Archiv "Behandlung von Frauen mit Epilepsie" (12.11.2010)

(1)

ÜBERSICHTSARBEIT

Behandlung von Frauen mit Epilepsie

Sabine Weil, Charlotte Deppe, Soheyl Noachtar

ZUSAMMENFASSUNG

Hintergrund: Bei Frauen mit Epilepsie und den betreuen- den Ärzten herrscht häufig Verunsicherung bezüglich der Auswirkungen und Einschränkungen durch die Krankheit.

Der Beratungsbedarf ist groß.

Methode: Selektive Literaturrecherche (Stand November 2009).

Ergebnisse: Empfehlungen zu Kinderwunsch und Schwangerschaft folgen den Leitlinien der Deutschen Ge- sellschaften für Neurologie und Epileptologie sowie der Amerikanischen Epilepsie-Gesellschaft. Die Evidenzlage ist schwach für die übrigen Themen (Kontrazeption, Hor- moneinflüsse auf die Erkrankung sowie Medikamenten- einflüsse auf den endokrinen Stoffwechsel und den Kno- chenstoffwechsel) mangels entsprechender kontrollierter Studien. Das polyzystische Ovarsyndrom sieht man insbesondere unter der Einnahme von Valproat bei Frauen mit Epilepsie häufiger. Antiepileptika mit CYP3a-induzie- render Wirkung können zu einer Wirkungsabschwächung von oralen Kontrazeptiva führen. Umgekehrt können orale Kontrazeptiva zu einer deutlichen Absenkung der Antiepi- leptikaspiegel führen. Das Risiko für Nachkommen mit kongenitalen Fehlbildungen und Aborte steigt nach bisher vorliegenden Studien von 1 bis 2 Prozent in der Normal- bevölkerung auf 3 bis 9 Prozent bei Frauen mit Epilepsie, die Antiepileptika einnehmen. Epilepsiepatientinnen mit Kinderwunsch wird derzeit eine Folsäureprophylaxe vor Eintritt der Schwangerschaft bis zum Ende des 1. Trime- non empfohlen. Derzeit wird Müttern mit Epilepsie gera- ten, ihre Kinder zu stillen.

Schlussfolgerung: Die Einschränkungen durch Epilepsie können bei vielen Frauen reduziert werden, wenn die Be- handlung und Beratung frauenspezifische Aspekte berück- sichtigt.

►Zitierweise

Weil S, Deppe C, Noachtar S: The treatment of women with epilepsy. Dtsch Arztebl Int 2010; 107(45): 787–93.

DOI: 10.3238/arztebl.2010.0787

D

ie Zahl der Frauen, die an einer Epilepsie leiden, liegt in Deutschland bei etwa 400 000. Auf 1 000 Geburten kommen drei bis vier Mütter mit Epilepsie (1).

Befragungen zeigen, dass sich viele betroffene Frauen nicht ausreichend beraten fühlen und auch objektiv schlecht informiert sind (2).

In der folgenden Übersicht werden nach einer selekti- ven Literaturrecherche vorliegende Daten zu Epilepsie, Hormoneinflüssen (katameniale Epilepsie), Medika- mentenwahl und Einfluss auf den endokrinen Stoff- wechsel (zum Beispiel polyzystisches Ovar), Kontra- zeption, Kinderwunsch und Schwangerschaft bespro- chen. Die Empfehlungen zu Kinderwunsch und Schwangerschaft folgen den Leitlinien beziehungsweise Empfehlungen der Deutschen Gesellschaften für Neuro- logie (S1) und Epileptologie sowie der Amerikanischen Epilepsie-Gesellschaft. Die Evidenzlage zu den anderen Themen ist mangels kontrollierter Studien schwach.

Anfallshäufigkeit und Sexualhormone

Mit der Pubertät kommt es zu einem deutlichen Anstieg von Amplitude und Frequenz des Gonadotropin-relea- sing hormone (GnRH)-Pulses mit konsekutivem Anstieg der Follikel stimulierendes Hormon (FSH)- und Luteini- zing hormone (LH)-Ausschüttung und ansteigenden Se- rumkonzentrationen von Östrogenen. Die Progesteron- spiegel steigen mit Zunahme der ovulatorischen Zyklen.

Östrogenen schreibt man eine anfallsfördernde Wir- kung zu, wenngleich Studienergebnisse zu den Mecha- nismen widersprüchlich sind.

Progesteron hat eine besser belegte anfallshemmende Wirkung (e1, 3). Ein Teil der Epilepsiepatientinnen be- schreibt eine zyklusabhängige Anfallszunahme. Die An- gaben über die Häufigkeit zyklusgebundener epileptischer Anfälle (katameniale Anfallshäufung) variieren je nach Definition zwischen 10 und 78 Prozent. Eine inzwischen allgemein akzeptierte, empirische Definition für diese Form der Anfallshäufung besagt, dass eine Ver- dopplung der täglichen Anfallsfrequenz in einer be- stimmten Zyklusphase an sechs aufeinanderfolgenden Monaten nachgewiesen sein muss. Nach dieser Definiti- on leiden rund ein Drittel aller Frauen an einer zyklusge- bundenen Zunahme der Anfallsfrequenz (3). Dabei lassen sich drei Zyklusphasen mit typischen katamenialen Anfallshäufungen abgrenzen:

●

periovulatorischer Östrogen-Peak (Tag 10 bis 13)

●

perimenstruell mit typischem Gestagenabfall am Zyklusende (Tag 3)

●

gesamte zweite Zyklushälfte bei Störung der lutealen Funktion, also inadäquatem Progesteronspie- gel (Tag 10 bis Tag 3 des Folgezyklus) (3, 4).

