Zur Fortbildung Aktuelle Medizin
KOMPENDIUM
Subjektive Nebenerscheinungen sind während einer oralen Behand- lung mit natürlichen Östrogenen bemerkenswert selten und gering- fügig. Östriol, konjugierte Östroge- ne und Östradiolvalerianat sind für den Magen-Darm-Trakt gut verträg- lich. Übelkeit oderMagen-Darm-Be- schwerden treten praktisch nicht auf. Die Verabfolgung sollte den- noch möglichst immer nach dem Essen mit reichlich Flüssigkeit er- folgen. Injektionen von Östroge- nen, zum Beispiel von Östradiolva- lerianat (Progynon®-Depot) oder Östradiolbenzoat in Mikrokristall- form (Ovocycline-M) sowie das Polyöstriolphosphat (Triodurin®) werden sogar noch besser vertra- gen. Wasserretention, Hyperpig- mentierung, Mastopathie, Mastody- nie und zervikaler Fluor treten nur dann auf, wenn sehr hohe Dosen verabfolgt werden müssen.
Das Thromboembolie-Problem Die Frage, ob Östrogene das Thromboembolie-Risiko tatsächlich steigern, ist trotz zahlreicher sug- gestiver Statistiken und Einzelbe- obachtungen noch nicht völlig ge- klärt. In neueren Arbeiten wurden die Zusammenhänge zwischen Östrogenmedikation und Thrombo- embolie auf Grund prospektiver Studien sowie methodischer Kritik erneut in Frage gestellt. Es wurden allerdings einige Beobachtungen veröffentlicht, die zu zeigen schei- nen, daß Verabfolgung von Äthi-
nylöstradiol an ältere Patientin- nen ebenfalls eine Zunahme von Thromboembolien herbeizuführen vermag.
Es gibt bisher keinen sicheren Be- weis, daß dies auch nach Verabfol- gung natürlicher Östrogene der Fall ist. Die üblichen Dosen natürli- cher Östrogene zur Behandlung klimakterischer Beschwerden, nämlich 0,6 bis 1,25 Milligramm konjugierter Östrogene, ein bis zwei Milligramm Östradiolvaleria- nat und 0,5 bis zwei Milligramm Östriol liegen bezüglich ihrer östrogenen Aktivität bei einem Äquivalent von ungefähr 0,02 Milli- gramm Äthinylöstradiol. Dosen un- ter 0,05 Milligramm Äthinylöstradiol sollen aber keine erhöhte Throm- boemboliefrequenz bewirken und auch keine signifikanten Verände- rungen des Gerinnungssystems hervorrufen. Zahlreiche Autoren haben in klinischen Untersuchun- gen mit Östriol und konjugierten Östrogenen unter Langzeittherapie in der Postmenopause keine Erhö- hung der Thromboemboliefrequenz beobachtet. Östriol und konjugierte Östrogene üben auch in vitro eini- ge von Äthinylöstradiol abweichen- de Wirkungen auf das Gerinnungs- system, zum Beispiel auf die Plätt- chenadhäsivität aus. Zweifellos sind aber prospektive Studien an einem größeren Material nötig, um die Frage zu klären, ob eine Lang- zeittherapie mit den üblichen Do- sen natürlicher Östrogene in der Postmenopause die Thromboem-
Während oraler Medikation mit natürlichen Östrogenen sind subjektive Nebenwirkun- gen selten und geringfügig.
Es gibt auch bis heute kei- nen sicheren Beweis dafür, daß natürliche Östrogene das Thromboembolie-Risiko er- höhen. Auch auf den Kohlen- hydratstoffwechsel üben sie keinen negativen Einfluß aus.
Der in den fünfziger Jahren geäußerte Verdacht, daß durch Östrogene die Karzi- nomrate gesteigert würde, hat sich nicht bestätigt.
boliefrequenz zu steigern vermag oder ob dies nicht der Fall ist. Das Problem der Nebenwirkungen von Östrogenen auf Blutdruck und Ge- wicht ist bereits abgehandelt wor- den.
Kohlenhydratstoffwechsel
Zur Zeit des Klimakteriums nimmt die Diabeteshäufigkeit erheblich zu.
Freies Östron und Östradio1-17 ß bewirken im oralen Glukosetole- ranztest keine Veränderungen; es kann sogar zu einer Blutzuckersen- kung kommen. Ob Östrogene eine protektive Wirkung gegen Diabetes ausüben, erscheint heute fraglich.
