M E D I Z I N
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A504 Deutsches Ärzteblatt½½½½Jg. 99½½½½Heft 8½½½½22. Februar 2002
zu 20-fache unterschiedliche Arznei- mittel-Clearance für CYP3A4/5-Sub- strate resultiert (42). Im Gegensatz zu den genannten CYP450-Polymorphis- men konnten für das am Arzneimittel- abbau zentral beteiligte CYP3A we- der in den kodierenden Sequenzen noch im Promotorbereich relevante Mutationen identifiziert werden, die die Unterschiede in Proteinexpression und Funktion erklären könnten (16, 48, 56). Die bisher gefundenen Muta- tionen sind selten und haben keine dramatischen Änderungen der En- zymfunktion zur Folge. Allerdings weisen Untersuchungen an eineiigen Zwillingen daraufhin, dass 60 bis 80 Prozent der Variabilität im CYP3A4- Metabolismus auf genetische Faktoren zurückzuführen sind (42). Diese Daten lassen sich dahingehend interpretie- ren, dass an der Regulation der CYP3A-Expression mehrere Gene be- teiligt sind (15).
Neben den diskutierten genetischen Faktoren können Umwelt, Nahrung, Genussmittel und Medikamente die Aktivität und Menge der CYP450-En- zyme beeinflussen (5). Die Zunahme der Enzymmenge wird als Induktion bezeichnet und ist ursächlich dafür ver- antwortlich, dass die Dosis gesteigert wird, um eine therapeutische Wirkung zu erzielen. Dabei ist festzuhalten, dass die Gabe eines Arzneistoffes, der zur Induktion von CYP450-Enzymen führt,
nicht alle CYPs in gleicher Weise indu- ziert und zudem das Ausmaß der In- duktion individuell sehr unterschiedlich ist. Bei CYP2D6 ist unabhängig vom Genotyp eine Induktion durch Arznei- mittel bisher nicht beobachtet worden.
Für andere polymorph exprimierte CYPs, wie zum Beispiel CYP2C19, kann dieses Enzym durch Rifampicin nur bei Metabolisierern induziert wer- den. Bei defizienten Metabolisierern ist eine Induktion nicht zu beobachten, da aufgrund der Mutation kein Protein ge- bildet werden kann.
Schlussfolgerungen
Die Entdeckung pharmakogenetischer Faktoren, die an der Regulation und Expression der CYP450-Enzyme betei- ligt sind, erklärt, warum Wirkungen und Nebenwirkungen von Medikamenten ausgeprägte individuelle Unterschiede zeigen. Die Entwicklung neuer moleku- larbiologischer Techniken haben einfa- che Genotypisierungsmethoden ermög- licht. Hiermit kann die individuelle Metabolisierungskapazität für CYP450- Enyzme bezüglich bestimmter Medika- mente vorhergesagt werden. Wenn- gleich noch Forschungsbedarf besteht, sprechen die bereits vorliegenden Er- kenntnisse eindeutig dafür, dass durch Anwendung des vorhandenen pharma- kogenetischen Wissens gravierende Ne-
benwirkungen sowie Therapieversager vermieden werden können. Die flä- chendeckende und vor allem kosten- günstige Verfügbarkeit entsprechender Genotypisierungsverfahren zur Vorher- sage des Phänotyps ist dafür eine vor- dringliche Aufgabe und Voraussetzung.
Im Sinne einer verbesserten Arznei- mitteltherapie wäre es wünschenswert, wenn die Kosten für eine entsprechende Diagnostik von den Versicherungsträ- gern übernommen würden. Deshalb sollte es im Rahmen einer optimierten Arzneimitteltherapie vordringliche Auf- gabe sein, pharmakogenetische Diagno- stik frühzeitig, analog zu anderen La- boruntersuchungen, in der klinischen Routine einzusetzen.
Gefördert durch das BMBF (01 GG 9846) und die Robert- Bosch Stiftung, Stuttgart
Manuskript eingereicht: 9. 7. 2001, revidierte Fassung angenommen: 17. 8. 2001
❚Zitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2002; 99: A 497–504 [Heft 8]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literatur- verzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.
Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Michel Eichelbaum Dr. Margarete Fischer-Bosch Institut für Klinische Pharmakologie
Auerbachstrasse 112 70376 Stuttgart
E-Mail: michel.eichelbaum@ikp-stuttgart.de
Von zerebralen Sinusvenenthrombosen bei Kindern sind hauptsächlich Neuge- borene betroffen, die Folge sind neuro- logische Ausfälle oder ein tödlicher Ausgang bei etwa der Hälfte der Kinder.
Treten venöse Infarkte oder Krämpfe bereits bei Einlieferung auf, ist eine schlechte Prognose zu erwarten. Diese Erkenntnisse über Sinusvenenthrombo- sen bei Kindern stammen aus dem kana- dischen pädiatrischen Register für ischämische Insulte. In den ersten sechs Jahren der Datenerfassung wurden 160
Kinder einbezogen, deren Symptome auf eine Sinusvenenthrombose hindeu- teten, die später radiologisch gesichert wurde. Daraus ergibt sich eine jährliche Inzidenz von 0,67 Fällen pro 100 000 Kindern. 85 Prozent der Kinder erlitten Krampfanfälle, bei 76 zeigten sich diffu- se neurologische Ausfälle, bei 42 fokale neurologische Zeichen. Risikofaktoren waren Erkrankungen an Kopf und Hals wie Infektionen oder Geburtstraumen (29 Prozent), akute (54 Prozent) oder chronische (36 Prozent) systemische Er-
krankungen sowie Gerinnungsstörun- gen (41 Prozent). 41 Prozent erlitten venöse Infarkte. 53 Prozent der Kinder erhielten eine gerinnungshemmende Therapie, neurologische Defizite zeig- ten sich bei 38 Prozent, und acht Prozent
starben. silk
deVeber G et al. For the Canadian pediatric ischemic stroke study group: Cerebral sinovenous thrombosis in children. N Engl J Med 2001; 345: 417–423.
Dr. deVeber, Division of Neurology, Hospital for Sick Children, 555 University Ave., Toronto, ON M5G 1X8, Ka- nada.
Zerebrale Sinusvenenthrombosen bei Kindern
Referiert
