wurden die zwei weiter distal gefundenen Knochen den Metakarpalknochen zugeordnet. Im Gegensatz dazu scheinen beim eigenen Fall die distalen drei der 6 Knochen phalanxähnlich angeordnet zu sein und einen Gliedmaßenstrahl zu bilden.
Bei beiden Tieren befand sich am Ende der Gliedmaße ein rudimentärer Klauenschuh.
Prinzipiell können Missbildungen endogen oder exogen entstehen. Bei endogener Entstehung würden Erbfaktoren verantwortlich sein, während bei exogener Vererbung äußere teratogene Faktoren eine Rolle spielen.
Auf Grund des Pedigrees und der Nachforschungen über die Nachkommenschaft des Vaters liegen keine Hinweise auf einen monogen autosomal rezessiven Erbgang vor. Es ist sogar im Hinblick auf die größere Anzahl von Nachkommen des Vaters eher unwahrscheinlich, da dann weitere Fälle zu erwarten gewesen wären.
Eine X-chromosomal rezessive Vererbung ist weder auszuschließen noch anzunehmen. Hier würde sich das mutierte Gen auf dem X-Chromosom befinden und durch die Mutter weitergegeben werden. Bei männlichen Nachkommen besteht dann eine 50 %-ige Wahrscheinlichkeit, dass der Defekt in Erscheinung tritt.
Für bilateral symmetrische Peromelien an beiden Vorder- oder Hintergliedmaßen oder sogar an allen 4 Gliedmaßen lassen sich in der Literatur Hinweise auf eine Erblichkeit beim Rind finden (4, 7). Sowohl bei der Acroteriasis congenita und den
„Creeper Calves“ als auch beim Tibia-Hemimelie-Syndrom dürfte von einem monogen autosomal rezessiven Erbgang ausgegangen werden (10, 16, 19, 30, 31).
Diese in der Literatur beschriebenen Fälle von Peromelie unterschieden sich jedoch in dem Ausmaß der bilateral fehlenden oder missgebildeten Gliedmaßenabschnitte erheblich von dem hier vorliegenden Fall.
Gesicherte Hinweise auf erbliche Ursachen monobrachialer Dysmelien lassen sich in der Literatur mit Ausnahme der Dreibeinigkeit des Schweines (11, 20) und der Peromelie der Angoraziege (1) nicht finden. Bei Angoraziegen traten in einem Anpaarungsversuch neben bilateral von Peromelie betroffenen Zicklein auch Tiere auf, die nur einseitig Peromelie aufwiesen. Alle diese Fälle konnten mit einem monogen, autosomal rezessiven Erbgang erklärt werden. Fütterungsbedingte Ursachen konnten ausgeschlossen werden (1, 18). FISCHER (9) berichtete über ein
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Kalb mit Phokomelie der rechten Vordergliedmaße und diskutierte die möglichen Ursachen der monobrachialen Missbildung. Während andere Autoren vermuteten, dass derartige Missbildungen in der Embryonalentwicklung durch Druck, Verlagerung oder Abschnürungen durch Nabelgefäße entstehen können, nahm FISCHER (9) an, dass es sich bei dem von ihm beschriebenen Fall um einen monogenen autosomal rezessiven Erbgang handelt, da ein weiteres Kalb von demselben Bullen ebenfalls eine Missbildung aufwies. Teratogene Faktoren, die eine Missbildung der Gliedmaßen hervorrufen, müssen zum Zeitpunkt der Gliedmaßenentwicklung eingewirkt haben. Laut RÜSSE und SINOWATZ (21) entwickeln sich beim Rind die Extremitätenknospen schon zu einem frühen Zeitpunkt der Embryonalentwicklung;
eine exogene Noxe muss folglich bereits ab dem 24. bis 34. Tag p.c. einwirken. Um eine monobrachiale oder monopodale Extremitätenmissbildung zu entwickeln, muss die Noxe einseitig auf nur eine Extremitätenknospe des Embryos beschränkt bleiben.
