Die geringgradige hepatozelluläre Leberzelldegeneration war die am häufigsten histologisch gestellte Diagnose, gefolgt von der mittelgradigen hepatozellulären Degeneration. Die Patienten der Gruppe 1 waren an extrahepatischen Tumoren, Pankreatitis, IBD, Insuffizienz der Mitralklappe, Hypothyreose und Lungenfibrose erkrankt. Die Patienten der Gruppe 2 zeigten als Grunderkrankung entweder einen Primärtumor der Leber oder eine sekundäre Tumorerkrankung infolge einer Metastasierung in die Leber. Der Charakter der Leberzelldegenerationen reichte in Gruppe 1 von rein vakuolär (n=2), ballonierend (n=2), vakuolär-hydropisch (n=2) bis zu rein hydropischer Degeneration (n=5), während Gruppe 2 einen Patienten mit vakuolär-hydropischer Degeneration, drei Patienten mit rein vakuolärer Degeneration und vier mit hydropischer Degeneration einschloss. Sicherlich können die einzelnen Degenerationstypen (vakuolär, hydropisch, ballonierend, Mischformen) aufgrund des unterschiedlichen Schweregrades nicht gleichgesetzt werden, jedoch lässt sich feststellen, dass die Untersuchungsergebnisse Parallelen mit den Untersuchungs-ergebnissen einer Studie von SEPESY et al. (2006) aufweisen, in denen 336 Patienten mit einer vakuolären Degeneration hinsichtlich der Grunderkrankung untersucht wurden. Sie konnten beweisen, dass die vakuoläre Degeneration von
Hepatozyten, wie früher angenommen, nicht ausschließlich die Folge übermäßiger endogener oder exogener Glukokortikoidwirkung ist, sondern zahlreiche internistische Erkrankungen ursächlich dafür sein können (DE NICOLA et al. 2005;
SEPESY et al. 2006). Das Untersuchungsergebnis wird unterstützt durch die Tatsache, dass lediglich aus Gruppe 1 je ein Patient (K1972) unter exogenem bzw.
endogenem Glukokortikoideinfluss (Morbus Cushing) (K1979) stand. Sekundär bedingte Leberveränderungen mit abnormalen Leberenzymaktivitäten sind weitaus häufiger als primäre Ursachen (DE NICOLA et al. 2005). Darüber hinaus ist der Anstieg der Leberenzymaktivitäten nicht gleichzusetzen mit dem Schweregrad der hepatischen Störung. Lediglich 10 % der vorgestellten Patienten mit erhöhten Leberenzymaktivitäten haben tatsächlich eine primäre Lebererkrankung (DE NICOLA et al. 2005). Das Leberenzym Alaninaminotransferase (ALT) steigt besonders bei hepatozellulärer Nekrose, Entzündung (CENTER 2007) und hepatozellulärer Degeneration (DIAL 1995) an. 37,5 % der Patienten von Gruppe 2 zeigten 5-10fache ALT Wert Erhöhungen, während sogar 25 % über 10fache Erhöhungen aufwiesen.
Auffallend dabei ist, dass sich die histologischen Veränderungen nicht immer in der Höhe der ALT Werte widerspiegeln. In Gruppe 1 zeigte Patient K2025 eine hochgradige Degeneration der Hepatozyten bei gleichzeitig physiologischem ALT Wert. In Gruppe 2 wies Patient K 2027 histologisch eine geringgradige vakuoläre Degeneration der Hepatozyten auf, während die ALT um das >10fache erhöht war.
Die geringgradige Degeneration war somit nicht die Grundursache dieser labordiagnostischen Veränderung, sondern eine Metastase eines Plattenepithelkarzinoms, das vermutlich zu Nekrose von Leberzellen mit begleitender Entzündung führte. Erstaunlicherweise zeigte Patient K2030 keine ALT Erhöhung, ließ jedoch histologisch eine mittelgradige vakuoläre Degeneration in Zusammenhang mit einem anaplastischen malignen Lymphom in der Leber erkennen. Diese Beobachtungen decken sich mit der Studie von CENTER et al.
