2.3 Hepatopathien des Hundes
2.3.1 Hepatozelluläre Degeneration
Die hepatozelluläre Degeneration, früher als Hepatose bezeichnet, umfasst nicht primär entzündlich bedingte Veränderungen der Hepatozyten, beispielsweise durch Sauerstoffmangel oder Stoffwechselstörungen. Die Veränderungen können folgenlos bleiben, in ein von Entzündungsprozessen begleitetes chronisches Stadium übergehen oder in einer chronischen Zerstörung von Lebergewebe mit vergeblichen bindegewebigen Umbau- und Regenerationsprozessen (Zirrhose) enden (KÄUFER-WEISS 2007).
Das Verteilungsmuster der auftretenden degenerativen Veränderungen gibt Aufschluss über die möglichen Ursachen. So wird unterschieden, ob Leberzellen im gesamten Parenchym (diffus), zufällig verteilt (multifokal) oder in bestimmten Zonen (1-3) des Leberazinus geschädigt sind (ROTH u. MEYER 1995).
Hydropische Degeneration
Hepatozyten reagieren bei Störung ihrer Homöostase immer in ähnlicher Weise.
Dabei werden im allgemeinen die Elektrolytkonzentration und der Flüssigkeits-haushalt derart gestört, dass es zu einem Wassereinstrom kommt und die Zelle
anschwillt (CULLEN et al. 2006). Diesen Vorgang nennt man daher auch hydropische Degeneration (CULLEN 2007b).
Mikroskopisch kann sich das zunächst in Form einer trüben Schwellung des Hepatozyten darstellen. Dabei kommt es zu einer Schädigung der Mitochondrien z. B. durch exogene Gifte, Hypoxie und/oder Stoffwechselentgleisungen, was zu einer unspezifischen Leistungsschwäche der Hepatozyten führt (KÄUFER-WEISS 2007). Die ebenfalls durch Wassereinstrom vergrößerten Mitochondrien können lichtmikroskopisch als gleichmäßig in der Leberzelle verteilte Körnchen wahrgenommen werden (KÄUFER-WEISS 2007).
Abbildung 2-7 Hydropische Degeneration von Hepatozyten im Bereich der Zentralvene (Z=Zentralvene;
Rind, Paraffinschnitt, H.E.) (CULLEN 2007a)
Bei fortschreitender hydropischer Schwellung zeigen die Zellen eine sogenannte ballonierende Degeneration. Dabei nimmt der Einstrom von Wasser und Natrium stetig zu. Die Konsequenz ist eine massive Schwellung der gesamten Zelle und deren Organellen, insbesondere der Mitochondrien, der Lysosomen und des Endoplasmatischen Retikulums (KÄUFER-WEISS 2007; STALKER u. HAYES 2007).
Eine Zellschwellung kann reversibel sein, wenn das Ausmaß und die Dauer der schädigenden Noxe begrenzt sind (Abbildung 2-8). Wird dabei jedoch ein kritischer Punkt überschritten, so kommt es in der Folge zum irreversiblen Zelluntergang (CULLEN 2007b)
Abbildung 2-8 Physiologische Zelle und Veränderungen bei reversibler und irreversibler Zellschädigung (CULLEN 2007b)
Auslöser einer hydropischen Degeneration ist im Prinzip immer eine gestörte Zellatmung aufgrund hypoxischer Zustände, die entweder den gesamten Organismus betreffen können oder nur lokal wirken. Eine Vergiftung oder Blockierung mitochondrialer Enzyme führt ebenfalls zu einer gestörten Zellatmung (KÄUFER-WEISS 2007). Daher ist die hydropische Degeneration eine relativ unspezifische Zellveränderung, der viele Ursachen zugrunde liegen können (CULLEN 2009). So können bei Jungtieren, die vom Wachstumsverhalten der Wurfgeschwister abweichen, angeborene Erkrankungen, wie z. B. primäre
Speicherkrankheiten der Leber eine ätiologische Rolle spielen (CULLEN 2009), während bei älteren Tieren zahlreiche erworbene Erkrankungen (z. B. chronische Vergiftungen, hohe Blutkortisolspiegel, Herzinsuffizienz, Adipositas) eine hepatozelluläre Degeneration auslösen können. Im Rahmen einer hepatozellulären Degeneration kommt es häufig zu Einlagerungen bestimmter Substanzen, da der Hepatozyt nicht mehr in der Lage ist, diese angemessen zu verstoffwechseln. Dabei handelt es sich am häufigsten um Fett oder Glykogen (STALKER u. HAYES 2007;
CULLEN 2009).