Klinikum der Universität München, Großhadern; Epilepsie-Zentrum, Neurologi- sche Klinik und Poliklinik: Dr. med. Weil, Prof. Dr. med. Noachtar

Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe: Dr. med. Deppe

(2)

Ein Anfallskalender mit gleichzeitiger Dokumen- tation des Menstruationszyklus und der täglichen Basaltemperatur hilft, Klarheit zu schaffen beim Ver- dacht auf eine katameniale Anfallshäufung. Ferner kann die Bestimmung des Progesteronspiegels in der Mitte der lutealen Phase zur Detektion von Zyklen mit indäquater lutealer Phase hilfreich sein. Erstaun- lich oft lässt sich das subjektive Empfinden der Pa- tientinnen nach gehäuft perimenstruellen Anfällen nicht objektivieren.

Therapieoptionen bei gesicherter zyklusgebundener Anfallshäufung

Es liegen dazu nur Open-label-Studien an kleinen Patientenkollektiven oder Kasuistiken vor, wobei Progesterone und Progestine, Gonadotropin-relea- sing-Hormon-Analoga sowie Antiöstrogene (Clomi- phen) zu einer Verbesserung der Anfallsfrequenz ge- führt haben. Zwischen 42 und 80 Prozent der Frauen profitierten davon im Sinne einer Anfallsreduktion, in einzelnen Fällen sogar bis hin zur Anfallsfreiheit (3, 5). Zyklische Gaben von Clobazam perimenstruell (10 Tage) führten bei zehn von 24 Frauen zu An- fallsfreiheit. In einer Folgestudie konnte man bei vier von zehn Frauen für drei Jahre die Anfallshäu- figkeit ohne Toleranzentwicklung um die Hälfte reduzieren (e2).

Einflüsse der Antiepileptika auf den endokrinen Stoffwechsel

Unter einer Therapie mit enzyminduzierenden Anti - epileptika wie Phenytoin, Phenobarbital und Carbama- zepin können ein signifikanter Abfall von luteinisie- rendem Hormon und Estradiol sowie ein Anstieg von SHBG („sex-hormone-binding-globuline“) und Pro- laktin beobachtet werden (6). Die durch den SHBG- Anstieg vermehrte Proteinbindung senkt die Serum- konzentrationen der freien, wirksamen Sexualsteroide.

Das Polyzystische-Ovar-Syndrom (PCOS) mit den Symptomen Oligo- oder Amenorrhoe, Hyperan- drogenämie beziehungsweise Hyperandrogenisie- rungs-Erscheinungen und sonographisch polyzysti-

schen Ovarien scheint bei Epilepsiepatientinnen, auch wenn sie keine Antiepileptika einnehmen, ge- genüber der Normalbevölkerung häufiger aufzutre- ten (12,5 bis 26 Prozent versus 6,6 Prozent in der Normalbevölkerung) (7, 8).

Eine Valproat-Therapie wird mit der Entwicklung eines PCOS in Verbindung gebracht. Dabei scheinen endokrine Auswirkungen häufiger bei Frauen aufzu- treten, die vor dem 20. Lebensjahr mit einer Valproat- Therapie begonnen haben (9). Valproat führt bei bis zu 57 Prozent der postpubertalen Mädchen zu einer Erhöhung der Testosteronspiegel (e3).

Gewichtszunahme, häufige Nebenwirkung einer Valproat-Therapie, beruht vermutlich auf einer Val- proat-induzierten Hyperinsulinämie beziehungsweise Insulinresistenz sowie auf einer Hyperleptinämie mit Leptinresistenz (10). Die für Valproat typische Gewichtszunahme kann das kardiovaskuläre Risiko- profil verschlechtern (11). Deshalb empfiehlt sich bei Frauen mit Epilepsie, Zyklusunregelmäßigkeiten zu erfragen, nach Virilisierungszeichen zu suchen und den Gewichtsverlauf zu dokumentieren, um gegebenenfalls weitere Untersuchungen einzuleiten.

Fertilität

Störungen der Fortpflanzungsfähigkeit sind bei Pa- tienten mit Epilepsie häufiger als in der Normalbe- völkerung (e4). Amenorrhoen sieht man bei 15 bis 20 Prozent der Epilepsiepatientinnen, sonstige Zy- klusstörungen einschließlich Zwischenblutungen bei fast 50 Prozent (e5). Die genauen Pathomechanis- men sind nur unvollständig geklärt. In Frage kommen sowohl Störungen der Hypothalamus-Hypophy- sen-Achse durch die Epilepsie (e6) als auch die oben beschriebenen Einflüsse der Antiepileptika auf den Steroidhormonstoffwechsel (e7). Man findet bei Temporallappenepilepsien gehäuft anovulatorische Zyklen, hypogonadotrope Amenorrhoen und PCO- Syndrome (e8).