(2007), die ebenfalls feststellten, dass Tiere mit schweren pathologischen Veränderungen normale ALT Werte aufweisen können. Die Arbeitsgruppe merkt an, dass normale ALT Werte auch ein Hinweis sein können, dass kaum noch lebensfähige Hepatozyten vorhanden sind oder aber die ALT schon wieder im
Absinken begriffen ist (CENTER 2007). Leider können über den Verlauf der Laborwerte in dieser Studie keine Aussagen getroffen werden, da keine Untersuchungen der Laborwerte in zeitlichem Verlauf vorgenommen wurden.
Ähnliche Veränderungen finden sich bei dem Enzym Glutamatdehydrogenase (GLDH), welches ein mitochondriales Enzym darstellt (STOCKHAM u. SCOTT 2008).
Der überwiegende Anteil der Patienten der Gruppe 1 zeigte Werte im Referenzbereich oder Werte, die unter einer fünffachen Erhöhung lagen. Patient K2025 wies trotz hochgradiger hepatozellulärer Degeneration einen normalen GLDH Wert auf. Gruppe 2 hingegen zeigte überwiegend Patienten (37,5 %) mit über 10facher GLDH Erhöhung und 25 % mit fünf bis zehnfacher GLDH Erhöhung. Durch das Vorhandensein eines Tumors in der Leber als primäre Ursache kam es hier im Gegensatz zur Gruppe 1 zu stärkeren Schädigungen des Lebergewebes, was sich in erhöhten enzymatischen Aktivitäten niederschlug. Elektronenmikroskopisch fanden sich ebenfalls in Gruppe 2 stärkere degenerative Veränderungen der Mitochondrien in Form von Schwellung und lytischen Veränderungen als in Gruppe 1. Die GLDH Erhöhungen deuten daraufhin, dass die Mitochondrien in besonderem Maße in ihrer Funktion beeinträchtigt sind (KÄUFER-WEISS 2007), da das Enzym ansonsten nicht in dem Ausmaß im Serum messbar wäre. Die Mitochondrien können eine Schädigung durch Hypoxie, freie Radikale und Toxinbelastung erfahren (VIEIRA u.
KROEMER 1999). Neben den vielseitigen Aufgaben, tragen die Mitochondrien aber auch selbst zur Radikalbildung bei (ROTH 1997). O2- und H2O2 reagieren häufig mit Eisen, das sich in den Mitochondrien befindet. Dadurch kann die mitochondriale DNA geschädigt werden. Die Folge dieser Schädigung ist eine Verstärkung des oxidativen Stresses aufgrund der Expression veränderter Proteine, die für die Elektronen-transportkette verantwortlich sind. Es entsteht ein Circulus vitiosus mit verstärkter Radikalbildung (LEE u. WEI 1997).
Die höchsten ALKP (Alkalische Phosphatase) Erhöhungen fanden sich in der Gruppe 1 zu 35,4 % mit geringgradigen bis mittelgradigen Erhöhungen. Allein 25 % der Patienten von Gruppe 2 zeigten hochgradige ALKP Wert Erhöhungen. Die höchsten, also bis zu 100facher ALKP Erhöhung finden sich bei diffusen oder fokalen cholestatischen Veränderungen, beim hepatozellulären Karzinom,
Gallengangs-karzinom und Patienten mit einer Glukokortikoidbehandlung oder endogener Exposition (CENTER 2007). Erstaunlicherweise zeigten in dieser Studie gerade die Patienten der Gruppe 2 eine normale (K2011) bzw. eine bis zu fünffache (K2009) Erhöhung des Referenzwertes, die histologisch eine mittelgradige Cholestase aufwiesen. Eine mögliche Erklärung könnte sein, dass es sich bei dem Pigment doch um Lipofuscin oder Hämosiderin handelte, da es schwierig ist, dies ohne Spezialfärbungen nachzuweisen. Patient K2009 erkrankte an einem Hämangiosarkom der Leber und Patient K2011 an einem Klarzellkarzinom. Der Patient K1968 zeigte wider Erwarten lediglich eine bis zu fünffache Referenzwerterhöhung, wobei gerade bei Karzinomen deutlich höhere Werte zu finden sein können (CENTER 2007).
