Alle in der vorliegenden Arbeit untersuchten Patienten wurden zur Entnahme einer Leberbiopsie in Allgemeinnarkose versetzt. In den meisten Fällen handelte es sich um eine Kombination aus Levomethadon (L-Polamivet®, Fa. Intervet, Unterschleißheim) und Acepromacin (Vetranquil®, Fa. Albrecht, Aulendorf). In einigen Fällen wurde die Kombination aus Levomethadon (L-Polamivet®, Fa. Intervet, Unterschleißheim) und Diazepam (Diazepam®, Roche Holding GmbH, Grenzach-Whyhlen) verwendet, die getrennt voneinander appliziert wurden. Eine dritte Variante der Allgemeinnarkose bestand aus der Kombination von Levomethadon (L-Polamivet®, Fa. Intervet, Unterschleißheim) und Xylazin (Xylazin®, Fa. Cp Pharma, Burgdorf). Eine letzte Variante bestand aus Propofol und Xylazin (Xylazin®, Fa. Cp Pharma, Burgdorf).
Zwar liegen keine detaillierten Informationen zur Wirkung dieser Medikamente explizit auf hepatozelluläre Peroxisomen vor, aber allgemein kann angenommen werden, dass eine Narkose zu einer Hypoperfusion und damit zu einer Hypoxie der Zellen führt, die wiederum in der Zelle einen erhöhten oxidativen Stress nach sich zieht. Dies könnte eine Peroxisomenproliferation induzieren.
In der Gruppe 2 wurde dem Tier K1972 mit geringgradiger Leberzelldegeneration wiederholt Kortison und dauerhaft Sulfonamide verabreicht. Glukokortikoide führen zu einer Verminderung der Peroxisomen (PHILLIPS et al. 1987). Dies gilt es bei der Zählung der Peroxisomen zu berücksichtigen, wenngleich es sich hier nur um einen Patienten handelte, so dass dies sicher nicht den Ausschlag für das Gesamtergebnis ergab. Dem Hund K1974 mit einer hochgradigen Degeneration der Hepatozyten wurde Carprofen verabreicht, ein nicht steroidales Antiphlogistikum. Aufgrund der Tatsache, dass Acetylsalicylsäure der gleichen Gruppe angehört und dies zu einer Erhöhung der Peroxisomenzahl beim Menschen führt, kann eine solche Wirkung theoretisch auch für den Hund von Bedeutung sein. Es fehlen jedoch wissenschaftliche Untersuchungen dazu.
Bei Patient K1979 mit einer geringgradig eingestuften Degeneration wurde Trilostan, ein Wirkstoff zur Behandlung des Morbus Cushing verabreicht. Es konnte keine Literatur gefunden werden, welche Auswirkungen Trilostan auf die Peroxisomenzahl von Hepatozyten hat. Es sollte jedoch bedacht werden, dass körpereigene Glukokortikoide, wie auch exogen zugeführte Glukokortikoide, ebenfalls zu einer Verminderung der Peroxisomen führen können. Der Patient K2006 wurde mit Spironolacton behandelt. Aus wissenschaftlichen Untersuchungen der Humanmedizin ist bekannt, dass dies zu einer Erhöhung der Peroxisomenzahl führt.
Aufgrund einer Hypothyreose des Patienten K 2009 wurden diesem L-Thyroxin verabreicht. Dieser Wirkstoff führt in den Peroxisomen zu einer erhöhten peroxisomalen ß-Oxidationskapazität bei gleichzeitiger Erhöhung der Peroxisomenzahl mit verminderter Größe (JUST u. HARTL 1983; KERCKAERT et al.
1989).
Zusammenfassend ergeben die Untersuchungen dieser Studie keine signifikanten Unterschiede in der Anzahl der Peroxisomen in degenerativen Veränderungen der Leber sowie in dem Tumor angrenzenden degenerativ veränderten Gewebe. Der Hund reagiert entgegen den Untersuchungen in der Humanmedizin nicht mit einer Peroxisomenproliferation bei degenerativen Veränderungen oder bei oxidativem Stress in der Leberzelle. Es konnten keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Peroxisomengröße und des Verteilungsmusters der Peroxisomen in der Zelle zwischen den drei Untersuchungsgruppen ermittelt werden. Dies spricht zusätzlich für eine nicht stattgefundene Peroxisomenproliferation. Signifikant war die Anzahl der Peroxisomen in den unterschiedlichen Altersklassen. So zeigten ältere Hunde deutlich mehr Peroxisomen als jüngere Tiere. In einer folgenden Studie sollten neben der quantitativen Zählung auch die peroxisomalen Enzyme bestimmt werden.