Laut Auskunft des Besitzers waren keine Auffälligkeiten in der Frühträchtigkeit der Mutter des Kalbes bekannt, so dass bisher keine Anhaltspunkte für eine externe Ursache ermittelt werden konnten.
Die neuen molekulargenetischen Erkenntnisse der Entwicklungsbiologie lassen jedoch bereits gewisse Rückschlüsse auf die Faktoren und Gene zu, die für das Entstehen derartiger Missbildungen verantwortlich sein können.
Die Gliedmaßen beginnen sich beim Embryo im Grenzbereich zwischen dorsaler und ventraler Körperseite zu entwickeln, wenn die Strukturen der Hauptkörperachse festgelegt sind. Beim Mensch erscheinen die Extremitätenknospen der vorderen Gliedmaße am Tag 26-28 und der Hinterextremität 2 Tage später (3).
Die Gliedmaßenknospen werden von den sich schnell teilenden mesenchymalen Zellen gebildet und von einem Saum ektodermaler Zellen bedeckt (apikaler ektodermaler Streifen). In diesen ektodermalen Zellen und in bestimmten Zentren der
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Feedback Regelkreis. Die Expression des Morphogens Sonic Hedgehog (Shh) in der Progressionszone hält die Konzentration der Fibroblasten-Wachstumsfaktoren (FGF4, FGF8) im apikalen ektodermalen Streifen aufrecht und vice versa. Die lokale Applikation von mit FGF4 getränkten Implantaten an der Körperflanke induziert die Entwicklung einer ektopischen Gliedmaße. Es entsteht eine Vordergliedmaße, wenn die Applikation im vorderen Bereich der Flanke erfolgt, und eine Hintergliedmaße für die entsprechende Applikation an dem hinteren Bereich der Körperseite. Weiterhin spielen die bone morphogenetic Proteine (BMP) und das Protein Gremlin eine komplexe Rolle im Regelkreis für die Gliedmaßenentwicklung. Mit dem Auswachsen der Gliedmaßenknospe proliferieren die Zellen in der Progressionszone und erhalten dabei die Information, für welche Knochen sie Knorpelzellen bilden sollen. Die Gliedmaßenskelettentwicklung beginnt zuerst beim Stylopodium (Humerus, Femur), danach wird das Zeugopodium (Radius, Ulna, Tibia, Fibula) geformt und zum Schluss erst das Autopodium (Karpal,- Tarsal-, Metakarpal-, Metatarsalknochen und Phalangen) (3, 17).
Aus mikrochirurgischen Experimenten bei Küken ist bekannt, dass die Entfernung des apikalen ektodermalen Streifens (säulenartige Epithelzellen an den Extremitätenknospen) zu einer Entwicklungsstörung der Gliedmaße führt. Umso früher dies geschieht, desto stärker wird die proximo-distale Entwicklung der Gliedmaße reduziert. So entwickelt sich nach Entfernung des apikalen ektodermalen Streifens an der Vorderextremität am Tag 3 p.c. nur der Humerus und sehr kleine Teile von Radius und Ulna entstehen, während bei einem Eingriff am Tag 4 bereits die Entwicklung von Humerus, Radius, Ulna und Teilen der Karpalknochen sichergestellt ist. Bei Substitution der mikrochirurgisch manipulierten Gliedmaßenknospe mit FGF8 (fibroblast growth factor 8) kann wiederum eine fast normale Gliedmaße entstehen (3, 17).
Aus knock-out Experimenten mit der Maus ist weiterhin bekannt, dass eine Inaktivierung des Hoxd 11-Gens zu einer Längenreduktion von Radius und Ulna führt; werden Hoxa 11 und Hoxd 11 inaktiviert, so fehlen Radius und Ulna vollständig, bei einer Inaktivierung von Hoxd 13 fehlen Knochenanteile im Autopodium wie Metakarpalknochen, einzelne Phalangen und einzelne
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Karpalknochen. Bei Mäusen mit knock-out Genen für die FGF-Rezeptoren entwickeln sich keine Gliedmaßenknospen (3, 12, 25).
