ie Amyloidosen repräsentie- ren Proteinspeicherkrank- heiten, die durch die Ablage- rungen von Amyloiden entstehen.
Amyloide sind abnorm gefaltete fi- brilläre Proteine ganz unterschiedli- cher Art, die vor allem extrazellulär in die verschiedenen Gewebe und Organe eingelagert werden. Bei ste- ter Akkumulation können diese Pro- teine schwere Funktionsstörungen der Organe bis hin zum Organversa- gen verursachen. Eine große Fülle unterschiedlicher klinischer Syndro- me sind bekannt, die durch Einla- gerung chemisch unterschiedlicher Amyloid-Fibrillenproteine gekenn- zeichnet sind. Neue Erkenntnisse ha- ben sowohl die Diagnostik als auch die Therapiemöglichkeiten einer ganzen Reihe dieser Krankheiten wesentlich verbessert. Daher sollen hier einige Empfehlungen zur Dia- gnose und Therapie der Amyloido- sen gegeben werden, die dem heuti-
gen Wissensstand entsprechen. Auch nichtamyloide Proteinspeicherkrank- heiten werden hier kurz besprochen.
Diagnose von
Amyloidablagerungen
Amyloid kann direkt am histolo- gischen Schnitt in Form homogener,
eosinophiler und relativ zellfreier Proteinmassen mikroskopisch er- kannt werden. Wie in Tabelle 1ge- zeigt, wird der Beweis für das Vorlie- gen von Amyloid durch die klassische Kongorotfärbung in der Modifikation von Puchtler et al. (13) erbracht.
Amyloid wird mit Hilfe dieser Fär- bung lichtmikroskopisch rot ange- färbt und leuchtet im polarisierten Licht gelbgrün auf. Diese Farbe ist pa- thognomonisch für Amyloid und der
„Goldstandard“ der Amyloiddiagno- stik (5, 12). Ein assistierendes Kriteri- um ist die elektronenmikroskopisch erkennbare Amyloidfribrille. Daher gilt, daß Proteinfibrillen nur dann als Amyloid angesehen werden, wenn sie lichtoptisch die grüne Doppelbre- chung aufweisen.
Ein weiteres Charakteristikum der Amyloidfibrille ist ihre b-Falt- blattstruktur, deren Darstellung für die Routinediagnostik allerdings kei- ne Bedeutung hat, immerhin vermit-
Praktische Hinweise zur Diagnose und
Therapie generalisierter Amyloidosen
Reinhold P. Linke
1Klaus Altland
2Jutta Ernst
3Liselotte Gerhard
4Hartmut Michels
5Wolfgang Saeger
6Friedrich Willig
7Die Amyloidosen gehören zu den Proteinspeicherkrankhei- ten. Sie stellen einen Krankheitskomplex aus einer ganzen Reihe klinisch unterschiedlicher Amyloidsyndrome dar, die eine Fülle von unterschiedlichen Krankheitsbildern her- vorbringen können. Jedes Amyloidprotein definiert eine chemische Amyloid-Klasse, dem ein klinisches Amyloid- Syndrom entspricht. Jedes klinische Syndrom kann jedoch wiederum in unterschiedliche individuelle Amyloidkrank- heiten zerfallen, von denen heute über einhundert bekannt sind. Negative Befunde bedürfen erhöhter Aufmerksamkeit und fachlicher Expertise, um die leider nicht seltenen Fehl-
diagnosen zu vermeiden. Die Über- sicht stellt die Diagnostik und Thera-
pie der wichtigsten, einer erfolgreichen Therapie zugängli- chen Amyloidosen dar und verweist auf andere, wichtige Amyloidosen, die bisher therapeutisch nicht oder kaum er- reichbar sind. Der Umfang der Krankheitsgruppe wird auch deutlich durch Erwähnung anderer Proteinspeicherkrank- heiten, die allerdings keine Amyloidosen darstellen.
Schlüsselwörter: Amyloidose, immunhistochemische Klas- sifizierung, Therapie von Amyloid-Krankheiten, Protein- speicherkrankheiten
ZUSAMMENFASSUNG
Practical Advice in Diagnosis and Treatment of Systemic Amyloidoses
The amyloidoses belong to the protein storage diseases and are subdivided into many different amyloid syndromes which comprise clinically divergent amyloid diseases. Every clinical amyloid syndrome is further subdivided into indi- vidual amyloid diseases of which more than a hundred are known to date. In order to avoid misdiagnoses, a negative result requires special attention and professional expertise.
