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8 Diskussion

8.4 Einfluss von SNP als NO-Donor

Mittels Gewebeproben, die 24h lang in NO-abspaltenden Lösungen inkubiert wurden, sollte ein indirekter Einfluss auf die Kontraktilität des Myometriums über eine mögliche Zerstörung von Schrittmacherzellen überprüft werden. Yanagida et al.

konnten bei Mäusen nach Resektion von Darmgewebe eine Verringerung der Kontraktilität, sowie der Frequenz und der Amplitude der slow waves in der Nähe der Resektionsstelle beobachten (Yanagida et al., 2004). Dies ging mit einer Zerstörung der ICC einher (Yanagida et al., 2004). In weiteren Versuchen stellte sich bei Yanagida et al. heraus, dass wahrscheinlich inflammatorische Stimuli für den negativen Einfluss auf die Schrittmacherzellen verantwortlich waren, da eine Beschädigung des Netzwerkes der Schrittmacherzellen sowie die Abnahme der Amplitude der slow waves in i-NOS-knock-out-Mäusen oder Mäusen, die im Vorfeld mit einem i-NOS-Inhibitor behandelt wurden,nicht mehr existent war (Yanagida et al., 2007).

Zu einem ähnlichen Ergebnis kamen auch Dixon et al.: Nach Infektion mit Chlamydien kam es in Mäuseeileitern auch zu einer Zerstörung von Schrittmacherzellen, was mit der induktiven NO-Synthase in Zusammenhang zu bringen war (Dixon et al., 2009). Die Zerstörung der Schrittmacherzellen ging auch bei Dixon et al. mit einer herabgesetzten spontanen Aktivität einher, wobei das RMP davon unberührt blieb (Dixon et al., 2009).

Die eigenen Untersuchungen stützten sich zwar nur auf eine ja/nein-Aussage, ob ein Auftreten von Potentialschwankungen zu beobachten war (Abb.19+20), aber bei den Untersuchungen von Yanagida war 0,5cm neben der Resektionsstelle eine Abnahme der slow wave-Amplituden auf 1-2mV zu sehen (Yanagida et al., 2007), so dass nach Inkubation in hochkonzentrierter SNP-Lösung ebenfalls mit einem nahezu kompletten Verschwinden zu rechnen wäre. Dies konnte in den Spannungskurven der Punktionen jedoch nicht beobachtet werden, die Potentialschwankungen zeigten

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nach Inkubation in SNP ähnliche Erscheinungsbilder wie in den Kontrollproben (Abb.19).

Die RMP der untersuchten Tiere hatten nach Inkubation in SNP-Lösungen keinen eindeutigen Verlauf (Abb.18). Im Str. circulare zeigten die Zellen mit Potentialschwankungen der drei trächtigen Tiere nach Behandlung mit SNP+ ein geringeres RMP als in der KH-Vergleichskontrolle. Dem gegenüber stand jedoch ein Tier mit einem entgegengesetzten Behandlungseffekt auf das RMP. Da es sich bei diesem Tier im Gegensatz zu den anderen um ein nicht trächtiges Tier handelte, könnte hier eventuell ein Effekt durch die Trächtigkeit beobachtet werden. Yallampalli et al. beobachteten bei Versuchen mit Rattenuteri eine durch NO hervorgerufene Hemmung der Kontraktilität, die sich im Trächtigkeitsverlauf änderte: Unter der Geburt wurde keine Hemmung mehr beobachtet (Yallampalli et al., 1993). Über einen NO-Einfluss auf das RMP könnte es eventuell zu einer Veränderung der kontraktionsauslösenden Potentialschwankungen kommen, ähnlich wie im Darm (Hirst et al., 2008). Laut Zhu et al. kann NO dabei durch Aktivierung von BK-Kanälen eine Hemmung der Erregbarkeit der ICC bewirken (Zhu und Huizinga, 2008). In einer kontraktilen Studie mit bovinem Myometrium wurde jedoch eine Insensitivität nach Zugabe von SNP beobachtet (Taneike et al., 1999).

