Rekombinante Wirkstoffe
12. Vorlesung
Prof. Dr. Theo Dingermann
Ins2tut für Pharmazeu2sche Biologie Goethe-‐Universität Frankfurt Dingermann@em.uni-‐frankfurt.de
Das HI-Virus
Das HI-Virus gehört zur Familie der Retroviren.
Die Retroviren wurden ursprünglich in die Typen A, B, C und D klassifiziert.
In der aktuellen Nomenklatur wird die Familie der Retroviridae in sieben Gattungen eingeteilt.
Mittwoch, 20. Januar 2010
Das HI-Virus
Das HI-Virus gehört zur Familie der Retroviren.
Die Retroviren wurden ursprünglich in die Typen A, B, C und D klassifiziert.
In der aktuellen Nomenklatur wird die Familie der Retroviridae in sieben Gattungen eingeteilt.
einfache Retroviren, da ihre Genome nur für
Strukturproteine (Gag, Env) undEnzyme (Pro, Pol) codieren
komplex aufgebaute Viren, die zusätzliche Gene für regulatorische Proteine besitzen.
• Alpha-Retroviren
• Beta-Retroviren
• Gamma-Retroviren
• Delta-Retroviren
• Epsilon-Retroviren
• Lentiviren
• Spumaviren
Das HI-Virus
Das HI-Virus gehört zur Familie der Retroviren.
Die Retroviren wurden ursprünglich in die Typen A, B, C und D klassifiziert.
In der aktuellen Nomenklatur wird die Familie der Retroviridae in sieben Gattungen eingeteilt.
Retrovirus-Infektionen kommen überwiegend bei Wirbeltieren vor.
Humanpathogene Retroviren kennt man bisher aus den Gruppen der Beta-, Gamma-, Delta- und Lentiviren.
einfache Retroviren, da ihre Genome nur für
Strukturproteine (Gag, Env) undEnzyme (Pro, Pol) codieren
komplex aufgebaute Viren, die zusätzliche Gene für regulatorische Proteine besitzen.
• Alpha-Retroviren
• Beta-Retroviren
• Gamma-Retroviren
• Delta-Retroviren
• Epsilon-Retroviren
• Lentiviren
• Spumaviren
Mittwoch, 20. Januar 2010
Das HI-Virus
Das HI-Virus gehört zur Familie der Retroviren.
Die Retroviren wurden ursprünglich in die Typen A, B, C und D klassifiziert.
In der aktuellen Nomenklatur wird die Familie der Retroviridae in sieben Gattungen eingeteilt.
Retrovirus-Infektionen kommen überwiegend bei Wirbeltieren vor.
Humanpathogene Retroviren kennt man bisher aus den Gruppen der Beta-, Gamma-, Delta- und Lentiviren.
einfache Retroviren, da ihre Genome nur für
Strukturproteine (Gag, Env) undEnzyme (Pro, Pol) codieren
komplex aufgebaute Viren, die zusätzliche Gene für regulatorische Proteine besitzen.
• Alpha-Retroviren
• Beta-Retroviren
• Gamma-Retroviren
• Delta-Retroviren
• Epsilon-Retroviren
• Lentiviren
• Spumaviren
Lentiviren verursachen Krankheiten mit langer Latenzzeit und langsamem
Das HI-Virus
ca. 9200 Nukleotide
Mittwoch, 20. Januar 2010
Env (gp160) = Vorläufer von gp120 und gp41
In die Lipidmembran eingelagert ist das virale glycosylierte Transmembranprotein (TM) gp41, das mit dem viralen äußeren Glycoprotein gp120 (SU) nicht kovalent verbunden ist.
Beide Proteine entstehen durch Spaltung des Env-Vorläuferproteins gp160 durch die zelluläre Protease Furin.
gp41 = Fusionsvermittler
von viraler Lipidhülle und Zellmembran
Die Aufgabe von gp41 besteht in der Vermittlung der Fusion von viraler Lipidhülle und der Zellmembran.