This overview outlines the diagnosis and manage- ment of the most important amyloidoses and in-
cludes both, diseases which can be successfully treated and others which are susceptible to therapy as well as some which are hardly influenced by any treatment at present. In addition, this article also mentions other protein thesaurosis which do not represent amyloidoses.
Key words: Amyloidosis, immunohistochemical classifica- tion, therapy of amyloid diseases, protein storage diseases
SUMMARY
D
1 Max-Planck-Institut für Biochemie (Direktor:
Prof. Dr. R. Huber), Martinsried
2 Institut für Humangenetik (Direktor: Prof. Dr.
med. U. Müller) der Universität Gießen
3 Rheumaklinik (ehem. Direktor: Dr. H. J. Alb- recht), Oberammergau
4 Institut für Neuropathologische Rehabilitati- on (Direktor: Prof. Dr. med. W. Ischebeck), Hattingen-Hochhausen
5 Rheuma-Kinderklinik (Direktor: Priv.-Doz. Dr.
med. H. Ruder), Garmisch-Partenkirchen
6 Marienkrankenhaus (Direktor: Dr. K. Schil- ling), Hamburg
7Speyererhof-Klinik für Innere Medizin (ehem.
Direktor: Prof. Dr. med. F. Willig), Heidelberg
telt diese Struktur die Proteinaseresi- stenz und damit die Pathogenität im Organismus. Das schrittweise Vorge- hen bei der Diagnose ist in derGrafik illustriert.
Verbesserung der Diagnostik
Der Amyloidnachweis wurde durch Erhöhung der Empfindlichkeit, die auf der Kombination von Immun-
histochemie und Kongorot beruht, so weit verbessert, daß sogar die aller- feinsten Amyloidfädchen, die in der üblichen Kongorot-Färbung oft über- sehen werden, bereits bei beginnen- der Amyloidose nachweisbar werden, zu einer Zeit also, in der der Kliniker vielleicht schon die ersten Symptome erkennt und den Verdacht des Vorlie- gens einer Amyloidose äußert (11).
Diese Methode gibt dem Kliniker die Möglichkeit, ganz früh zu Beginn der Amyloidose, das heißt vor dem Auf- treten irreversibler Organschädigun- gen, therapeutisch einzugreifen. Vor allem hilft diese Methode, die nicht selten übersehenen geringen Amyloid- ablagerungen sicher zu diagnostizie- ren und damit eine falsch-negative Diagnose zu vermeiden. Probenfehler können durch die Untersuchung einer Serie von Schnitten vom selben Pa- raffinblock wesentlich verringert wer- den (11).
Eine andere mögliche Verbesse- rung der Diagnostik kann über die Szintigraphie kommen, bei der im Idealfall mit einer intravenös verab- reichten radioaktiven Substanz alle im Körper vorhandenen Amyloiddeposits markiert und nachgewiesen werden können (6). Dieser Nachweis ist jedoch kommerziell noch nicht erhältlich.
Die Art der Biopsie
Beim Verdacht einer generali- sierten Amyloidose ist eine tiefe Rek- tum-Biopsie (mit Submukosa) emp- fohlen. Dies sichert eine hohe Treffsi- cherheit (um 85 Prozent). Probenent- nahmen von betroffenen Organen, wie zum Beispiel Niere, Herz, Ner- ven, Schleimhaut verschiedener Or- gane und äußerer Haut können manchmal die Treffsicherheit noch erhöhen (um 95 Prozent), sind aller- dings mit einem höheren Risiko be- haftet. Die subkutane Fettgewebs- biopsie stellt eine preiswerte, einfa- che sowie stets wiederholbare Alter- native dar, die überall leicht als Ein- stiegsdiagnostik durchführbar ist und beim Kind keine Narkose erfordert wie bei der endoskopischen Biopsie- entnahme. Mit Hilfe dieser
Methode können etwa 80 Prozent der generalisierten Amyloidosen, üblicherwei- se AA- und AL-Amyloido- sen, erkannt werden. Da Amyloidosen vor allem vom AL- und Ab2m-Typ zu einem Carpal-Tunnel-Syn- drom (nicht selten als Erst- symptom) führen können, sollte das bei der Operation gewonnene Exzisat in je- dem Falle auf Amyloid un- tersucht werden.