Äthinylöstradiol und Mestranol, aber in einigen Fällen auch konju- gierte Östrogene, können einen Abfall der Glukosetoleranz im ora-
len Glukosetoleranztest und eine Herabsetzung der Insulinempfind- lichkeit, vor allem bei prädiabeti- schen Patientinnen, bewirken. Der intravenöse Toleranztest bleibt meist normal. Andere Autoren stell- ten wiederum keinen Abfall der Glukosetoleranz fest. Nach Abset- zen der Östrogene kommt es prak- tisch immer zur Normalisierung eines veränderten Glukosestoff- wechsels. Auch unter diesem Aspekt sind prospektive Untersu- chungen an einem größeren Mate- rial unbedingt wünschenswert.
Nebenwirkungen der hormonalen Therapie
klimakterischer Beschwerden
Christian Lauritzen
Aus dem Department für Gynäkologie und Geburtshilfe, Abteilung 11 (Leiter: Professor Dr. med. Christian Lauritzen) der Universität Ulm
1826 Heft 24 vom 12. Juni 1975 DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
Zur Fortbildung Aktuelle Medizin Östrogentherapie im Klimakterium
Leberfunktion
In der Postmenopause wird die Le- berfunktion im allgemeinen nicht verändert. Prinzipiell können aber fast alle Steroidhormone eine Cho- lestase begünstigen. Insbesondere wird der aktive Transport aus der Leberzelle in die Gallengänge ver- zögert (Bromsulfophthalein-Test).
Dies trifft besonders für an C-17-al- kylierte Steroide zu (zum Beispiel Äthinylöstradiol, Mestranol) viel we- niger für die natürlichen freien, konjugierten oder veresterten Östrogene. Durch die bei klimakte- rischen Beschwerden üblichen Do- sen natürlicher Östrogene werden weder die Enzymwerte (Transami- nasen, alkalische Phosphatase, Leucaminopeptidase) noch andere Leber-Gallen-Funktionen verän- dert*). Nur sehr schwere Leber- schäden geben eine Kontraindika- tion gegen eine Steroidhormonthe- rapie ab. In Zweifelsfällen wird man unter der Behandlung Enzym- kontrollen durchführen. Alle etwa auftretenden Veränderungen ge- hen nach Absetzen der Therapie zurück.
Synkarzinogenese
Die Tierversuche am kleinen Na- ger, die eine synkarzinogene Wir- kung der Östrogene zu zeigen scheinen, haben viel Verwirrung angerichtet. Die Ergebnisse ließen sich jedoch bei anderen kleinen Nagern und vor allem auch bei Rhesusaffen nicht reproduzieren.
Die Versuchstiere erhielten ohne Unterbrechung exzessiv hohe Östro- gendosen. Voraussetzung für eine Karzinomentstehung war die Ver- wendung von Inzuchtstämmen mit einer sehr hohen spontanen Karzi- nomrate und die Ernährung der Versuchstiere mit Muttermilch, die den Bittner-Faktor, ein onkogenes Virus, enthalten mußte. Eine Über- tragung dieser Befunde auf den Menschen ist nicht möglich.
Trotz der seit 1940 ausgedehnten Anwendung von Östrogenen ist beim Menschen eine absolute Zu- nahme des Korpuskarzinoms nicht nachgewiesen worden. Häufig wird
auf das gemeinsame Vorkommen von Korpuskarzinomen und östro- genbildenden Theca-G ranulosa- Zell-Tumoren hingewiesen. Die sta- tistische Korrelation ihres gemein- samen Auftretens nimmt aber bei Zusammenstellung größerer Zah- len ab. Wahrscheinlich ist das Ent- stehen von Korpuskarzinomen in diesen Fällen nicht östrogenbe- dingt, sondern es handelt sich viel- mehr um multizentrische Karzino- me bei genetischer Prädisposition der Patientin.
Bei Patientinnen, die eine langzeiti- ge Östrogenmedikation erhielten, liegt die Häufigkeit von Korpuskar- zinomen weit unter den Erwar- tungsquoten, so daß heute teilwei- se sogare eine prophylaktische Wir- kung und ein zeitliches Hinaus- schieben des Erkrankungsalters für Krebs durch zyklische Östrogenga- ben diskutiert wird.
Gleiches gilt für das Mammakarzi- nom. Weder Kurz- noch Langzeit- therapie mit Östrogen bewirken morphologische Veränderungen der Brustdüsen. Unter Langzeit- therapie mit Östrogen liegt die Häufigkeit von Mammakarzinomen weit unter der Erwartungsrate.