Die molekulargenetische Aufklärung von schweren angeborenen Dysmorphogenesen der Extremitäten beim Mensch zeigte, dass Mutationen in Genen für bestimmte Signalproteine der Knorpel- und Knochenentwicklung dafür verantwortlich zu machen sind. Bei der Chondrodysplasie, Typ Grebe (OMIM:
200700), werden die Metakarpal- und Metatarsalknochen sowie die proximalen und mittleren Phalangen nicht ausgebildet. Karpal- und Tarsalbeine sind miteinander verschmolzen. Finger und Zehen erscheinen als Hautanhänge und besitzen keine Gelenke. Die Missbildung betrifft beide Vorder- und Hintergliedmaßen gleichermaßen. Das Achsen- sowie das Kopfskelett sind normal ausgebildet. Der Erbgang ist monogen, autosomal rezessiv und wird durch Mutationen im Gen CDMP1 (cartilage-derived morphogenetic protein 1 = GDF5, growth differentiation factor 5) auf HSA 20q11.2 verursacht (26). Bei Eltern, die Kinder mit der Chondrodysplasie, Typ Grebe, hatten, und somit nachweislich heterozygote Anlageträger sind, ist eine Brachydaktylie auffällig. Dabei sind die mittleren Phalangen der Finger 2-5 sowie die Metakarpalknochen des Daumens betroffen (26).
Durch eine andere Mutation in demselben Gen wird die Acromesomelische Dysplasie, Hunter-Thompson Typ (OMIM: 201250), verursacht. Bei diesen Patienten sind die Metakarpal- und Metatarsalknochen sowie die Phalangen verkürzt. Der Radius ist gekrümmt. Zusätzlich können Gelenke (Hüft-, Knie-, Ellbogen- und Sprunggelenk) disloziert sein (27).
Bei Mäuselinien führen Mutationen im Gdf5-Gen zu verkürzten Gliedmaßen (Brachypodie), jedoch zu keinem Fehlen von Gliedmaßenknochen. Betroffen sind vor allem die distalen Gliedmaßenabschnitte, nämlich Metakarpal- und Metatarsalknochen sowie die basalen wie mittleren Phalangen (12, 25). Die ersten
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Zusammenfassend läßt sich somit feststellen, dass lokale Störungen bestimmter Zellen im apikalen ektodermalen Streifen oder bestimmter mesenchymaler Zellpopulationen in der Extremitätenknospe in einem späteren Stadium der embryonalen Gliedmaßenentwicklung zu dem hier beschriebenen Bild der gestörten Entwicklung der Gliedmaße führen können. Eine Störung der Signaltransduktion in den Zellen des apikalen ektodermalen Streifens könnte nur dann als Ursache in Frage kommen, wenn dadurch Signalfaktoren betroffen werden, die für die Knorpel- und Knochenentwicklung von Bedeutung sind. Dies könnten Proteine der Fibroblasten Wachstumsfaktor Familie und deren Rezeptoren sein. In diesem Fall müsste die Noxe zeitlich so determiniert sein, dass nur die Entwicklung der Knorpel- und Knochenentwicklung des Zeugopodiums und nicht des Zeugopodiums insgesamt gestört wird, da die Haut und Rudimente der Klauen bei dem vorliegenden Fall angelegt waren. Eine Mutation in dem CDMP1 (GDF5) – oder Hoxd 13-Gen erscheint unwahrscheinlich auf Grund des streng symmetrischen Auftretens der Missbildungen beim Menschen. Jedoch könnte die Expression des CDMP1 (GDF5) – oder des Hoxd 13-Gens in der betroffenen Gliedmaße gestört worden sein. Eine monogenetische Ursache erscheint für den vorliegenden Fall wenig wahrscheinlich, da bei den entsprechenden Mutationen bei Mensch und Maus die Defekte an allen Extremitäten auftraten und symmetrisch an den Vorder- bzw. Hinterextremitäten erschienen. Eine variable Expression des Defektes an den verschiedenen Gliedmaßen kann durch die Beteiligung