Am N-Terminus des gp41, in direkter Nähe zur gp160-Spaltstelle, befindet sich ein Fusionspeptid, das aus ca. 22 hydrophoben Aminosäuren besteht.
Dieses interagiert während des Fusionsprozesses mit der Membran der Zielzelle.
Mittwoch, 20. Januar 2010
gp41 = Fusionsvermittler
von viraler Lipidhülle und Zellmembran
Die Aufgabe von gp41 besteht in der Vermittlung der Fusion von viraler Lipidhülle und der Zellmembran.
Am N-Terminus des gp41, in direkter Nähe zur gp160-Spaltstelle, befindet sich ein Fusionspeptid, das aus ca. 22 hydrophoben Aminosäuren besteht.
Dieses interagiert während des Fusionsprozesses mit der Membran der Zielzelle.
An das Fusionspeptid schließen sich zwei amphipathische α-helikale Sequenz- bereiche an, die durch eine immundominante Schleife (loop) voneinander getrennt sind und als heptad-repeat-Region (HR) 1 und 2 (bzw. N- und C-heptad repeat)
gp41 = Fusionsvermittler
von viraler Lipidhülle und Zellmembran
HR1- und HR2-Regionen eines Env-Trimers lagern sich während des
Fusionsprozesses zu dem so genannten 6-Helixbündel (6-HB) zusammen.
Die Ausbildung des 6-HBs ist der entscheidende Vorgang, der die Fusion von Virushülle und Zellmembran katalysiert.
Ferner bewirkt die HR1 auch die Oligomerisierung des HIV-Hüllproteins, indem sich die HR1-Helices von jeweils drei Env-Proteinen zu einer dreisträngigen coiled coil zusammenlagern und so den Kern eines Env-Trimers bilden.
Mittwoch, 20. Januar 2010
gp41 = Fusionsvermittler
von viraler Lipidhülle und Zellmembran
Nach Bindung von CD4 und einem Corezeptor durch gp120 wird das N-terminale Fusionspeptid des gp41-Trimers in die Membran der Zielzelle inseriert und wird Bestandteil der zellulären Membran, während der C-Terminus in der viralen Lipidhülle verankert ist.
gp41 = Fusionsvermittler
von viraler Lipidhülle und Zellmembran
Um eine erfolgreiche Verschmelzung der Membranen zu erreichen, müssen mehrere gp41-Trimere die konformationellen Änderungen durchlaufen.
Dabei nimmt gp41 die Prä-Hairpin-Übergangskonfiguration an, die dem 6-HB- Stadium vorausgeht.
In diesem Zustand werden in gp41 sowohl die HR1 als auch die HR2 von außen zugänglich.
Mittwoch, 20. Januar 2010
gp41 = Fusionsvermittler
von viraler Lipidhülle und Zellmembran
Hier greift nun auch Wirkstoff Enfuvirtide ein.
Innerhalb dieser Prä-Hairpin-Struktur sind die α-helikalen HR1-Regionen des gp41-Trimers zu einer coiled coil zusammengelagert.
Während der Ausbildung des 6-HBs falten sich die drei HR2-Regionen so, dass sie in den Furchen zwischen den HR1-Regionen zu liegen kommen.
Die HR1-Regionen bilden somit den Kern des 6-HBs, während die HR2s von außen daran binden.