Östriol hemmt interessanterweise im Tierversuch das Wachstum und die Metastasierung von Mamma- tumoren. Zweifellos sind auch zu diesem Problem weitere prospekti- ve Untersuchungen an einem gro- ßen Krankengut erforderlich, um letzte Sicherheit zu erreichen.
Der Arzt, der Östrogene (auch langzeitig) verordnet, braucht nach dem gegenwärtigen Stand unseres Wissens meines Erachtens keine Bedenken zu haben, damit etwa eine Karzinomentstehung zu för- dern. Die Möglichkeit, ein Karzi- nom zu übersehen, ist unter einer Östrogenbehandlung sicherlich nicht größer als sonst, eher sogar geringer. Eine langdauernde The- rapie mit Östrogenen gibt dem Arzt die Möglichkeit, die Patientin re- gelmäßig gynäkologisch zu unter- suchen und einen zytologischen Abstrich vorzunehmen.
Östrogenverordnung nach Karzinombehandlung
Für die Befürchtung, daß sich eine Östrogenbehandlung klimakteri- scher Beschwerden bei Patientin- nen mit behandeltem Karzinom von Kollum, Corpus uteri oder Mamma nachteilig auswirken könnte, hat sich bisher kein Anhalt ergeben.
Falls nicht ohnehin eine speziell do- sierte Hormontherapie (zum Bei- spiel Östrogene oder Androgene beim Mammakarzinom, Gestagene beim Korpuskarzinom) erforderlich ist, gehe ich praktisch wie folgt vor: In den ersten drei Jahren gebe ich Sedativa, Tranquilizer, Dehy- droepiandrosteron (nicht im Han- del) oder Östriol. Im Gegensatz zu Östron und Östradio1-17 ß weist Östriol im Tierversuch keine synkar- zinogene Wirkung auf; es vermin- dert sogar die Häufigkeit der Meta- stasenbildung. Bleibt die Patientin drei Jahre rezidivfrei, kann sie ohne Einschränkung in üblicher Weise behandelt werden.
Schlußfolgerungen
Die Östrogentherapie klimakteri- scher Beschwerden und metabo- lisch-somatischer Folgeerscheinun- gen des Östrogenmangels ist eine sehr erfolgreiche Methode. Ihre Nebenwirkungen oder Gefahren sind auch bei Langzeitanwendung gering, zumal wenn mögliche Kon- traindikationen berücksichtigt wer- den. Die tatsächliche Begrenzung einer Langzeittherapie mit Östro- genen im Klimakterium wird haupt- sächlich bestimmt durch die Kenntnisse des Arztes auf dem Ge- biete der Hormonbehandlung so- wie durch die Fähigkeit und den
Willen der Patientin zur Mitarbeit.
Die Verabfolgung von Östrogenen in den Wechseljahren ist eine Sub- stitutionstherape der verlorenge- gangenen ovariellen Hormonsekre- tion. Eine Lösung der vielfältigen
*) Siehe: Erfolge der hormonalen Thera- pie klimakterischer Beschwerden, Ta- belle 3; DEUTSCHES ÄRZTEBLATT Heft 9/1974, Seite 575
DEUTSCHES ÄRZTEBLATT Heft 24 vom 12.Juni 1975 1827
Zur Fortbildung Aktuelle Medizin
IN KÜRZE
Diagnostik
Karzinoide des Magen-Darm- Trakts sind drüsig aufgebaut und hormonell aktiv. Bei klinischem Verdacht ist deshalb die Bestim- mung des Serotoninmetaboliten 5- Hydroxyindolessigsäure im Sam- melurin wichtig. Es gilt zu beach- ten, daß der Parameter durch Ge- nuß von Tomaten, Bananen, Pflau- men, Walnüssen und Auberginen sowie nach Gabe von Mephenesin und Methocarbamol erhöht ist.