weiterer Gene an einer Signaltransduktionskette oder einem Stoffwechselprozess erklärt werden. Da sehr viele Gene an der Entwicklung der Gliedmaßen beteiligt sind, könnte es durchaus sein, dass bei einer variablen Expression eines Defektes mehrere Gene Mutationen in unterschiedlichem Ausmaß aufweisen. Bei symmetrisch angelegten Organen ist es vorstellbar, dass Reparatursysteme oder Kompensationsmechanismen für bestimmte Gene eine verschieden hohe Aktivität zwischen den paarigen Organen aufweisen oder unterschiedlichen somatischen Mutationen unterliegen. Dadurch kann der Defekt zum Beispiel an einer Gliedmaße exprimiert werden und an der kontralateralen Gliedmaße nicht, da ein weiteres dazu notwendiges Gen nicht mutiert war oder eine entsprechende Aktivität zeigte, dass ein bestimmter Prozess ablaufen
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konnte. Diese Hypothese unterstützen die Beobachtungen über das Auftreten der Dreibeinigkeit beim Schwein (11, 20) und die Untersuchungen an den Angoraziegen, bei denen eine hohe Variabilität der Befunde zwischen den Gliedmaßen der jeweiligen Tiere auftrat (1, 18). Die früher häufig geäußerten Vermutungen wie fehlendes Platzangebot der Frucht, Abschnürungen durch die Nabelschnur oder Traumata in einem späteren Graviditätsstadium, sind auf der Grundlage der neuen molekulargenetischen Zusammenhänge als Ursachen ziemlich unwahrscheinlich. Ob die manuelle Trächtigkeitsuntersuchung mittels des Eihautgriffes zu einer Gefäßschädigung an den sich entwickelnden Extremitäten führen kann und damit möglicherweise eine Bedeutung für derartige angeborene Missbildungen hat, kann nicht beurteilt werden. Entsprechend den Erfahrungen mit dem Entstehen von Darmaplasien (24) sollte die Trächtigkeitsuntersuchung vor dem 42. Tag p. ins.
manuell nur sehr vorsichtig oder besser sonografisch durchgeführt werden.
Fazit für die Praxis
Kongenitale Missbildungen der Gliedmaßen, wie zum Beispiel Peromelien, treten beim Rind in sehr verschiedenen Formen auf. Eine systematische klinische und pathologische Beschreibung der Symptome trägt wesentlich zur besseren Klassifizierung der Fälle bei und kann über den Vergleich mit analogen Fällen bei anderen Spezies wie Mensch oder Maus die rasche molekulargenetische Aufklärung des Defektes ermöglichen. Der praktische Tierarzt kann wesentlich zur Aufklärung von kongenitalen Anomalien beitragen, wenn er die Fälle aus seiner Praxis interessierten Instituten meldet. Insbesondere bei sporadisch auftretenden kongenitalen Missbildungen ist es besonders wichtig, dass eine Erfassung an einem oder mehreren Instituten erfolgt, um mögliche Ursachen aufzuklären.
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Danksagung
Herrn Dr. F. R. Gauchel, prakt.Tierarzt, sei für die Ermittlung des Falles und seine engagierte Mithilfe bei der Erhebung der Daten sehr herzlich gedankt.
Herrn Dr. C. Kampmann, Klinik für Pferde der Tierärztlichen Hochschule Hannover (Direktor: Prof. Dr. Dr. h. c. Deegen), sei für die Erstellung der Röntgenaufnahmen herzlich gedankt.
Abb.: s. Anhang Abb. 2.1 –2.5.
Corinna Bähr, Prof. Dr. Ottmar Distl
Institut für Tierzucht und Vererbungsforschung der Tierärztlichen Hochschule Hannover
Bünteweg 17p D-30559 Hannover
E-mail: ottmar.distl@tiho-hannover.de Dr. Martin Peters
Institut für Pathologie der Tierärztlichen Hochschule Hannover Bünteweg 17
D-30559 Hannover