Enfurvitide ist eine
Teilsequenz der HR2-Region
Mittwoch, 20. Januar 2010
Enfurvitide
Indikation:
In Kombination mit anderen
antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV-1-infizierten Patienten, die eine Behandlung erhalten haben und ein
Therapieversagen gezeigt haben mit Regimen, welche zumindest je ein Arzneimittel aus jeder der
antiretroviralen Substanzklassen
Proteasehemmer, nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer und nukleosidische Reverse-Transkriptase- Hemmer enthielten, oder die eine
Unverträglichkeit gegenüber
vorangegangenen antiretroviralen Behandlungsregimen haben.…
Enfuvir2de Fuzeon®
Enfurvitide
Indikation:
…Bei der Entscheidung über ein neues Behandlungsregime für Patienten, die gegenüber einem antiretroviralen
Regime ein Therapieversagen zeigten, sollen die Behandlungsgeschichte des individuellen Patienten und die
Mutationsmuster in Verbindung mit den verschiedenen Arzneimitteln besonders beachtet werden. Sofern verfügbar, können
Resistenzuntersuchungen angemessen sein.
Enfuvir2de Fuzeon®
Mittwoch, 20. Januar 2010
1. Antiallergika
2. Antianämika
Mittwoch, 20. Januar 2010
3. Antiasthmatika
4. Antiadiabetika
(Wirkstoffe zur Aufrechterhaltung der Glukose-Homöostase)
Mittwoch, 20. Januar 2010
5. Antiinfektiva
6. Antipsoriatika
Mittwoch, 20. Januar 2010
Antipsoriatika
Rekombinante Antipsoriatika werden gegen sehr schwere Formen der Psoriasis eingesetzt. Sechs Wirkstoffe sind zugelassen:
Antipsoriatika
Mittwoch, 20. Januar 2010
Rekombinante Antipsoriatika werden gegen sehr schwere Formen der Psoriasis eingesetzt. Sechs Wirkstoffe sind zugelassen:
Antipsoriatika
• Alefacept
Rekombinante Antipsoriatika werden gegen sehr schwere Formen der Psoriasis eingesetzt. Sechs Wirkstoffe sind zugelassen:
Antipsoriatika
• Alefacept
• Efalizumab
Mittwoch, 20. Januar 2010
Rekombinante Antipsoriatika werden gegen sehr schwere Formen der Psoriasis eingesetzt. Sechs Wirkstoffe sind zugelassen:
Antipsoriatika
• Alefacept
• Efalizumab
• Ustekinumab
Rekombinante Antipsoriatika werden gegen sehr schwere Formen der Psoriasis eingesetzt. Sechs Wirkstoffe sind zugelassen:
Antipsoriatika
• Alefacept
• Efalizumab
• Ustekinumab
• Infliximab
Mittwoch, 20. Januar 2010
Rekombinante Antipsoriatika werden gegen sehr schwere Formen der Psoriasis eingesetzt. Sechs Wirkstoffe sind zugelassen:
Antipsoriatika
• Alefacept
• Efalizumab
• Ustekinumab
• Infliximab
• Adalimumab
Rekombinante Antipsoriatika werden gegen sehr schwere Formen der Psoriasis eingesetzt. Sechs Wirkstoffe sind zugelassen:
Antipsoriatika
• Alefacept
• Efalizumab
• Ustekinumab
• Infliximab
• Adalimumab
• Etanercept.
Mittwoch, 20. Januar 2010
Rekombinante Antipsoriatika werden gegen sehr schwere Formen der Psoriasis eingesetzt. Sechs Wirkstoffe sind zugelassen:
Antipsoriatika
• Alefacept
• Efalizumab
• Ustekinumab
• Infliximab
• Adalimumab
• Etanercept.
Besprochen werden hier nur die ersten drei Wirkstoffe, da sie exklusiv zur
Behandlung der Psoriasis zugelassen sind. Die drei letzten Wirkstoffe sind TNF-α- Antagonisten, die auch zur Behandlung anderer entzündlicher Krankheiten
zugelassen sind.
1. Psoriasis
Mittwoch, 20. Januar 2010
Psoriasis vulgaris oder Schuppenflechte ist eine chronische, entzündliche Hauterkrankung von der weltweit 0,5 bis 3 % der Bevölkerung betroffen sind.
Sie äußert sich in unterschiedlichen Veränderungen an der Haut, außerdem an den so genannten Hautanhangsgebilden wie Fingernägeln und Fußnägeln und den
Haaren.