Kontrazeption bei Patientinnen mit Epilepsie Orale Kontrazeptiva (OK) und manche Antiepilepti- ka beeinflussen sich in ihrer Wirksamkeit gegensei- tig. Zu den Antiepileptika (AE), die die Sicherheit von synthetischen kontrazeptiven Steroiden durch eine erhöhte Clearance mindern können, zählen die starken CYP3a-Induktoren Carbamazepin, Pheny- toin und Phenobarbital sowie die milden CYP3a-In- duktoren Oxcarbazepin und Topiramat (12). Lamot- rigin hat keinen Effekt auf die Ethinylestradiolspie- gel, senkt aber die Levonorgestrelspiegel um bis zu 20 Prozent (13). Die Auswirkungen auf den Konzep- tionsschutz hierdurch sind nicht bekannt. Einflüsse der gängigen AE auf den Konzeptionschutz sind in Tabelle 1 zusammengestellt.

Man geht davon aus, dass sich der Pearl-Index der gängigen Pillenpräparate (0,1 bis 0,7) (e9) unter Einnahme von enzyminduzierenden Antiepileptika (EZA) verdoppelt, wenngleich dazu nur nicht pro- spektive Studien mit kleinen Fallzahlen vorliegen TABELLE 1

Antiepileptika und ihr Einfluss auf den Konzeptionsschutz von Ovulations- hemmern und anderen hormonhaltigen Kontrazeptiva

nachgewiesene Verminderung kontrazeptiven Schutzes – Phenytoin – Phenobarbital – Carbamazepin – Primidon – Oxcarbazepin

mögliche Verminderung

– Topiramat (400 mg/d in Kombination mit Valproat) – Lamotrigin

kein Einfluss laut Studien oder Fachinformation

– Gabapentin – Pregabalin – Valproinsäure – Ethosuximid – Lacosamid

– Levetiracetam (< 1000 mg/d) – Zonisamid

– Topiramat < 200 mg

(3)

(13). Durch ein monophasisches Pillenpräparat im Langzyklus mit einem hohen Progesterongehalt in mindestens doppelter ovulationshemmender Dosis kann der Konzeptionsschutz verbessert werden (12).

Die Langzyklustherapie ist allerdings nicht formal zugelassen. Die ovulationshemmenden Tagesdosen der gängigen Pillen-Progestine sind in Tabelle 2 zusammengestellt. Ausschließlich gestagenhaltige Pil- lenpräparate sind bei gleichzeitiger Einnahme von enzyminduzierenden AE nicht sicher und somit un- geeignet.

Die oben beschriebenen Interaktionen zwischen enzyminduzierenden AE und hormoneller Kontra- zeption gelten ebenso für andere Applikationsformen der Ovulationshemmer (Vaginalring, Pflaster) und für andere rein gestagenhaltige Kontrazeptiva (De- potgestagene und subkutane Gestagenstäbchen).

Laut derzeitigen Empfehlungen sollten sich Frau- en, die enzyminduzierende AE benötigen, nicht auf eine hormonelle Kontrazeption verlassen, sondern eine andere Art der Verhütung (zum Beispiel Spirale) wählen und zusätzlich Kondome benutzen.

Zur Wirksamkeit der sogenannten „Pille danach“

gibt es keine Daten; es ist nicht belegt, welche Pro- gestin-Dosen unter Einnahme von enzyminduzierenden AE für die Verhinderung einer Schwangerschaft notwendig sind. Derzeitige Empfehlungen favorisie- ren eine möglichst frühe Einnahme von 1,5 mg Le- vonorgestrel, gefolgt von 0,75 mg Levonorgestrel 12 Stunden später (12).

Eine mögliche Alternative zur hormonellen Kon- trazeption stellen kupferhaltige Spiralen (IUD) dar.

Die gefürchtete Komplikation vaginal aszendieren- der Infektionen bis hin zum Tubovarialabszess tritt bei stabiler Partnerschaft und fehlender Anamnese für rezidivierende vaginale/zervikale Entzündungen selten auf. Es ist derzeit nicht bekannt, wie weit die lokalen Gestagen-Effekte der Hormonspiralen durch enzyminduzierende Antiepileptika (EZA) herabge- setzt werden könnten (12).

Manche Antiepileptikaserumspiegel – allen voran der Lamotriginspiegel (bis zu 50 Prozent) – werden durch ethylestradiolhaltige Kontrazeptiva nennens- wert gesenkt. Bei klassischer Einnahme von Pillen- präparaten mit siebentägiger Pillenpause kann es zu zyklischen Wirkungsabschwächungen der AE-The- rapie oder zu toxischen Medikamentenspiegeln in der Pillenpause kommen (14). Diese Spiegelschwan- kungen lassen sich durch die Einnahme von mono- phasischen Präparaten im Langzyklus vermeiden.

Gegebenenfalls muss zu Beginn und bei Beendigung einer hormonellen Kontrazeption die Lamotrigin- Dosis angepasst werden.

Schwangerschaft und Epilepsie Vererbungsrisiken

Epilepsien sind ätiologisch heterogen und resultieren aus vielen genetischen und nicht genetischen Fakto- ren (15). Das genetische Risiko für eine Epilepsie ist nur bei sehr seltenen, monogenen Erkrankungen

chromosomal definiert und genau bekannt. Die generalisierten Epilepsiesyndrome haben grundsätzlich ein etwas höheres hereditäres Risiko als die fokalen Epilepsien. Für alle Syndrome zusammen liegt das Vererbungsrisiko bei 4 bis 5 Prozent für Kinder erkrankter Mütter und bei circa 2 Prozent für Kinder erkrankter Väter (15). Bei mehr als 90 Prozent aller Epilepsiepatienten ist die Familienanamnese leer.