Glykogenose
Eine übermäßige hepatozelluläre Glykogeneinlagerung (Glykogenose) tritt im Rahmen einer steroidinduzierten Hepatopathie auf und ist induziert durch endogene oder exogene Glukokortikoide bzw. in seltenen Fällen durch Steroidhormone (Progesteron, Aldosteron) (CULLEN et al. 2006; SEPESY et al. 2006). SEPESY et al. (2006) gehen davon aus, dass auch eine stressinduzierte Hyperkortisolämie bei akuten oder chronischen Erkrankungen an der Entstehung einer Glykogenose beteiligt ist. Weiterhin beobachten sie außerdem Glykogeneinlagerungen im Zusammenhang mit hepatischen und nicht hepatischen Neoplasien, auch wenn die Hunde keine exogen zugeführten Glukokortikoide erhielten. Glukokortikoide führen zu einer Anordnung der Peroxisomen um Glykogentropfen, wobei insgesamt die Anzahl der Peroxisomen vermindert ist (PHILLIPS et al. 1987).
Im Falle einer steroidinduzierten Hepatopathie ist die Leber vergrößert und weist eine blassbraune Farbe auf (CULLEN 2007a). Das Bild einer hepatozellulären Glykogeneinlagerung zeigt sich als intrazytoplasmatische Vakuolisierung von Hepatozyten mit überwiegend kleinen verwaschenen Vakuolen. Der Nukleus befindet sich dabei zunächst noch in zentraler Position (CULLEN et al. 2006). Bei zunehmender Glykogeneinlagerung kann es zu einer zwei bis zehnfachen Vergrößerung der Hepatozyten mit Verdrängung des Kernes in die Peripherie kommen. Die Veränderungen beginnen am häufigsten in der Zone 2 (intermediäre Zone) des Azinus, können sich jedoch im weiteren Krankheitsverlauf zunehmend ausbreiten. Im fortgeschrittenen Stadium gehören Zelluntergänge (Nekrosen), sowie
neutrophile Entzündungszellinfiltrate als Reaktion auf den Gewebsuntergang zum histologischen Bild. Die PAS-Färbung (periodic acid Schiff reaction) gibt Aufschluss über den intrahepatozellulären Gehalt an Glykogen. Klinisch sind deutlich erhöhte enzymatische Aktivitäten der ALT und der ALKP zu erwarten (STALKER u. HAYES 2007). Das Erkrankungsbild findet sich häufig bei Hunden. Auch angeborene Glykogenspeicherkrankheiten führen zu ähnlichen Veränderungen der Hepatozyten (STALKER u. HAYES 2007).
Lipidose
Der Lipidmetabolismus in der Leber wird sehr eng reguliert. Fettsäuren werden oxidiert, um dem Energiebedarf zu decken; sie werden zu Triglyzeriden verestert, die an VLDL (very long density lipoprotein) gebunden in die Fettdepots transportiert oder in den Hepatozyten gespeichert werden (RAO u. REDDY 2004).
Bei der Anreicherung von Fetttropfen in Hepatozyten spricht man von einer hepatischen Lipidose oder hepatozellulären Steatose, die im Extremfall zu einer Leberverfettung führen kann (DE CRAEMER 1995; KÄUFER-WEISS 2007;
STALKER u. HAYES 2007). Dies beinhaltet eine absolute Erhöhung des Fettgehaltes der Leberzellen (CULLEN et al. 2006; SCHRADER u. FAHIMI 2008).
Akute Lipidosen zeigen sich makroskopisch als vergrößerte blasse Lebern mit brüchiger bis fettiger Konsistenz ohne Veränderung der Leberarchitektur.
Makroskopisch erscheinen die Ränder abgerundet (STALKER u. HAYES 2007).