Weiterhin ist auch an einen Adaptationseffekt des Gewebes während der Trächtigkeit zu denken: Laut Fang et al. ist die Expression der iNOS im trächtigen Uterus nicht mehr steigerbar (Fang et al., 2001), dass hier durch ein sowieso schon permanent hohes NO-Level die Inkubation in NO in Geweben von trächtigen Tieren eventuell einen anderen Effekt haben könnte als auf das nicht trächtige Tier. In der vorliegenden Studie kann aufgrund der geringen Anzahl jedoch kein eindeutiger Effekt abgelesen werden. Generelle Unterschiede von Uterus und Darm könnten auch erklären, warum die RMP in der Studie von Yanagida et al. auch bei resektionsnahen Darmabschnitten keine signifikanten Unterschiede aufwiesen (Yanagida et al., 2007), während in der vorliegenden Studie Veränderungen im RMP angedeutet wurden (Abb.18).

Der Effekt von Cyaniden, der durch die Inkubation in SNP- überprüft werden sollte, wirft zudem weitere Fragen auf: Hier kam es bei den Zellen mit Potentialschwankungen im Str. longitudinale zu Abweichungen im Vergleich mit dem

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Str. longitudinale, die nahelegen könnten, dass auch ein cyanidbedingter Effekt zu einer Depolarisation der RMP führen könnte (Abb.18). Da die Toxizität von SNP in vitro jedoch eher einem Überschuss an NO als der Behandlung von Cyaniden zuzuschreiben ist (Babich et al., 1998), wäre es jedoch auch möglich, dass die unterschiedlichen RMP durch die geringe Anzahl an Tieren bedingt war.

Die histologischen Befunde der eigenen Untersuchungen führten zu unterschiedlichen Reaktionen im Str. circulare und im Str. longitudinale. Eine Abnahme der CD117/VIM positiven Zellen im Str. circulare nach Inkubation in frischer SNP-Lösung könnte auf die Befunde von Yangida et al. 2007 hinweisen (Abb.37A). Für einen Effekt von NO spräche weiterhin, dass die Anzahl der CD117/VIM positiven Zellen in der Cyanid-Zerfallskontrolle (SNP-) höher als in der NO-freisetzenden Probe (SNP+) war. Ein unterschiedliches Verhalten der Gewebe könnte jedoch auch dadurch zustande gekommen sein, dass die Anzahl der CD117/VIM positiven Zellen im Str. longitduinale insgesamt geringer war als im Str.

circulare und eventuell nicht alle CD117/VIM positiven Zellen erfasst wurden (Abb.37). In der Studie von Yanagida et al. fand sich darauf jedoch kein Hinweis, da hier nur das Str. circulare untersucht wurde (Yanagida et al., 2007). Ein Verschwinden von CD117 positiven Zellen in vitro ist ebenfalls zu diskutieren:

Eventuell kam es auch nur zu einer vorübergehenden Inaktivierung von CD117, da die herabgesetzte mechanische Aktivität nach Darmresektion durch Hemmung von NO mit L-N6-(1-Iminoethyl)-lysinhydrochlorid (L-NIL) reversibel war (Yanagida et al., 2004). Bei einer Blockierung der CD117 Signalkaskade wandelte sich der Phänotyp von ICC im Darm zu dem von glatten Muskelzellen (Torihashi et al., 1999), dabei bleibt jedoch unklar, ob der Verlust der Zellintegrität nach operativen Eingriffen auf diesen Mechanismus zurückgeführt werden kann (Yanagida et al., 2004).

Neben Effekten, die NO auf die möglichen Schrittmacherzellen des Uterus haben könnte, ist auch eine Beteiligung dieser Zellen am NO-Haushalt der Gebärmutter zu bedenken. Von Telozyten der Plazenta ist bekannt, dass diese auch die induktive NO-Synthase exprimieren können (Suciu et al., 2010). Falls dieses auch für uterine Telozyten zutrifft, könnte dies im Zusammenhang mit dem hohen NO-Level im Uterus trächtiger Tiere (Fang et al., 2001) stehen, da eine erhöhte Anzahl von CD117/VIM positiven Zellen und Telozyten verdächtigen Zellen während der

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Eine klare Aussage über den Effekt von NO war aufgrund der geringen Tierzahl in diesem Versuch generell nicht möglich. Der Vermutung, dass es trächtigkeitsbedingte Unterschiede gibt, wäre hierbei noch in weiteren Studien nachzugehen.

Diskussion 8.5 Schlussfolgerungen, klinische Bedeutung

In elektrophysiologischen Untersuchungen zeigten myometriale Zellen des Rindes ein mit zunehmender Trächtigkeit negativer werdendes RMP.