Genanalyse
Eine Reihe autosomal vererbter Amyloidsyndro- me gehen mit Aminosäu- reaustauschen auf Protein- ebene und Punktmutatio- nen auf Genebene einher, die mit dem Krankheitsbild segregieren und daher die
Ursachen dieser Krankheiten reprä- sentieren. Diese Mutationen sind durch entsprechende Analysen auf Protein- oder Genebene sicher zu er- kennen. Entsprechende Analysen sind unerläßlich vor einer Therapie bestimmter autosomal dominanter Transthyretin-Amyloidosen und da- her als Routineservice verfügbar (1, 12). Bestimmte Aminosäureaustau- sche können auf Proteinebene mit der RFLP-Methode (Restriktions-
Fragment-Längen-Polymorphismus) dargestellt werden, wie in Abbildung 1illustriert.
Klassifizierung von Amyloidsyndromen
Die biochemische Analyse der Amyloid-Fibrillenproteine hat ganz unterschiedliche amyloidogene Pro- teine identifiziert. Diese Proteine kor- relieren mit den klinischen Amyloid- Syndromen. Sie wurden daher erfolg- reich für die Klassifizierung der Amy- loide und Amyloidosen eingesetzt (2, 4, 9, 10, 12). Ein bestimmtes Protein verursacht ein definiertes Amyloid- syndrom; allerdings kann dieses ganz unterschiedliche individuelle Amy- loidkrankheiten umfassen. Häufige
Amyloidsyndrome sind in Tabelle 2 zusammengefaßt.
Die chemische Amyloidklassi- fizierung wird wegen ihres hohen Aufwandes nur in wenigen Spezial- labors – vor allem für wissenschaftli- che Zwecke – durchgeführt. Die am Gewebeschnitt durchgeführte immunhistochemische Klassifizie- rung der verschiedenen Amyloid- syndrome steht dagegen in einigen spezialisierten Labors als Routine- A-2628 (48) Deutsches Ärzteblatt 95,Heft 42, 16. Oktober 1998
Abbildung 1: Nachweis eines amyloidogenen Aminosäureaustauschs von Valin nach Methionin in Position 30 bei einem Patienten mit fami- liärer Amyloidpolyneuropathie vom Portugiesisch-Japanischen Typ (FAP-Typ I) mit Hilfe des RFLP (Restriktions-Fragment-Längen-Poly- morphismus). RNA aus Blutleukozyten wurde mit der Restriktions- endonuklease NsiI verdaut, der Größe nach in einem Agarosegel elek- trophoretisch aufgetrennt und mit Ethidiumbromid visualisiert. Durch die Punktmutation entsteht eine neue Restriktionspaltstelle, die in P1 und P2 (Mutter und Kind) sichtbar ist im Vergleich mit einer unauffäl- ligen Person (N), die diese Spaltung nicht zeigt. Molekulargewichts- marker: gemessen in Basenpaaren, siehe linksstehende Zahlen.
Tabelle 1
Charakteristika von Amyloid (Klassische Trias, [5])
1. Kongorotbildung und grüne Dop- pelbrechung im polarisierten Licht 2. Fibrilläre Struktur, erkennbar im
Ultradünnschnitt
3. β-Faltblattstruktur, nachweisbar durch Röntgenbeugung
Service zur Verfügung und wird übli- cherweise an formalinfixierten und in Paraffin eingebetteten Gewebe- schnitten mit Hilfe von poly- und monoklonalen Antikörpern durch- geführt, die gegen Amyloidfibrillen- proteine hergestellt wurden (2, 4, 10, 12). Ein typisches Beispiel für eine immunhistochemische Klassifi- zierung ist in derGrafikgezeigt.
Klinische Amyloid- syndrome und Therapie
Im folgenden sollen einige wich- tige Syndrome aufgeführt werden, mit denen der Arzt in der Praxis zu tun hat und die er kennen sollte (Tabelle 2).