Vorangeschrittene toxische Schädigungen von Hepatozyten führen zur Verschmelzung von kleinen Lipidtropfen zu einem großen Tropfen, der den Kern aus seiner zentralen Stellung verdrängt und zur Konturveränderung der Zelle führt. Die Sinusoide werden komprimiert und vermindert durchblutet (STALKER u. HAYES 2007).
Eine Ansammlung von Triglyzeriden in Form von Fetttropfen kann sich histologisch mikrovesikulär oder makrovesikulär darstellen (RAO u. REDDY 2004; STALKER u.
HAYES 2007). Die mikrovesikuläre Steatose beschreibt intrazelluläre, überwiegend perinukleär angeordnete Lipidtropfen, die kleiner sind als der Kern, während bei einer
makrovesikulären Steatose, die Lipidtropfen mindestens so groß wie der Kern oder größer sind und den Nukleus nach peripher verdrängen (CULLEN et al. 2006).
Eine mikrovesikuläre Lipidose beginnt meistens zentrolobulär (Zone 3) im Leberläppchen und kommt vor allem bei erhöhter Mobilisation von Fetten z. B. bei Diabetes mellitus und juveniler Hypoglykämie von Toy Rassen (CULLEN et al. 2006) und nicht selten bei toxisch bedingten Hepatopathien vor (STALKER u. HAYES 2007). Die mikrovesikuläre Lipidose tritt häufig im Zusammenhang mit Schädigungen der Mitochondrien auf und ist hinsichtlich des Zellschadens als schwerwiegender einzuordnen als die makrovesikuläre Lipidose (CULLEN 2009).
Bereits degenerierte Hepatozyten zeigen in besonderem Maße eine hepatische Lipidose, da der Durchsatz von Fettsäuren und Triglyzeriden durch die Blockade an entscheidenden Punkten im Lipidstoffwechsel und der Sekretion von VLDL beträchtlich eingeschränkt ist. Das Fett, das als Substrat der ß-Oxidation dient, sammelt sich somit im Hepatozyten (DE CRAEMER et al. 1995). Eine krankhafte Verfettung der Leber kann demnach durch vielfältige alimentäre, metabolische, toxische und hypoxische Ursachen eintreten (STALKER u. HAYES 2007). Die hepatische Steatose kann, wie die hydropische Degeneration reversibel verlaufen.
Bei persistierender oder sehr heftiger Noxe im Zusammenhang mit ROS, Endotoxinen, Tumornekrosefaktor alpha und unter dem Einfluss von bestimmten Zytokinen kann sie sich zu einer Steatohepatitis ausweiten (DAY u. JAMES 1998).
Zu den verschiedenen Ursachen und Mechanismen, die eine Lipidansammlung in Hepatozyten auslösen können, gehören:
prähepatische Ursachen: vermehrte Anfuhr und damit Aufnahme von Fettsäuren (z. B. Mobilisation bei Laktation, Hunger, endokrine Störungen, Trächtigkeit) (CULLEN 2007a; STALKER u. HAYES 2007)
intrahepatische Ursachen: abnorme Hepatozytenfunktion und Energie-mangelzustände mit herabgesetztem Lipidstoffwechsel (CULLEN 2007a), toxische und hypoxische Ursachen (CULLEN 2007a), Reduktion der Enzyme zur ß-Oxidation in den Peroxisomen (FAN et al. 1998).
posthepatische Ursachen: verminderte Apoproteinsynthese mit reduzierter Bildung und Export von Lipoproteinen aus den Hepatozyten (CULLEN 2007a) Längerfristig bestehende Lipidosen ziehen meist weitere Schädigungen nach sich.
So kommt es bei chronischen Zuständen zu Fibrose, Pigmentablagerungen und nodulären Hyperplasien. Diese Veränderungen werden durch fortschreitende peroxidative Schädigung und Aktivierung von Ito-Zellen hervorgerufen. Das erhöhte Auftreten von Lipidtropfen erhöht auch den oxidativen Stress der Zelle, der zur Verstärkung der Lipidperoxidation von Membranen beiträgt (STALKER u. HAYES 2007). In der Humanmedizin wird histologisch die Steatose auch mit Auftreten von inflammatorischen Veränderungen, ballonierender Degeneration, Apoptose und Entzündung beobachtet (RAO u. REDDY 2004).