Epileptische Anfälle während der Schwangerschaft

Die Anfallsfrequenz bleibt bei 67 Prozent der Frauen in der Schwangerschaft unverändert, bei 17 Prozent kommt es zu einer Zunahme, bei 16 Prozent zu einer Abnahme der Anfallshäufigkeit (16).

Aus Sorge, dem ungeborenen Kind zu schaden, werden AE oft reduziert oder abgesetzt, was eine Anfallszunahme verursachen kann. Auch pharmako- kinetische Veränderungen während der Schwanger- schaft, wie Änderung von Magenmotilität, Plasma-

TABELLE 2

Ovulationshemmende Tagesdosen einiger im Handel be- findlicher Gestagene ohne zusätzliches Östrogen (e18)

Präparat

Chlormadionacetat Cyproteronacetat Desogestrel Dienogest Drospirenon Dienogest Gestoden Levonorgestrel Norethisteron Lynestrenol Norethisteronacetat

ovulationshemmende Tagesdosis (mg) 1,5–2

1 0,06 1 2 1 0,03–0,05 0,05–0,06 0,4–0,5 2,0 0,5

TABELLE 3

Fehlbildungsraten im britischen Schwangerschafts- register (UK registry; n = 3 607)

Bezüglich übriger Medikamente sind die Fallzahlen zu klein für statistische Aussagen (18).

Valproat Carbamazepin Lamotrigin Phenytoin

exponierte Kinder 715

900 647 82

Fehlbildungsrate 6,2 %

2,2 % 3,2 % 3,7 %

(4)

volumen, Verteilungsvolumen, Leber- und Nieren- funktion und Proteinbindung, tragen dazu bei. Dies führt zu Schwankungen der Medikamentenclearance.

Für Oxcarbazepin und Lamotrigin sind deutliche Se- rumspiegelabfälle während der Schwangerschaft mit Anfallszunahme und Wiederanstieg der Serumspie- gel nach Entbindung gut belegt (17).

Dosisanpassungen sind in der Schwangerschaft sinnvoll und erfordern Vergleichsspiegel vor Beginn der Schwangerschaft vom selben Labor. Bei Anfalls- rezidiven ist eine Erhöhung der Medikamentendosis notwendig. Nach der Entbindung kann der Wieder- anstieg der Serumspiegel zu Nebenwirkungen füh- ren.

Der Einfluss von epileptischen Anfällen auf Em- bryogenese oder Fetalentwicklung ist nicht gut belegt. Eine Gefährdung des Fetus ist bei länger dau- ernder Hypoxämie beziehungsweise Hyperkapnie während generalisierter tonisch-klonischer Anfälle nachvollziehbar.

So konnte während eines kurzen generalisiert tonisch-klonischen Anfalls eine deutliche Abnahme der fetalen Herzfrequenz unter 120 Schläge pro Mi- nute für über 20 Minuten dokumentiert werden (Mi- nimum: 60 Schläge pro Minute) (e10). Ferner wurde über fetale Blutungen, Frühaborte und Totgeburten nach solchen Anfällen berichtet (e11). Bei den im europäischen Schwangerschaftsregister erfassten 36 Fällen mit Status epilepticus kam es zu einem Früh- abort und zu einer Totgeburt (16). Ein Gefährdungs- potenzial für den Fetus ergibt sich auch aus mütterli- chen anfallsbedingten Stürzen mit dem Risiko von Uterusverletzungen und Plazentahämatomen oder -lösungen.

Eine konsequente auf die Schwangerschaft hin op- timierte antiepileptische Therapie zielt daher nach wie vor auf Anfallsfreiheit der Mütter.

Teratogenität von Antiepileptika

Das Risiko für Nachkommen mit kongenitalen Fehl- bildungen und für Aborte oder Fehlgeburten verdoppelt sich nach den bisher – überwiegend retrospekti- ven – vorliegenden Studien von 1 bis 2 Prozent in der Normalbevölkerung auf 3 bis 9 Prozent bei Frau- en mit Epilepsie, die Antiepileptika einnehmen (e12, 18). Monotherapien haben deutlich niedrigere Risi- ken für Fehlbildungen als Kombinationstherapien (46 versus 6 bis 17 Prozent) (18, e12). Die höchste Fehlbildungsrate besteht unter Valproat bei Tagesdo- sen über 1000 mg (Tabelle 3).

Hinweise für substanzspezifische Fehlbildungen gibt es für Valproat (Neuralrohrdefekte, Lippen-Kie- fer-Gaumenspalten), Carbamazepin und Phenytoin (Gaumenspalten) sowie Phenobarbital (kardiale Malformationen) (19). Erste Daten aus einem großen prospektiven europäischen Schwangerschaftsregister (EURAP) sind demnächst zu erwarten (Kasten 1).