Kann man bei pathologischen Wer- ten röntgenologisch und endosko- pisch keinen Tumor nachweisen, ist der Patient einer gynäkologi- schen oder urologischen Aus- schlußdiagnostik zuzuführen. Nach hormonell inaktiven Karzinoiden muß endoskopisch gesucht wer- den. Die Geschwulst ist aber schwierig zu erkennen, weil sie an- fänglich submukös wächst. Neben den üblichen Röntgenverfahren kommt auch die Doppelkontrastun- tersuchung von Magen und Dick- darm in Frage. cb (de Heer, K.: Med. Welt 26 [1975]
644-647)
Pränatale Infektion mit Zytomega- lie- und Rötelnvirus kann mit der sogenannten Säulentechnik er- kannt werden. Wesentlich kürzer und apparativ weniger aufwendig ist aber eine Methode, die darauf beruht, daß mit der Dünn- schicht-Gel-Filtrationstechnik und Sephadex G-200 als Trägermedium die Immunglobuline M und A/G präparativ getrennt werden kön- nen. Parallel zu den getrennten Fraktionen sollte man auch im Vollserum die Antikörperaktivitäten gegen Röteln- und Zytomegalievi- rus bestimmen. Sind Heteroaggluti- nine und unspezifische Inhibitoren gegen Rötelnvirus entfernt, wird das Serum auf das Ausgangsvolu- men reduziert und auf Chromato- graphieplatten getrennt. Danach lassen sich die Fraktionen sofort mit dem Hämagglutinationshemm-
test auf Rötelnantikörper und mit der Komplementbindungsreaktion auf Zytomegalievirus-Antikörper
testen. cb
(Jansen, P.: Med. Klin. 70 [1975]
267-269)
ECHO
Zu: „Erste Erfahrungen aus der Beratungssprechstunde für Schwangerschaftsabbruch" von Dr. med. Norbert Höhn und Dr.
med. Sven Sievers in Heft 14/
1975, Seite 969 ff.
Verhütungsmittel
„Eine ,erschreckende Un- kenntnis' über die Möglich- keit für eine Empfängnisver- hütung haben Ärzte bei der Beratung von schwangeren Frauen festgestellt, die auf- grund der geltenden Rechts- lage eine Abtreibung vorneh- men lassen wollten. Das ein- zige allgemein bekannte Ver- hütungsmittel sei die Anti-Baby-Pille. Über chemi- sche Antikonzeptiva oder über das Pessar habe keine einzige der beratenen Frau- en Bescheid gewußt. In ei- nem Bericht heißt es: ‚Alle von uns bisher beratenen Frauen sind Opfer dieser Un- kenntnis'. Die beiden Ärzte Norbert Höhn und Sven Sie- vers erklärten im DEUT- SCHEN ÄRZTEBLATT, die von den Massenmedien be- triebene Aufklärung erreiche offensichtlich einen großen Teil der Frauen nicht. Mit ei- ner besseren Aufklärung, vor allem durch den Arzt, müsse es aber möglich sein, die Zahl der ungewollten Schwangerschaften wesent- lich zu reduzieren. Höhn und Sievers haben ihre Erkennt- nis bei speziellen Sprech- stunden erzielt, die im Klini- kum Mannheim der Uni Hei- delberg eingerichtet worden war ..." (Bremer Nachrichten und andere Zeitungen)
Ostrogentherapie
sozialen und psychologischen Probleme der klimakterischen Pa- tientin durch Hormone kann man selbstverständlich nicht erwarten.
Natürlich ist auch eine echte Ver- jüngung nicht möglich. Dennoch kann die Behandlung mit Östroge- nen manche unnötigen Beschwer- den verhindern oder beseitigen.
Sie vermag die körperliche und geistige Leistungsfähigkeit sowie die psychische Ausgeglichenheit der Patientin länger zu erhalten oder teilweise wiederherzustellen.
In diesem Sinne sind Östrogene für viele Frauen eine wirkliche Hilfe im Klimakterium.
Eine Prävention mit Östrogenen scheint möglich zu sein. Das gilt insbesondere für die subjektiv un- angenehmen vegetativen und psy- chischen klimakterischen Be- schwerden; ferner kann man mit ihnen atrophische Rückbildungser- scheinungen an den Zielorganen verhindern. Auch zur Prophylaxe und Therapie der Osteoporose und zur Verhinderung vorzeitiger Alters- erscheinungen der Haut sind Östro- gene geeignet.
Die Frage der positiven Wirkung von Östrogenen auf Blutgefäße, Li- pidstoffwechsel, Hypertonie, Fett- sucht, aber auch möglicher uner- wünschter Nebenwirkungen bedarf noch durch prospektive Studien an einem größeren Krankengut einer weiteren Klärung und Sicherung.
Ein Anhalt für eine synkarzinogene Wirkung der Östrogene beim Mer=
schen besteht nicht; ebensowenig ist aber bisher eine karzinomverhü- tende Wirkung erwiesen. Bei der Anwendung von Östrogen-Andro- gen-Kombinationen, Sedativa oder Tranquilizern ist kritische Zurück-
haltung angezeigt.
Literatur beim Verfasser
Anschrift des Verfassers:
Professor Dr. med.
Christian Lauritzen 79 Ulm
Prittwitzstraße 43
1828 Heft 24 vom 12.Juni 1975 DEUTSCHES ARZTEBLATT