Dies könnte auf einen Mechanismus zur Erhaltung der Trächtigkeit hindeuten. Zur Vermeidung von vorzeitigen Wehen ist eine Ruhigstellung der Gebärmutter von großer Bedeutung, ist dies nicht der Fall, kann es zu Frühgeburten kommen (Garfield und Maner, 2007). Eine wichtige physiologische Grundlage für diese Ruhigstellung könnte in einem Absinken des RMP der myometrialen Zellen während der Trächtigkeit liegen (Casteels und Kuriyama, 1965; Kuriyama und Suzuki, 1976).

Durch Verschiebung des RMP könnte es zu Veränderungen in der Frequenz der Potentialschwankungen ähnlich wie bei den slow waves und den damit einhergehenden Aktionspotentialen im Darm kommen (van Helden et al., 2000).

Die Höhe des RMP ist außerdem hormonell beeinflussbar, so dass hormonelle Veränderungen im Trächtigkeitsverlauf oder durch medikamentelle Behandlung auch einen Einfluss auf das RMP haben können. Unter Östrogen- und Progesteroneinfluss kommt es zu einer Hyperpolarisation (Goto und Csapo, 1959), während Prostaglandine eine initiale Depolarisation mit nachfolgender Hyperpolarisation des RMP bewirkten (Parkington et al., 1999). Bei Oxytocin wurde eine Depolarisation beobachtet (Lodge und Sproat, 1981).

Erniedrigte extrazelluläre Kaliumkonzentrationen waren in der Lage das RMP der Zellen mit Potentialschwankungen bei Tieren in fortgeschrittener Trächtigkeit zu hyperpolarisieren.

Durch die oben beschriebenen Mechanismen könnte über eine Verschiebung des RMP die Aktivität des Myometriums herabgesetzt werden und so zu einer verminderten Kontraktilität des Uterus zur Geburt oder post partum führen, wie es bei niedrigen extrazellulären Kaliumkonzentrationen für die Muskulatur des Labmagens gezeigt wurde (Türck und Leonhard-Marek, 2010). Ob sich diese Veränderungen des RMP auch auf die Kontraktilität des Myometriums auswirkt, müsste noch in Kontraktilitätsstudien nachgewiesen werden. Weiterhin ist zu diskutieren, in wieweit Hypokaliämien des Rindes auch klinisch eine tragende Rolle in motilitätsbedingten Erkrankungen der Gebärmutter spielen. Studien zu klinischen Hypokaliämien

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beziehen sich oft nur auf Fallberichte (Sattler et al., 1998; Sielman et al., 1997), so dass Hypokaliämien eher von subklinischer Bedeutung zu sein scheinen. Dem Zusammenhang mit Nachgeburtsverhaltungen steht weiterhin eine klinische Studie entgegen, nach der der Plasmakaliumspiegel von Kühen mit Nachgeburtsverhaltung mit 4,85±0,28mmol/L KCl) sogar höher ausfiel als der der Kontrollgruppe (4,68±0,23mmol/L KCl) (Akar und Yildiz, 2005). Studien zum Plasmakaliumgehalt sind dabei aber generell kritisch zu bewerten, hier kann es je nach Blutentnahmetechnik zur Hämolyse und zu Verfälschungen des Plasmakaliumspiegels kommen (Kennedy et al., 1996).

Die spontane Motilität des Rinderuterus könnte im Zusammenhang mit Schrittmacherzellen ähnlich denen des Darmes stehen, deren Anzahl sich im Verlauf der Trächtigkeit verändert und deren Anzahl in Gegenwart von NO abnehmen könnte.

Falls es sich bei den Telozyten im bovinen Uterus um Schrittmacherzellen handeln sollte, könnten sie Angriffspunkt für Therapien werden. Eventuell werden auch hier Östrogen- und Progesteronrezeptoren exprimiert, die eine hormonelle Ansteuerung erlauben (Cretoiu et al., 2009). Ebenso könnte eine Expression der iNOS im Zusammenhang mit der Ruhigstellung des Uterus in der Trächtigkeit stehen (Fang et al., 2001; Suciu et al., 2010). Eine verminderte Anzahl dieser Zellen könnte eine herabgesetzte Kontraktilität der Gebärmutter im Zusammenhang mit uterinen Infektionen bedeuten (Dixon et al., 2009).

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