Vielleicht ist die Menge an Katalase in den Peroxisomen ausreichend, um dem oxidativen Stress entgegenzuwirken bzw. sind die Enzyme der ß- Oxidation ausreichend zum Abbau von angereicherten Fettsäuren. Zusätzlich sollten auch die Mitochondrien quantitativ bestimmt werden, denn sie sind ebenfalls an der Homöostase der Zelle und der Bekämpfung von freien Radikalen beteiligt.
5 Zusammenfassung
Julia Schüttler (2012)
Zur Bedeutung von Peroxisomen im Metabolismus von degenerativen und neoplastischen Lebererkrankungen beim Hund
Peroxisomen sind Zellorganellen, die besonders in Leberzellen über ihre enzymatische Ausstattung in eine Vielzahl physiologischer Stoffwechselwege eingebunden sind. Vor diesem Hintergrund wurden bei einem Patientenkollektiv der Kleintierklinik des Tierärztlichen Instituts (Georg-August-Universität Göttingen), die Auswirkungen von Lebererkrankungen auf die Integrität der hepatozellulären Peroxisomen bei Hunden untersucht.
Für die Untersuchungen standen 19 Hunde mit Hepatopathien und zwei gesunde Kontrolltiere zur Verfügung. Aufgrund der histologischen Bewertung erfolgte eine Zuordnung der Tiere in eine Gruppe mit primären Leberdegenerationen (n=11) und in eine Gruppe mit neoplastischen Veränderungen (n=8). Neben labordiagnostischen und umfangreichen lichtmikroskopischen Auswertungen wurden umfangreiche ultrastrukturelle Untersuchungen an Hepatozyten durchgeführt, um quantitative und qualitative Veränderungen an den hepatozellulären Peroxisomen festzustellen. Die dabei ermittelten Ergebnisse lassen sich wie folgt zusammenfassen.
1. Bei den labordiagnostischen Werten (ALT, GLDH, ALKP, Gallensäuren) zeigen sich im Vergleich besonders in der Gruppe der Tumorpatienten erhöhte Leberwerte.
2. Die histologischen Leberveränderungen wurden in die drei Gruppen gering-, mittel- und hochgradige Leberdegenerationen eingeteilt, wobei die de-generativen Veränderungen durch vakuolisierende, hydropische und ballonierende Muster mit und ohne Verfettung der Hepatozyten charakterisiert waren und von verschiedenen reaktiven Prozessen begleitet wurden. Diese Veränderungen lagen sowohl in der Gruppe der primär degenerativ
veränderten Hepatozyten vor als auch in der Tiergruppe, die neben degenerierten Leberzellen Tumorveränderungen aufwiesen.
3. Zu den Tumoren gehörten ein Klarzellkarzinom, ein hepatozelluläres Karzinom, drei Fälle mit Metastasen eines Hämangiosarkoms, je eine Metastase eines Plattenepithelkarzinoms, eines Phäochromoblastoms sowie ein multizentrisches Lymphom. In der Umgebung der neoplastischen Strukturen zeigten die Hepatozyten graduell unterschiedliche degenerative Prozesse.
4. Ultrastrukturell sind die Peroxisomen des Hundes durch eine Marginalplatte und ein zentrales Nukleoid gezeichnet. Weiterhin finden sich vereinzelt Protrusionen. Die Peroxisomen liegen diffus einzeln im Zytoplasma (panzytär) und im perinukleären Bereich. Fokal finden sich intrazytoplasmatische Cluster.
5. Beim Gruppenvergleich zeigt sich, dass große Peroxisomen (Durchmesser
>918 nm) besonders bei den Kontrolltieren vorhanden sind, bei denen die Peroxisomen regelmäßig als Cluster festzustellen sind. Bei den übrigen Merkmalen treten keine signifikanten Unterschiede auf. Auch hinsichtlich der Peroxisomenzahl pro µm2 Hepatozytenfläche liegen keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen vor.
6. In allen drei Gruppen können unterschiedliche Veränderungen an den Mitochondrien der Hepatozyten festgestellt werden, die von lytischen Prozessen über Schwellungen von Mitochondrien bis zur Bildung von so-genannten Riesenmitochondrien mit und ohne parakristalline Einschlüsse reichen, ohne dass statistisch signifikante Unterschiede vorliegen. Dies trifft im Wesentlichen auch für Veränderungen wie Lipidtropfen, Myelinfiguren und Glykogengehalte der Hepatozyten zu.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass auch bei Hunden die Peroxisomen ein wesentlicher struktureller Bestandteil der Hepatozyten sind. Bei degenerativen Prozessen an Hepatozyten zeigen sich unabhängig von der zugrunde liegenden
Kausalität Veränderungen, die Ausdruck eines entsprechenden Zellmetabolismus sein dürften. Bei der Heterogenität der dystrophischen Prozesse und der unterschiedlichen Ausgangssituation (primäre Degeneration, Degenerationen im Rahmen einer Neoplasie) sowie den vielseitigen Wechselwirkungen mit reaktiven Vorgängen wie entzündlichen Zellinfiltrationen ist die Untersuchung von Biopsien mit Hilfe der Transmissionselektronenmikroskopie ein weniger geeignetes Verfahren, um anhand punktueller Ergebnisse generelle Aussagen zum Ausmaß der Leberschädigung zu ermöglichen. Dennoch zeigen die Ergebnisse, dass die Peroxisomen neben anderen Zellorganellen Rückschlüsse auf das Ausmaß von hepatozellulären Zellschädigungen bei Hepatopathien des Hundes zulassen.