Seltenere Amyloidsyndrome können Übersichtsartikeln entnommen wer- den (1, 2, 4, 12).
Amyloidose vom
Immunglobulin-Ursprung Amyloidfibrillen können von monoklonalen Immunglobulin-Frag- menten gebildet werden (2, 9, 12), die von B-Zell-Neoplasien synthetisiert werden. Dazu gehören das Multiple Myelom, das Bence-Jones-Plasmo- zytom und verwandte Krankheiten, aber auch lokale Plasmozytome, Non-Hodgkin-Lymphome und die sogenannte Benigne Monoklonale Gammopathie (MGUS, monoklo- nale Gammopathie unbestimmter Signifikanz). Etwa zehn Prozent aller Patienten mit einer monoklona- len Gammopathie entwickeln eine Amyloidose vom Immunglobulin- Typ (AIg). Die Organverteilung des Amyloids ist sehr heterogen. So kön- nen lokalisierte Formen, organlimi- tierte, aber auch generalisierte For- men auftreten (1, 2, 12). Abgelagert werden vor allem der variable Teil der l-Leichtkette, seltener der k-Leicht- ketten und sehr selten defekte schwe- re Ketten. Die Organverteilung der generalisierten Form schließt im all- gemeinen Herz, Milz, Leber, Nerven, Haut und Bindegewebe ein. Die Nie- re kann ebenfalls befallen sein. Pro- gnostisch besonders ungünstig ist der Befall von Herz, Nieren und Nerven.
Die Krankheit wird an einer uner- klärten starken Gewichtsabnahme mit starker Leistungsminderung, an
einer restriktiven Kardiomyopathie, Nephropathie, Proteinurie, Blutungs- neigung, Makroglossie (Abbildung 3), Polyneuropathie und manchmal teigigen, subepithelialen Amyloid- Tumoren erkannt.
Die Proteine in Amyloidkonfor- mation können bisher therapeutisch nicht beseitigt werden. Daher ist die gesamte therapeutische Aufmerk- samkeit auf die Hemmung der weite- ren Amyloid-Appositionen gelenkt.
Es ist daher das therapeutische Ziel,
die Entwicklung der monoklonalen B-Zell-Dyskrasie zu unterdrücken oder sogar auszulöschen. Dieses Ziel kann heute nur teilweise erreicht werden. Eine Stoßtherapie mit Mel- phalan und Prednison ist in einigen Fällen wirksam (12). Auch hat man in Einzelfällen eine Hochdosisthe- rapie mit Melphalan i.v. und an- schließender Stammzellinfusion ver- sucht und erste ermutigende Ergeb- nisse erzielt, die jedoch eine weitere
Bestätigung erfordern. Gelingt die Unterdrückung der B-Zell-Neopla- sie, wird die weitere Apposition des Amyloid verlangsamt oder sogar ver- hindert. In seltenen Fällen kann es auch zu einer völligen Rückbildung des Amyloids vom Ig-Typ kommen.
In neuerer Zeit konnte mit Hilfe des Jododoxorubicin, das direkt an das Amyloid bindet, in einigen Fällen so- gar eine signifikante Reduktion der Amyloidsubstanz erreicht werden, vielleicht über die Hemmung der Ap-
position. Diese Therapie ist jedoch relativ toxisch und bei uns noch nicht allgemein verfügbar.
Amyloidose vom
Serum-Amyloid-A-Ursprung
Die AA-Amyloidose ist in den meisten Fällen die Folge wiederholt akut exazerbierender chronischer Entzündungen. Diese können auto- immuner Natur sein, wie bei der Klinischer Verdacht
Biopsie
Amyloid-Diagnostik
Nachweis von Amyloid
Spezifische Reaktion:
Diagnose der Amyloidklasse Keine Reaktion Überlappung
Klinische Besserung des Krankheitsbildes?
Bioptische Kontrolle?