Nach den derzeitigen Empfehlungen der Amerikani- schen Epilepsie-Gesellschaft (19) sowie der Deut- schen Gesellschaft für Epileptologie (20) sollte Val- KASTEN 1

Europäisches Register für Schwangerschaft unter

Antiepileptika einahme (EURAP)

●

Schwangere Frauen mit Epilepsie bitte im EURAP- Register einschließen

●

Kontakt unter www.eurap.de. Auf dieser Website befinden sich auch Beratungsbroschüren für Betroffene und Ärzte

KASTEN 2a

Empfehlungen für Frauen

mit Epilepsie vor einer geplanten Schwangerschaft

●

Einnahme von 1–5 mg Folsäure/d

●

Vermeidung von Antiepileptika-Kombinationstherapien (wenn möglich)

●

jedes Antiepileptikum sollte in der niedrigsten wirksamen Dosis gegeben werden

●

Ersteinstellung auf Valproat möglichst meiden und medikamentöse Alternativen erwägen

●

sofern Valproat erforderlich ist, empfiehlt sich die niedrigst mögliche Dosis in retardierter Form, verteilt auf drei Einzelgaben

●

bei Einnahme von Lamotrigin sollte aufgrund des zu erwartenden Abfalls der Serumkonzentration zu Beginn der Schwangerschaft sowie im 2. und 3. Trimenon je- weils ein Serumspiegel vor Medikationseinnahme abge- nommen werden (Bestimmung im selben Labor) und gegebenenfalls die Dosis angepasst werden

KASTEN 2b

Empfehlungen für Frauen mit Epilepsie bei eingetretener Schwangerschaft

●

von größeren Medikamentenumstellungen wird abgeraten

●

1–5 mg Folsäure/d während des 1. Trimenon

●

Versuch, auf eine Monotherapie in niedrigst wirksamer Dosis zu reduzieren

●

eine peripartale Vitamin-K-Einnahme der Mütter wird aktuell nicht empfohlen

(5)

proat während des ersten Trimenons vermieden werden. Diese Empfehlungen lassen sich wegen der hohen Wirksamkeit von Valproat insbesondere bei idio- pathischen generalisierten Epilepsien manchmal nicht umsetzen (21, e13) (weitere Empfehlungen siehe Kasten 2a).

Ist die Schwangerschaft bereits eingetreten, sind Umstellungen auf andere Medikamente nicht sinnvoll, weil sie sich typischerweise über Wochen bis Monate hinziehen (Empfehlungen siehe Kasten 2b).

Die gynäkologische Betreuung während der Schwangerschaft unterscheidet sich kaum von der gesunder Frauen (Kasten 3).

Entwicklungsverzögerungen und kognitive Defizite

Schwangerschaftsregister erfassen überwiegend gro- ße Fehlbildungen und Aborte. Inzwischen gibt es je- doch zunehmend mehr Studien, die eine dosisabhän- gige Assoziation zwischen Valproatexposition und erniedrigtem IQ der Kinder epilepsiekranker Mütter zeigen (22).

Folsäuresubstitution/pränatale Vitamin-K-Gabe

Folsäuremangel führt in der Normalbevölkerung ge- häuft zu Neuralrohrdefekten. Neuralrohrdefekte sind für Valproat (1 bis 2 Prozent) und Carbamazepin (0,5 Prozent) bekannt. Eine Folsäuresubstitution bei Antiepileptika(AE)-Einnahme und Kinderwunsch wird empfohlen. Die Dosisangaben schwanken zwischen 0,4 bis 5 mg pro Tag für das erste Trimenon (e14).

Allen Frauen mit Kinderwunsch wird schon prä- konzeptionell und im ersten Trimenon täglich 0,4 mg Folsäure empfohlen. Bei AE-Therapie, insbesondere bei Valproat- und Carbamazepin-Einnahme, werden 5 mg Folsäure pro Tag empfohlen. Da sich das Neural- rohr sehr früh schließt (26. Tag post conceptionem), sollten alle Frauen mit Epilepsie im gebärfähigen Alter und ohne sicheren Konzeptionsschutz Folsäure einnehmen.

Es wurde lange Zeit vermutet, dass Neugeborene von Müttern, die enzyminduzierende Antiepilepti ka eingenommen hatten, häufiger frühe neonatale Blu- tungen erleiden. Dieses Risiko ist allerdings nach ak- tueller, relativ dünner Datenlage nicht signifikant erhöht. Daher wird derzeit keine maternale präparta- le Gabe von Vitamin K empfohlen. Neugeborene von medikamentös behandelten epilepsiekranken Müt- tern sollen laut US-amerikanischen Leitlinien post- natal Vitamin K in gleicher Dosierung erhalten, wie dies für alle anderen Neugeborenen empfohlen wird (23).

Risiken von Schwangerschaftskomplikationen

Das Risiko für Frühgeburten, Kaiserschnitte, Blutun- gen in der Schwangerschaft oder vorzeitige Wehen ist bei Schwangeren mit Epilepsie, die Antiepileptika einnehmen, nach der derzeitigen Datenlage nicht we- sentlich erhöht (19). Lediglich bei Patientinnen, die zusätzlich rauchen, ist ein erhöhtes Risiko für vorzeitige Wehen beschrieben. Das Risiko für intraute-

rine Wachstumsverzögerungen (SGA, „small for ge- stational age“) ist unter Antiepileptikaexposition vermutlich verdoppelt. Der 2-min-APGAR-Wert liegt unter AE-Exposition häufiger unter 7 (19).

Entbindung

Die Entbindung sollte in einem Zentrum mit Ge- burtshilfe, Neurologie, Neonatologie und Anästhesie erfolgen. Von Hausgeburten ist abzuraten.