Möglicherweise lassen sich an den Peroxisomen durch eine stringente Selektion der Patienten anhand festgelegter klinischer Befunde, labordiagnostischer Parameter und histologischer Eingrenzung auf ein einheitliches Veränderungsmuster krankheitstypische ultrastrukturelle Veränderungen nachweisen.
6 Summary
Julia Schüttler (2012)
The role of peroxisomes in the metabolism in degenerative and neoplastic diseases of the canine liver
Peroxisomes are characterized by their content of enzymes. Especially in hepatocytes the peroxisomes are involved in a variety of metabolic functions. The purpose of this study was to investigate the effect of liver diseases on the integrity of canine hepatocellular peroxisomes. The study was performed with patients from the clinic of small animals (Veterinary institute, Georg-August-university; Göttingen).
The population of dogs included in the study consisted of 19 dogs with hepatopathies and two healthy dogs as control animals. Dogs were grouped on the basis of results of histologic examination of biopsy specimens. Disease groups included patients with primary hepatocellular degeneration (n=11) and patients with neoplastic diseases (n=8). To determine quantitative and qualitative changes of hepatocellular peroxisomes, hematologic and biochemical blood profiles, extensive light microscopy examinations and detailed transmission electron microscopy studies were performed.
The results can be summarized as follows.
1. In comparison to the group of patients with primary degenerative liver disease the group of patients with neoplastic disease showed elevated serum concentrations of ALT, GLDH, ALKP and bile acids.
2. The results of histologic examinations of liver tissue were divided into mild, moderate and severe degenerative hepatocellular changes. Degenerative alterations of hepatocytes were characterized as vacuolar, hydropic or ballooning with or without steatosis of hepatocytes. Degenerative hepato-cellular changes were associated with variable reactive processes. These pathohistological changes were associated with patients showing primary degenerative disease as well as with patients suffering from degenerative hepatocellular disease and neoplasia of liver tissue.
3. The group of patients with neoplastic liver disease included one clear cell carcinoma, a hepatocellular carcinoma, three cases with liver metastasis of a hemangiosarcoma, metastasis of a squamous cell carcinoma and a metastasis of a pheochromoblastoma as well as one multicentric lymphoma.
Hepatocytes next to neoplastic structures showed gradually different degenerative processes.
4. Ultrastructurally canine hepatocellular peroxisomes contained a marginal plate and a central nucleoid. Protrusions of peroxisomes appeared also. The peroxisomal distribution pattern in the hepatocytes was arranged diffuse solitary (pancytoplasmic) and perinuclear. Focal intracytoplasmatic clusters of peroxisomes existed.
5. Comparing the groups, big peroxisomes (diameter >918nm) were especially observed in patients of the control group. The peroxisomes were arranged regulary in clusters. Comparison of the other characteristics revealed no significant differences. Regarding the feature “peroxisomal number per hepatocellular surface (µm²)” we determined no significant results among the groups.
6. Hepatocellular mitochondria of all three groups showed alterations. Lytic processes, swelling of mitochondria and giant mitochondria with and without paracrystal inclusions were observed. However there was no significant difference between the three groups. The mitochondrial aberrations, the occurrence of lipid droplets, myelin figures and glycogen content of hepatocytes did not differ significantly.
Results suggest that peroxisomes are common organelles in canine hepatocytes.
Alterations associated with degenerative processes occur apart from the underlying cause and accordingly reflect cell metabolism. The examination of biopsy specimens with transmission electron microscopy is not a very suitable method to obtain general information about hepatocellular damage based on punctual results. An explanation might be the variability of dystrophic processes, the quite different start points of disease (primary degeneration, degeneration combined with neoplasia) and the pathophysiological interactions for example characterized by inflammatory cell
infiltrates. The results in the present study reveal that peroxisomes beyond other cell organelles are a suitable indicator for hepatocellular damage. If patients are selected stringently based on defined clinical results, laboratory parameters and defined histologic diagnosis referring to a uniform pattern of changes the investigator might be able to determine disease related typical ultrastructural changes in peroxisomes.
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