Kein Amyloid
Biochemische Analyse2 Elektronenmikroskopie1
Subkutane Punktion Organpunktion
Immunhistochemische Klassifizierung
Amyloidklassen-spezifische Therapie
Beurteilung
Fixierung, Paraffinschnitte Kongorotfärbung Polarisationsmikroskopie
Wiederholung unter Einsatz von CRIC3
Wiederholung unter Einsatz anderer Anti- körper Grafik
Schrittweises Vorgehen von der Diagnostik zur Therapie der Amyloidosen: 1Assistierende Methode; 2Nur in spe- zialisierten Labors möglich; 3CRIC = Congorot und Immuncytochemie (11)
Rheumatoiden Arthritis im Kindes- und Erwachsenenalter, bei der Arthri- tis psoriatrica oder auch beim Mor- bus Crohn und anderen chronischen entzündlichen Darmerkrankungen (CED). Sie kann auch bakterieller Natur sein, wie etwa bei Bronchiekta- sen, Tbc, Lepra, Mukoviszidose und Decubitus. Die Entzündung kann aber auch genetisch (Familiäres Mittelmeerfieber, Muckle-Wells-Syn- drom, Periodisches Fieber und Ar- thritis) oder neoplastisch (Nephroides Karzinom, M. Hodgkin) bedingt sein.
In seltenen Fällen tritt die AA-Amy- loidose allerdings auch ohne eine be- kannte Grundkrankheit auf. Bei all diesen Erkrankungen sollte auf die
Proteinurie geachtet werden, um eine bioptische Diagnose nicht zu verfeh- len.
Als Amyloid-A (AA) wird das N-terminale Fragment des empfind- lichsten Akutphasen-Proteins SAA (Serum-Amyloid-A-Protein) vor al- lem in die Gefäßwände von Arterio- len und Kapillaren eingelagert. Funk- tionelle Symptome erscheinen vor al- lem durch Amyloidablagerungen in den Glomerula (Abbildung 2)und im Darm mit der Folge von Proteinurie, Nephrose und Nierenversagen sowie schweren Verdauungsstörungen mit zum Teil Malabsorption. Die juvenile chronische Arthritis (JCA) und syste- mische Vaskulitiden sind in Deutsch-
land heute die häufigsten Ursachen einer AA-Amyloidose im Kindesal- ter. Eine weitere Gruppe mit dieser Form der Amyloidose findet sich bei türkischen und ethnisch dem Mittel- meerraum zugehörigen Kindern und Erwachsenen mit episodisch auftre- tenden Kernsymptomen, wie Fieber, peritonitisartigen Bauchschmerzen und Arthritis. Hier muß man frühzei- tig an ein familiäres Mittelmeerfieber (FMF) denken, da jedes dritte Kind mit FMF ohne Therapie an den Fol- gen einer progressiven AA-Amyloi- dose stirbt. Mit einer konsequent durchgeführten Colchizin-Prophylaxe kann das Auftreten der Amyloidose fast vollständig unterdrückt werden
A-2630 (50) Deutsches Ärzteblatt 95,Heft 42, 16. Oktober 1998 Tabelle 2
Wichtige Amyloid-Syndrome und Therapie
Amyloid- Vorläufer- Ursache (U) und klinisches Bild (K) Therapie
Klasse Protein
(Abkürzung) (Funktion)
AIg – AL – Aλ Immunglobulin- U: Monoklonale B-Zell-Dysplasie, wie Chemotherapie zur Hemmung Aκ ketten λ, κ, γ Multiples Myelom, Plasmozytom, der B-Zell-Neoplasie: z. B.
AΗ– Aγ (spezifische Lymphom, sog. Benigne Melphalan, Prednisolon oder Immunabwehr) Monoklonale Gammopathie Jododoxorubicin
K: AIg-Amyloidose, generalisiert, (Stammzellinfusion)
organlimitiert und lokal: Chirurgische Exzision lokaler viele sehr unterschiedliche Amyloidome
Erkrankungen
AA Serumamyloid-A U: chronische Entzündungen aller Art, Strikte krankheitsspezifische SAA wie Juvenile Rheumatoide Arthritis, antiinflammatorische (Akutphasen- Rheumatoide Arthritis, Familiäres Therapie oder Prävention protein) Mittelmeerfieber, M. Crohn, der Entzündungen
Bronchiektasen, Tuberkulose, (s. in den einzelnen Lepra, Osteomyelitis, Neoplasien Kapiteln)
K: Nephrose, Malabsorption
ATTR (AF)* Transthyretin U: unbekannt, z. B. Punktmutationen I. Herztransplantation (Transport des mit resultierenden Aminosäure- versucht
Thyroxins und des austauschen in den autosomal II. Orthotope
retinolbindenden dominanten Syndromen Lebertransplantation!