Ein epileptischer Anfall ist in der Regel innerhalb weniger Minuten selbstlimitierend, das heißt eine Medikamentengabe zur Beendigung eines Anfalls ist allein schon wegen der zu lang dauernden Pharma- kokinetik nicht sinnvoll. Ausnahmen bestehen bei einer Anfallsdauer von über fünf Minuten oder einem Status epilepticus. Die wichtigste Maßnahme im An- fall ist der Schutz von Mutter und Ungeborenem vor Verletzungen (Stürze, Kompression des Bauches).

Ein Mundkeil ist obsolet.

Sofern eine Durchbrechung eines Anfallsstatus notwendig ist, sollte aufgrund der geringeren Atem- depression und besseren antiepileptischen Wirkung Lorazepam der Vorzug vor Diazepam gegeben werden (e15).

In jedem Fall sollten im Anfall sub partu Pädiater bereit stehen, um auf einen möglichen Sedierungs- überhang beziehungsweise auf mögliche Hypoxien des Kindes bei mütterlichem Status epilepticus ohne Verzögerung reagieren zu können.

Das Risiko eines epileptischen Anfalls während der Entbindung liegt nach Ergebnissen der EURAP- Studie bei 3,5 Prozent und korreliert gut mit der Zahl der Anfälle, die bereits in der Schwangerschaft auf- getreten sind (16).

Eine Epilepsie stellt per se keine Indikation zur Sectio oder Geburtseinleitung dar. Eine primäre Schnittentbindung wird aber bei mehreren kleinen Anfällen täglich oder bei mindestens einem generalisiert tonisch-klonischen Anfall pro Woche empfohlen. Eine sekundäre Sectioindikation kann sich bei übermäßig langer Dauer der Geburt ergeben, da der Schlafentzug insbesondere bei generalisierten Epi- lepsien das Anfallsrisiko erhöht. Bei fokalen Epilep- sien ist der Einfluss von Schlafentzug deutlich gerin- ger (e16). Wichtig ist, auch unter der Geburt auf eine regelmäßige Antiepileptika-Einnahme zu achten.

KASTEN 3

Zusätzlich zur üblichen

Schwangerenvorsorge empfohlen

●

erweitertes Ersttrimester-Ultraschall-Screening zwischen der 11. und 14. SSW

●

ausführliches Organ-Screening in der 20. bis 22. SSW in spezialisierten Zentren

(6)

Nach der Entbindung

Wöchnerinnen mit Epilepsie benötigen eine gute Ri- sikoberatung. Schlafentzug im Wochenbett durch Stillen kann Anfälle auslösen, weshalb eine Unter- stützung der Mütter erforderlich ist. Die Kinder sollten auf dem Boden gewickelt werden, um bei Anfäl- len mit Bewusstseinsstörung Stürze des Babys vom Wickeltisch zu vermeiden. Säuglinge sollten nur im Beisein anderer Erwachsener gebadet werden (24).

Stillen

Gegenwärtig wird Müttern mit Epilepsie nicht vom Stillen abgeraten (17). Alle AE gehen in unterschied- lichen Prozentsätzen in die Muttermilch über (e11, e17). Die Plasmaspiegel bei den Kindern sind aber nicht nur durch die unterschiedliche Muttermilch- gängigkeit bedingt. Aufgrund der noch nicht ausge- reiften Leber der Neugeborenen und verlängerter Medikamenten-Elimination kann es zur Akkumulati- on mancher AE kommen.

Osteoporose

Mehr als die Hälfte der Epilepsiepatienten unter langfristiger AE-Einnahme leiden klinisch oder sub- klinisch an einer AE-induzierten Osteopathie (25).

Das Risiko für Frakturen ist bei Epilepsiepatienten fünf- bis sechsfach erhöht. Für enzyminduzierende Antiepileptika ist der negative Einfluss auf den Vita- min-D-Stoffwechsel bekannt. Bei Valproat geht man von einem Ungleichgewicht zwischen Osteoblasten und Osteoklasten zugunsten der Osteoklasten aus.

Neuere Antiepileptika sind diesbezüglich schlecht untersucht. Bei der Wahl des Antiepileptikums sollte auch das Lebensalter der Patienten berücksichtigt werden. Es wird deshalb eine Knochendichtemes- sung bei postmenopausalen Frauen zu Beginn und fünf Jahre nach Beginn einer AE-Therapie empfohlen.

Interessenkonflikt

Prof. Noachter hat von folgenden Firmen Beratungs- und Vortragshonorare sowie Forschungsunterstützung erhalten beziehungsweise in klinischen Studien mitgewirkt: Aventis, Desitin, Eisai, Glaxo-Wellcome, Janssen-Cilag, Johnson &

Johnson, Novartis, Pfizer und UCB Pharma.

Frau Dr. Weil hat Honorare für Vortragstätigkeiten von der Firma UCB erhalten.

Dr. Deppe erklärt, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des In- ternational Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskriptdaten

eingereicht: 25. 11. 2009, revidierte Fassung angenommen: 31. 5. 2010

LITERATUR

1. Yerby MS: Quality of life, epilepsy advances, and the evolving role of anticonvulsants in women with epilepsy. Neurology 2000; 55:

21–31; discussion 54–28.