Im Gegensatz zu Ekzemen geht sie meist gar nicht oder nur wenig mit Juckreiz einher.
1. Psoriasis
1. Psoriasis
Mittwoch, 20. Januar 2010
Obwohl die Ursachen der Schuppenflechte nicht genau bekannt sind, gilt eine genetische Disposition als sicher.
Hinzu kommen „Trigger“ wie Infektionen (Grippe, Mandelentzündung etc.), andere akute oder chronische Entzündungen, einige Medikamente (z.B. Betablocker oder Lithium), und wohl auch bestimmte Nahrungsmittel.
Aber auch psychosoziale Faktoren spielen eine auslösende Rolle, darunter lebensverändernde Ereignisse, seelische Belastungen und Stress.
1. Psoriasis
1. Psoriasis
Mittwoch, 20. Januar 2010
Bei einem Teil der Patienten geht die Psoriasis mit einer Beteiligung von Knochen und Gelenken und der Wirbelsäule einher.
Dann spricht man Psoriasis-Arthritis oder Psoriasis-Arthropathie.
Sind die peripheren Gelenke betroffen, liegt eine Psoriasis-Arthritis im engeren Sinne vor. Im Fall einer Wirbelsäulenbeteiligung handelt es sich um eine
Sonderform der Psoriasis-Arthropathie, die als Psoriasis-Spondarthritis bezeichnet wird.
Im Vergleich zur rheumatoiden Arthritis geht die Psoriasis-Arthritis meist mit weniger Gewebsschwellung einher.
1. Psoriasis
1. Psoriasis
Mittwoch, 20. Januar 2010
T-Zell-vermittelte Mechanismen (CD4+- und CD8+-Gedächtniszellen) scheinen eine zentrale Rolle zu spielen.
Diese scheinen durch ein oder mehrere bislang unbekannte Antigene in den Keratinozyten (möglicherweise in Zusammenhang mit HLA-Cw6) stimuliert zu werden und dadurch den Krankheitsprozess primär in Gang zu setzen.
Auch eine bakterielle oder virale Beteiligung an der T-Zell-Stimulation scheint nicht ausgeschlossen.
Spaltprodukte epithelialer Keratine (vor allem 6 und 17) und M-Proteine von Streptokokken weisen eine hohe Homologie auf und könnten die Basis für ein
„molekulares Mimikry“ sein.
Möglicherweise sind bestimmte Gefahrensignale („danger signals“) wie Infekte oder Traumata, die ihrerseits proinflammatorische Zytokine wie TNF-α und
Interferone sowie kostimulatorische Moleküle und Adhäsionsmoleküle (z.B. CD2/
LFA-3, LFA-1: ICAM-1) induzieren, nötig, um eine entscheidende Aktivierung einer autoreaktiven T-Zell-Antwort zu induzieren.
1. Psoriasis
1. Psoriasis
Mittwoch, 20. Januar 2010
Sensibilisierte T- Zellen wandern ins Gewebe ein, wo sie weiter aktiviert werden und dann über freigesetzte
inflammatorische Zytokine eine
Hyperproliferation der Keratinozyten und die
Ausbildung von Psoriasis-
Plaques induzieren.
1. Psoriasis
1. Psoriasis
Mittwoch, 20. Januar 2010
Hinweise auf eine primär immunologische Pathogenese der Psoriasis ergeben sich natürlich auch aus den etablierten Therapieansätzen mit Immunsuppressiva wie Ciclosporin, welche vorwiegend eine Hemmung der T-Zell-Aktivierung bewirken.
Ein jüngeres Beispiel für das Eingreifen in Immunprozesse ist der rekombinante monoklonale Antikörper Efalizumab, der ein Einwandern aktivierter Zellen in das Gewebe verhindert.