Proteins) K: I. Greisenamyloidose II. Familiäre Amyloid- Polyneuropathien
(etwa 50 verschiedene Krank- heiten bekannt)
Aβ2m (AB)* β2-Mikroglobulin U: Alteration von β2m Nierentransplantation, (Leichte Kette K: Gelenknahe Amyloid- biokompatible Filter, des MHC-I- ablagerung mit Knochen- chirurgische Versorgung von Komplexes) arrosion und pathologischen Frakturen und des Karpal-
Knochenbrüchen, Karpal- Tunnel-Syndroms tunnelsyndrom, Amyloid-
Steine subkutan, renal, ossär
*) früher verwendete Abkürzungen
(15). Da bei einer JCA-bedingten Amyloidose mit einer fünfzigprozen- tigen Letalität bei Diagnosestellung zu rechnen ist, müssen Risikofaktoren frühzeitig identifiziert und eine Früh- diagnose angestrebt werden (11), denn eine Rückbildung der AA-Amy- loidose ist nur bei konsequenter Frühtherapie zu erwarten. Allerdings sollte eine Goldtherapie bei Verdacht einer Amyloidose vermieden werden.
Die aggressive Therapie der Grund- krankheit mit Chlorambucil hat zu ei- ner deutlich besseren Überlebensrate geführt (11). Als Verlaufsparameter für das Ansprechen der Therapie die- nen SAA- oder CRP-Konzentrations- bestimmungen. Das gilt auch für Er-
wachsene, bei denen die Rheumatoide Arthritis (RhA) neben anderen ent- zündlichen Erkrankungen die wesent- liche Grundkrankheit der AA-Amy- loidose darstellt. Die Häufigkeit der AA-Amyloidose wird für schwere Formen der RhA in unterschiedlichen Staaten verschieden angegeben, wo- bei Werte von fünf Prozent bis zehn Prozent beschrieben werden. Für die schweren Formen der Arthritis pso- riatica werden fünf Prozent und für die schwer verlaufende Spondylitis ankylosans (SpA) werden etwa zwei Prozent angegeben. In Deutschland liegen diese Zahlen darunter, in Polen und vor allem in Finnland darüber.
In den Vereinigten Staaten liegt die
Prävalenz weit unter einem halben Prozent, ohne daß die Ursachen be- kannt sind, die diesen Unterschied er- klären könnten.
Auch die Therapie der AA-Amy- loidose bei Erwachsenen besteht in ei- ner möglichst frühen Unterdrückung der Entzündung vor dem Auftreten irreversibler Organschäden.
Da präklinische Stadien der AA- Amyloidose nur mit Hilfe von Biopsi- en auffindbar sind, hat die Arbeits- gruppe der Rheumaklinik in Ober- ammergau für die Indikation einer Biopsie einen sogenannten Aktivi- tätsindex unter Bündelung der folgen- den Entzündungsparameter (mit den angegebenen Grenzwerten) erstellt:
Tabelle 3
Schema der Organverteilung von Amyloidablagerungen bei den unterschiedlichen Amyloid-Syndromen. Diese Verteilung korrespondiert eng mit der Symptomatologie.