2. May TW, Pfafflin M, Coban I, Schmitz B: Frauen und Epilepsie: Be- fürchtungen, Wissen, Beratungsbedarf. Nervenarzt 2009; 80:

174–83.

3. Herzog AG: Catamenial epilepsy: definition, prevalence, pathophysio- logy, and treatment. Seizure 2008; 17: 151–9.

4. Herzog AG, Klein P, Ransil BJ: Three patterns of catamenial epilepsy. Epilepsia 1997; 38: 1082–8.

5. Foldvary-Schaefer N, Falcone T: Catamenial epilepsy: pathophysio- logy, diagnosis, and management. Neurology 2003; 61: 2–15.

6. Bauer J: Interactions between hormones and epilepsy in female patients. Epilepsia 2001; 42(Suppl 3): 20–2.

7. Bilo L, Meo R: Epilepsy and polycystic ovary syndrome: where is the link? Neurol Sci 2006; 27: 221–30.

8. Herzog AG, Schachter SC: Valproate and the polycystic ovarian syndrome: final thoughts. Epilepsia 2001; 42: 311–5.

9. Isojarvi JI, Laatikainen TJ, Pakarinen AJ, Juntunen KT, Myllyla VV:

Polycystic ovaries and hyperandrogenism in women taking valpro - ate for epilepsy. N Engl J Med 1993; 329: 1383–8.

10. Rauchenzauner M, Haberlandt E, Scholl-Burgi S, et al.: Effect of val- proic acid treatment on body composition, leptin and the soluble leptin receptor in epileptic children. Epilepsy Res 2008; 80: 142–9.

11. Pylvanen V, Pakarinen A, Knip M, Isojarvi J: Insulin-related metabolic changes during treatment with valproate in patients with epilepsy.

Epilepsy Behav 2006; 8: 643–8.

12. Schwenkhagen AM, Stodieck SR: Which contraception for women with epilepsy? Seizure 2008; 17: 145–50.

13. O'Brien MD, Guillebaud J: Contraception for women with epilepsy.

Epilepsia 2006; 47: 1419–22.

14. Christensen J, Petrenaite V, Atterman J, et al.: Oral contraceptives induce lamotrigine metabolism: evidence from a double-blind, pla- cebo-controlled trial. Epilepsia 2007; 48: 484–9.

15. Winawer MR, Shinnar S: Genetic epidemiology of epilepsy or what do we tell families? Epilepsia 2005; 46(Suppl 10): 24–30.

16. Eurap Study Group: Seizure control and treatment in pregnancy: ob- servations from the EURAP epilepsy pregnancy registry. Neurology 2006; 66: 354–60.

17. Pennell PB: 2005 AES annual course: evidence used to treat women with epilepsy. Epilepsia 2006; 47(Suppl 1): 46–53.

18. Morrow J, Russell A, Guthrie E, et al.: Malformation risks of antiepileptic drugs in pregnancy: a prospective study from the UK Epilepsy and Pregnancy Register. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006; 77:

193–8.

19. Harden CL, Meador KJ, Pennell PB, et al.: Practice parameter update:

management issues for women with epilepsy—focus on pregnancy (an evidence-based review): teratogenesis and perinatal outcomes:

report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics KERNAUSSAGEN

●

Eine Ersteinstellung auf Valproat sollte bei Frauen mit Kinderwunsch aufgrund der derzeitigen Daten zur Teratogenität vermieden werden, sofern Alternati- ven bestehen.

●

Valproat kann über eine Hyperinsulinämie zu Ge- wichtszunahme führen.

●

Einzelne Antiepileptika können zu einem Wirkungs- verlust von Kontrazeptiva führen. Umgekehrt können Kontrazeptiva zu signifikanten Abfällen von Antiepi- leptikaspiegeln führen.

●

Jede zweite Epilepsiepatientin unter chronischer Antiepileptika-Einnahme leidet an einer Antiepi - leptika-assoziierten Osteopathie mit erhöhtem Frak- turrisiko.

(7)

and Technology Assessment Subcommittee of the American Acade- my of Neurology and American Epilepsy Society. Neurology 2009;

73: 133–41.

20. Schmitz B, Denning, D, Dietz, R, Steinhoff B, Mayer, T: Valproate for women with epilepsy; a recommendation of the German Chapter of international League against Epilepsy. Eurap homepage: www eurap.de 2010.

21. Marson AG, Al-Kharusi AM, Alwaidh M, et al.: The SANAD study of effectiveness of valproate, lamotrigine, or topiramate for generali- sed and unclassifiable epilepsy: an unblinded randomised controlled trial. Lancet 2007; 369: 1016–26.

22. Meador KJ, Baker GA, Browning N, et al.: Cognitive function at 3 years of age after fetal exposure to antiepileptic drugs. N Engl J Med 2009; 360: 1597–605.

23. Harden CL, Pennell PB, Koppel BS, et al.: Practice parameter update: management issues for women with epilepsy-focus on pregnancy (an evidence-based review): vitamin K, folic acid, blood levels, and breastfeeding: report of the Quality Standards Subcom- mittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommit- tee of the American Academy of Neurology and American Epilepsy Society. Neurology 2009; 73: 142–9.

24. Bagshaw J, Crawford P, Chappell B: Problems that mothers' with epilepsy experience when caring for their children. Seizure 2008;

17: 42–8.