Die Gruppe 1 zeigte bei drei Patienten histologisch mittelgradige Cholestasen, auch hier waren die ALKP Werte wider Erwarten normal (K2063) oder nur bis zum fünffachen Wert erhöht (K2062 und K2015). Lediglich die Patienten, die unter endogenem (K1979) und exogenem (K1972) Kortisoneinfluss standen, zeigten eine um das fünf- bis zehnfache Erhöhung des Referenzwertes. Wobei hier natürlich durchaus höhere ALKP Werte (bis zum 100fachen des Referenzwertes (CENTER 2007) erwartet werden können. Patient K1979 wurde schon mit Trilostan behandelt, sodass deshalb der ALKP Wert niedriger ausfiel und Patient K1972 erhielt sechs Monate vor der Biopsieentnahme die letzten Kortisongaben; aufgrund zu starker Nebenwirkungen wurde die Gabe abgebrochen. Der dennoch relativ hohe ALKP Wert kann, trotz fehlender Kortisongabe, dadurch erklärt werden, dass dieser Hund chronisch an einer „Inflammatory bowel disease“ (IBD) und Futtermittelallergie erkrankt war. Bei derartigen Patienten können erhöhte ALKP Werte durch endogenen chronischen Stress erzeugt werden (CENTER 2007). Die Gallensäuren wurden routinemäßig bestimmt. Sie zeigten überwiegend keine Auffälligkeiten, sodass sie hier nicht weiter diskutiert werden.
Auffallend in dieser Arbeit war das übermäßige Vorkommen von sekundären Lebertumoren (n=6) im Gegensatz zu primären Lebertumoren (n=2). Die primären Tumoren zeigten begleitend je eine mittelgradige und eine geringgradige Leberzelldegeneration, während in der Gruppe der sekundär bedingten Tumoren drei
Patienten begleitend eine geringgradige, zwei eine mittelgradige zeigten und ein Patient eine hochgradige Degeneration aufwies. Eine mögliche Erklärung für den unterschiedlichen Ausprägungsgrad ist sicher die Dauer der Erkrankung, jedoch auch die Lokalisation der Biopsieentnahme des annähernd gesunden Gewebes der Leber. Der Umstand, dass in dieser Arbeit mehr Patienten mit einem sekundär bedingten Tumor untersucht wurden ist darin begründet, dass die Leber neben der Lunge ein Organ ist, in dem sich bevorzugt Metastasen ansiedeln (CULLEN 2009), da sie ein sehr stark vaskularisiertes Organ ist (CHEVILLE 1994d; STALKER u.
HAYES 2007). Metastatische Neoplasien sind bei Hunden die am häufigsten vorkommenden Lebertumoren und entstammen zumeist dem Pankreas, dem Gastrointestinaltrakt, der Milz, der Milchleiste, den Nebennieren, den Knochen und der Schilddrüse (HOSKINS 2005).
Letztlich müssen noch die minimalen Veränderungen der klinisch gesunden Kontrolltiere besprochen werden. Histologisch fanden sich in den histologischen Proben minimale degenerative Veränderungen. So können die minimalen geringgradigen Degenerationen der Hepatozyten als Reaktion auf die Hypoxie betrachtet werden (KÄUFER-WEISS 2007), die im Rahmen einer Allgemein-anästhesie, wie bei den Kontrolltieren vorliegend eintreten können.