Organe Amyloid-Klasse, Amyloid-Syndrome
AA AIg1 ATTR ATTR Aβ2m AIAAP Aβ AScr AANP
AH/AL spor. famil.3
Gehirn (+) + (+) ++ ? 0 +++ +++ 0
Periph. Nerv.-Syst. + ++ + +++ ? 0 0 0 0
Auton. Nerv.-Syst. + ++ ? +++ ? 0 0 0 0
Milz +++ ++ + + 0 0 0 0 0
Leber +++ +++ + + 0 0 0 0 0
Niere +++ ++ (+) ++ +2 0 0 0 0
Herz + +++ +++ ++ + 0 0 0 +++
Herzvorhöfe + ++ + + ? 0 0 0 +++
Magen-Darm +++ +++ + ++ + 0 0 0 0
Pankreas ++ ++ + + 0 +++ 0 0 0
Langerhanssche Inseln 0 + ? ? 0 +++ 0 0 0
Lunge + ++ +++ + 0 0 0 0 0
Knochenmark (+) +++ ? ? +++ 0 0 0 0
Gelenke + +++ ++ + +++ 0 0 0 0
Blutgefäße +++ +++ + + + 0 0 0 0
Haut ++ +++ + +++ + 0 0 0 0
Nebenniere +++ ++ ? ? ? 0 0 0 0
Abkürzungen und Anmerkungen:
Amyloidklassen; siehe Tabelle 2 und Text: AIAPP, Amyloid in den Langerhansschen Inseln („Inselhyalinose“); Aβ, Amyloid-Fibrillenprotein bei Morbus Alzheimer; AScr, Amyloid-Fibrillenprotein bei spongiformer Enzephalopathie; AANP, Amyloid-Fibrillenprotein stammt ab vom atrialen natriuretischen Peptid, das unter Umständen Vorhoffunktionsstörungen auslösen kann.
1Die hier genannte Verteilung ist sehr variabel, da die verschiedenen Idiotypen der Immunglobulin-Ketten eine unterschiedliche Organotropie besitzen. In dieser Spalte sind vor allem die generalisierten AIg-Formen berücksichtigt.
Andere Formen sind bei [12] genannt.
2Renale Amyloid-Steine vom Beta2-Mikroglobulin-Ursprung.
3über 50 Krankheiten mit unterschiedlichem Aminosäureaustausch bekannt.
BSG45 mm n.W., CRP50 mg/l, Albumin 55,7 rel%, a2-Globulin 11,6 rel%. Anhand der gewonnenen Ergebnisse wurde eine bioptische Diagnostik beim Vorliegen von drei dieser Kriterien in die Wege geleitet (Arbeit in Vorbereitung). Mit Hilfe dieser Parameter können Biopsien gezielter vorgenommen werden.
Eine Frühtherapie der Grundkrankheit kann eine Nierenamyloidose bei noch normalem Serum-Kreati- ninwert deutlich bessern.
Ein Serum-Kreatininwert über 1,5 mg/dl zeigt eine irreversible Nierenschädi- gung an. Das Ausmaß der Proteinurie spielt dabei eine untergeordnete Rolle. Nach Erfahrungen der Rheuma- klinik in Oberammergau scheint Methotrexat bei der Behandlung der AA-Amy- loidose im Rahmen rheuma- tischer Erkrankungen recht gut wirksam zu sein im Ver- gleich mit anderen Basis- therapeutika, einschließlich von Alkylantien. Bei amy- loidbedingtem Nierenversa- gen hat sich die Nierentrans- plantation bewährt. Aller- dings kann bei Weiterbe- stehen der entzündlichen Grundkrankheit die trans- plantierte Niere nach Jahren erneut AA-Amyloid auf- weisen. Beim M. Crohn führt offensichtlich die ef- fektive Therapie mit antiin- flammatorischen Medika- menten am ehesten zum
Abfall des SAA und damit zum Rückgang der Amyloidablagerungen.
Einen ähnlichen Effekt kann auch die operative Beseitigung der Crohn- Manifestation besitzen. Neben enttäu- schenden Verlaufsbeobachtungen sind sogar Remissionen beschrieben wor- den.
Amyloidosen vom Transthyretin-Ursprung
Die generalisierten Amyloidosen von Transthyretin-(TTR-)Typ zerfal- len in zwei Krankheitsgruppen, näm- lich eine Gruppe mit einer Fülle unter- schiedlicher Krankheiten, die autoso-
mal dominant vererbt werden und in jüngeren Jahren auftreten, und eine nicht hereditäre Amyloidose, die vor allem im hohen Alter sporadisch auf- tritt und Greisenamyloidose genannt wird.
Die erblichen Amyloidosen die- ses Typs sind auch als Familiäre Amyloid-Polyneuropathien bekannt.