25. Bartl R: Antiepileptika-induzierte Osteopathie. Formen, Pathogene- se, Prophylaxe, Früherkennung, Therapie. Dtsch Med Wochenschr 2007; 132: 1475–9.

Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. Soheyl Noachtar Epilepsie-Zentrum

Neurologische Klinik und Poliklinik

Klinikum der Universität München – Großhadern Marchioninistraße 15, 81377 München E-Mail: noa@med.uni-muenchen.de

SUMMARY

The Treatment of Women With Epilepsy

Background: Women with epilepsy and their doctors are often unsure of the implications of the disease and the limitations it causes. There is a major need for counseling.

Methods: Selective review of the literature as of November 2009.

Results: Recommendations on pregnancy and childbearing for women with epilepsy can be found in the guidelines issued by the German Socie- ties of Neurology and Epileptology and by the American Epilepsy Society.

Only low-level evidence is available on other relevant questions, including contraception, the influence of hormones on epilepsy, and the influence of antiepileptic drugs on endocrine and bone metabolism, because of a lack of controlled studies. Polycystic ovarian syndrome is more commonly seen in women with epilepsy who take valproate. Antiepileptic drugs that induce CYP3a can diminish the efficacy of oral contraceptives; converse- ly, oral contraceptives can markedly lower the blood levels of antiepileptic drugs. According to the most recent studies, the risk of congenital malfor- mations and spontaneous abortions is 1% to 2% in the normal population and 3% to 9% in the offspring of women with epilepsy who are taking antiepileptic drugs. Women with epilepsy who want to have children are currently advised to take folic acid prophylactically starting before con- ception and until the end of the first trimester. New mothers with epilepsy are advised to breastfeed their children.

Conclusion: Proper treatment and counseling of women with epilepsy, with due attention to aspects that are specific to women patients, can reduce the limitations to which they are subject in everyday life.

Zitierweise

Weil S, Deppe C, Noachtar S: The treatment of women with epilepsy.

Dtsch Arztebl Int 2010; 107(45): 787–93. DOI: 10.3238/arztebl.2010.0787

@

Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:

www.aerzteblatt.de/lit4510

The English version of this article is available online:

www.aerzteblatt-international.de

(8)

ÜBERSICHTSARBEIT

Behandlung von Frauen mit Epilepsie

Sabine Weil, Charlotte Deppe, Soheyl Noachtar

eLITERATUR

e1. Scharfman HE, MacLusky NJ: The influence of gonadal hormones on neuronal excitability, seizures, and epilepsy in the female. Epi- lepsia 2006; 47(9): 1423–40.

e2. Feely M, Gibson J: Intermittent clobazam for catamenial epilepsy:

tolerance avoided. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1984; 47(12):

1279–82.

e3. Vainionpaa LK, et al.: Valproate-induced hyperandrogenism during pubertal maturation in girls with epilepsy. Ann Neurol 1999;

45(4): 444–50.

e4. Herzog AG, et al.: Reproductive endocrine disorders in men with partial seizures of temporal lobe origin. Arch Neurol 1986; 43(4):

347–50.

e5. Herzog AG, et al.: Reproductive endocrine disorders in women with partial seizures of temporal lobe origin. Arch Neurol 1986;

43(4): 341–6.

e6. Herzog AG: Is there a lateralized asymmetry in the sensitivity of the brain to hormones in epilepsy? Epilepsy Behav 2007; 11(2):

157–9.

e7. Isojarvi J: Disorders of reproduction in patients with epilepsy: antiepileptic drug related mechanisms. Seizure 2008; 17(2): 111–9.

e8. Cummings LN, Giudice L, Morrell MJ: Ovulatory function in epilepsy. Epilepsia 1995; 36(4): 355–9.

e9. Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe e.V. Leit- linien zur Empfängnisverhütung. www.uni-duesseldorf.de/AWMF/

II/015-015.htm

e10. Teramo K, et al.: Fetal heart rate during a maternal grand mal epileptic seizure. J Perinat Med 1979: 7(1): 3–6.

e11. Pennell, PB: Antiepileptic drug pharmacokinetics during pregnancy and lactation. Neurology 2003; 61(6)(Suppl 2): 35–42.

e12. Crawford P: Best practice guidelines for the management of women with epilepsy. Epilepsia 2005; 46(Suppl 9): 117–24.

e13. Kommission für Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neuro- logie. Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie. 4.

überarbeitete Auflage 2008. Thieme Verlag 2008. (Online: www.

dgn.org/-leitlinien-online.html).

e14. Yerby, MS: Management issues for women with epilepsy: neural tube defects and folic acid supplementation. Neurology 2003;

61(6)(Suppl 2): 23–6.

e15. Reiman DM, et al.: A comparison of four treatments for generali- zed convulsive status epilepticus. Veterans Affairs Status Epilepti- cus Cooperative Study Group. N Engl J Med 1998; 339(12):

792–8.

e16. Malow BA, et al.: Sleep deprivation does not affect seizure fre- quency during inpatient video-EEG monitoring. Neurology 2002;

59(9): 1371–4.

e17. Tomson T, et al.: Pharmacokinetics of levetiracetam during pregnancy, delivery, in the neonatal period, and lactation. Epilepsia 2007; 48(6): 1111–6.

e18. Leidenberger F e. Klinische Endokrinologie für Frauenärzte. Hei- delberg: Springer Verlag 2005