Aktivit¨at und sp¨atere Verkn ¨upfung geschieht auf neuronaler Basis.
Hypothetisch k ¨onnte dieser Wechsel bei Freezern gest ¨ort sein und zu Motorblockaden f ¨uhren, besonders bei erh ¨ohten Anforderungen, wie bei schnellen kleinen Bewegungen.
6.3.5 Korrelationsanalysen
Die hier diskutierte Studie war die Erste, welche die r¨aumliche und zeitlichen Bewe-gungsparameter der oberen und unteren Extremit¨aten bei Patienten mit und ohne FOG durch quantitative Messungen miteinander korrelierte. Das Bewegungsdefizit der oberen und unteren Extremit¨at war in dieser Studie, entgegen der Hypothese 4, nicht miteinan-der assoziiert. Allerdings konnte ein Zusammenhang miteinan-der einzelnen Freezingentit¨aten und dem motorischen Defizit der jeweiligen Extremit¨atenetage nachgewiesen werden.
So korrelierte die Schrittl¨ange und der FOG-Q mit der H¨aufigkeit und Dauer der FOGs.
In der oberen Extremit¨at korrelierte das r¨aumliche und zeitliche Bewegungsdefizit mit der H¨aufigkeit und der Dauer der FOUL-Episoden. Entgegen Hypothese 5 wurde keine Korrelation zwischen dem Auftreten und der Dauer von FOG und FOUL nachgewiesen.
FOG und FOUL k ¨onnten folglich innerhalb des Morbus Parkinson einer unterschied-lichen Pathophysiologie unterliegen. Freezing an sich k ¨onnte ein systemisches Defizit sein, welches in spezifische Subtypen, wie FOG und FOUL, untergliedert werden k ¨onnte.
Jeder dieser Subtypen k ¨onnte ¨atiologisch einem verschiedenem Defizit entspringen, zum Beispiel unterschiedlichen St ¨orungen innerhalb des motorischen Systems und folglich Freezing in verschiedenen K ¨orperpartien verursachen. So k ¨onnten neuronale L¨asionen im STN [75, 240], PPN [132, 154] und in den Basalganglien [170, 127, 216] jeweils FOG induzieren. Weitere Vergleichsstudien zu diesem Thema m ¨ussen durchgef ¨uhrt werden, um diese Hypothese weiter zu verifizieren.
6.3.6 Der Effekt von Levodopa auf Freezing
Levodopa zeigte in allen untersuchten Bewegungsqualit¨aten einen positiven Effekt. Die Schrittl¨ange und deren Variabilit¨at zeigte sich bei Freezern sensibel auf die dopaminer-ge Medikation. Die Schrittzeit und Schrittzeitvariabilit¨at wurde nicht positiv beeinflusst.
Dies gleicht den Ergebnissen anderer Studien und ist, wie bereits weiter oben diskutiert, teilweise durch die unterschiedliche Differenzierung der Schrittphasen in den Unter-suchungen zu erkl¨aren [37, 104, 115, 173]. Bezogen auf die obere Extremit¨at nahm die Gesamtbeweglichkeit w¨ahrend des Fingertappings, gemessen in der TTD, unter Levo-dopa zu. Bei der Diadochokinese der Unterarme verbesserte sich nur die Kontrollgrup-pe in der allgemeinen Beweglichkeit (TTD) nach Levodopaeinnahme. Der Unterschied zwischen Fingertapping und Diadochokinese ist mit einer unterschiedlichen Sensibilit¨at auf Levodopa zu erkl¨aren. Nach der Arbeit von Timmermann et al. (2008) sind dista-le Bewegungen sensibdista-ler auf Levodopa als proximadista-le Bewegungen [239]. Dies erkl¨art
zum Teil das verminderte Ansprechen der Freezer in der proximalen Beweglichkeit der Oberarme. Freezer zeigen st¨arkere Einschr¨ankungen in der Kognition und exekutiven Funktion als Nicht-Freezer [252, 58]. Diese st¨arkeren Defizite bei Freezen k ¨onnten einen h ¨oheren Dopaminspiegel ben ¨otigen, um die Defizite zu beheben. Dies k ¨onnte das un-terschiedliche Ansprechen auf Levodopa in der TTD w¨ahrend der Diadochokinese zum Teil erkl¨aren. Unter dopaminerger Medikation verringerte sich das Auftreten und die Dauer aller FOG-Subtypen. Mit l¨angerer Erkrankungsdauer nimmt das Ansprechen der Medikation allerdings weiter ab [25, 92, 161]. In dieser Studie wurde eine betr¨achtliche Verbesserung des FOGs erreicht. Somit wird die klinische Erfahrung mit Levodopa zur Behandlung f ¨ur FOG in fr ¨uhen Erkrankungsstadien best¨atigt. Da Gangst ¨orungen in Kom-bination mit FOG die Faktoren sind, welche die gr ¨oßte Einschr¨ankung der Lebensqualit¨at bei Patienten mit Morbus Parkinson darstellen, sollte ein Behandlungsversuch mittels Dopamin erfolgen [122]. Die Ergebnisse verdeutlichen aus pathophysiologischer Sicht, dass die Gangst ¨orungen, welche mit FOG assoziiert sind zumindest zum Teil durch ein dopaminerges Defizit verursacht werden [182, 210]. Patienten mit ON-FOG und Patien-ten, bei denen die Gangst ¨orung nicht auf Levodopa anspricht, wurden in dieser Studie ausgeschlossen, sodass sich die Untersuchungen auf OFF-Freezer beschr¨anken.
Der Effekt von Levodopa verringerte die FOUL-Zeit deskriptiv, allerdings nicht statis-tisch signifikant. Dies l¨asst sich aus mit den geringen Fallzahl von Patienten mit FOUL in der Testung begr ¨unden. Es ist wahrscheinlich, dass bei einem gr ¨oßeren Patientenkol-lektiv signifikante Ergebnisse erzielt worden w¨aren. Die Ergebnisse einer anderen Studie unterst ¨utzen die Ergebnisse der in dieser Arbeit beschriebenen Studie. Ziv et al. (1999) zeigte ebenfalls eine Verringerung der FOUL-Zeit, aber nicht der FOUL-Anzahl durch L-Dopa [270] beim Fingertapping. Zurzeit gibt es keine weiteren Angaben zum Effekt von Levodopa auf FOUL in der aktuellen Literatur. FOUL scheint weniger sensibel auf L-Dopa zu sein als FOG, allerdings wird dies noch kritisch diskutiert. Weitere Unter-suchungen zur dopaminergen Modulation von FOUL sind wichtig, um die Rolle von Dopamin in der FOUL-Entstehung zu evaluieren. So k ¨onnten unterschiedliche Effekte von verschiedenen Transmittern (Dopamin, Glutamat, Noradrenalin) R ¨uckschl ¨usse auf die Pathophysiologie des Freezings, FOG und FOUL zulassen [53, 54, 182, 208]. Zum Beispiel w¨are es interessant den Effekt von Methylphenidat auf FOUL zu untersuchen, da sich Methylphenidat als Dopamin- und Noradrenalinwiederaufnahmehemmer positiv auf FOG auswirkt [161, 204]. Dies w ¨urde die Hypothese des noradrenergen Defizits in der Freezingentstehung best¨arken.