1. Psoriasis
Hinweise auf eine primär immunologische Pathogenese der Psoriasis ergeben sich natürlich auch aus den etablierten Therapieansätzen mit Immunsuppressiva wie Ciclosporin, welche vorwiegend eine Hemmung der T-Zell-Aktivierung bewirken.
Ein jüngeres Beispiel für das Eingreifen in Immunprozesse ist der rekombinante monoklonale Antikörper Efalizumab, der ein Einwandern aktivierter Zellen in das Gewebe verhindert.
Bemerkenswerterweise kommt es bei der Psoriasis insbesondere zur Aktivierung von bestimmten Zytokinen wie IL-12/IL-23 und IL-18, welche ihrerseits vor allem die Sezernierung von Typ-1-Zytokinen wie TNF-α, IFN-γ stimulieren.
1. Psoriasis
Mittwoch, 20. Januar 2010
Hinweise auf eine primär immunologische Pathogenese der Psoriasis ergeben sich natürlich auch aus den etablierten Therapieansätzen mit Immunsuppressiva wie Ciclosporin, welche vorwiegend eine Hemmung der T-Zell-Aktivierung bewirken.
Ein jüngeres Beispiel für das Eingreifen in Immunprozesse ist der rekombinante monoklonale Antikörper Efalizumab, der ein Einwandern aktivierter Zellen in das Gewebe verhindert.
Bemerkenswerterweise kommt es bei der Psoriasis insbesondere zur Aktivierung von bestimmten Zytokinen wie IL-12/IL-23 und IL-18, welche ihrerseits vor allem die Sezernierung von Typ-1-Zytokinen wie TNF-α, IFN-γ stimulieren.
Daher bieten sich offensichtlich auch die Interleukine IL-12/IL-23 als Targets einer Psoriasis-Therapie an.
1. Psoriasis
Hinweise auf eine primär immunologische Pathogenese der Psoriasis ergeben sich natürlich auch aus den etablierten Therapieansätzen mit Immunsuppressiva wie Ciclosporin, welche vorwiegend eine Hemmung der T-Zell-Aktivierung bewirken.
Ein jüngeres Beispiel für das Eingreifen in Immunprozesse ist der rekombinante monoklonale Antikörper Efalizumab, der ein Einwandern aktivierter Zellen in das Gewebe verhindert.
Bemerkenswerterweise kommt es bei der Psoriasis insbesondere zur Aktivierung von bestimmten Zytokinen wie IL-12/IL-23 und IL-18, welche ihrerseits vor allem die Sezernierung von Typ-1-Zytokinen wie TNF-α, IFN-γ stimulieren.
Daher bieten sich offensichtlich auch die Interleukine IL-12/IL-23 als Targets einer Psoriasis-Therapie an.
Auch Therapiestrategien mit TNF-α-Blockern, haben beeindruckende Resultate gezeigt. Hier haben die ursprünglich als Antirheumatika entwickelten Biologicals Adalimumab, Etanercept oder Infliximab mittlerweile auch für die Behandlung der Psoriasis erhebliche Bedeutung erlangt.
1. Psoriasis
Mittwoch, 20. Januar 2010
1. Psoriasis
Während Alefacept (Zielstruktur: CD2) und Efalizumab (Zielstruktur: LFA-1 bzw. CD11a) die Aktivierung bzw.
auch Rekrutierung der T-Zellen
hemmen, wirken Adalimumab, Etanercept und
Infliximab als TNF-α- Antagonisten.
Speziell für die Behandlung der Psoriasis sind zugelassen das Fusionsprotein Alefacept und die monoklonalen Antikörper Efalizumab und Ustekinumab
1. Psoriasis
Während Alefacept (Zielstruktur: CD2) und Efalizumab (Zielstruktur: LFA-1 bzw. CD11a) die Aktivierung bzw.
auch Rekrutierung der T-Zellen
hemmen, wirken Adalimumab, Etanercept und
Infliximab als TNF-α- Antagonisten.
Mittwoch, 20. Januar 2010