Sie werden verursacht durch bestimm- te Aminosäureaustausche im Trans- thyretin (TTR). Die Diagnose erfolgt am besten anhand einer Haut- oder Suralisbiopsie, aber auch über eine Rektumbiopsie. Diese Krankheiten sind vor allem gekennzeichnet durch aufsteigende Polyneuropathie mit Befall zunächst der Gliedmaßen mit Muskelschwäche, dann auch des auto- nomen Nervensystems mit den Zei- chen der Malabsorption. TTR, früher Präalbumin genannt, ist das Trans- portprotein des Thyroxins. Die häufig- ste Mutation ist der Ersatz von Valin in Position 30 durch Methionin. Diese Mutation führt zur Familiären Amy-
loidpolyneuropathie (FAP Typ I, Por- tugiesisch-Japanischer Typ). Es sind heute über 50 verschiedene Punktmu- tationen bekannt (1). Je nach Art der Punktmutation treten neben der Poly- neuropathie auch kardiale oder renale Symptome auf. Viele der Polyneuro- pathien werden in der dritten bis fünften Dekade manifest und führen innerhalb von etwa 10 Jahren zum Tode. Protein- oder Genanalysen des Transthyretins sind unerläßlich für die exakte Diagnose, die auch pränatal ge- stellt werden kann. Die Durchführung der heute einzigen Therapie, der orthotopen Lebertransplantation, ist sehr erfolgreich, da die Leber das Hauptorgan der Synthese von amylo- idogenem Transthyretin ist (1, 8).
Weltweit sind über 250 Patienten und in verschiedenen Zentren in Deutsch- land etwa 15 Patienten (Stand: Sep- tember 1998) lebertransplantiert wor- den. Diese Therapie verhindert die weitere Progression der Erkrankung und scheint über die Jahre auch zu ei- ner sehr langsamen Rückbildung der Amyloid-Deposits zu führen.
Die häufige, aber wenig bekannte Greisenamyloidose (systemische seni- le Amyloidose) hat ihren Hauptmani- festationsort im Herzen. Im späteren Verlauf werden auch Lunge, Gelenke und viele andere Organe durch kleine Deposits befallen, die jedoch klinisch nur geringe oder keine Symptome verursachen. Das hier abgelagerte Transthyretin zeigt keine Punktmuta- tion. Diese Form der Altersamy- loidose führt zur Einschränkung der Herzfunktion. Digitalistoxizität trennt diese von anderen Formen der alters- bedingten Kardiomyopathien.
Amyloidosen vom
bb2-Mikroglobulin-Ursprung Bei Patienten mit Urämie, Nie- renversagen und Dialysebehandlung findet sich die Amyloidose vom b2-Mikroglobulin-Ursprung. Befallen wird das Bindegewebe gelenknaher Strukturen meist großer Gelenke, auch der Sehnenscheiden (Karpaltun- nelsyndrom) und des Knochenmarks.
Letztere führen zu Knochen-Arrosio- nen (röntgenologisch sichtbar sind zystische Aufhellungen) mit nach- folgenden pathologischen Knochen- brüchen. Mit der Dauer der Dialyse- A-2634 (54) Deutsches Ärzteblatt 95,Heft 42, 16. Oktober 1998
Abbildung 2: Immunhistochemische Klassifizierung von Amyloid. Re- nale Amyloidablagerungen bei einem Patienten mit Rheumatoider Arthritis und Amyloidnephrose. Spezifischer Nachweis von AA-Amylo- id mit Hilfe unseres monoklonalen Anti-AA-(mc1-)Antikörpers ([10]
Firma Dakopatts, Glastrup/Dänemark). Das Amyloid ist am hier schwarz dargestellten glomerulären und vaskulären Reaktionspro- dukt deutlich sichtbar.
behandlung steigt die Anzahl der Pa- tienten mit b2m-Amyloid an. Nach etwa 20 Jahren Dialysedauer haben die meisten Patienten diese Form der Amyloidose entwickelt. Das Auftre- ten dieser Amyloidose hängt vom Le- bensalter ab (jüngeres Lebensalter schützt vor frühem Auftreten) und vor allen Dingen auch von der Art der Membran, die für die Dialyse einge- setzt wird (7). Eine frühe Nierentrans- plantation und der Einsatz biokompa- tibler Dialysefilter verhindern oder verzögern das Auftreten dieser Er- krankung.
Andere Amyloidsyndrome
Ergänzend zu den oben bespro- chenen Amyloidsyndromen sollen hier andere wichtige Amyloidsyndrome er- wähnt werden, die zum Teil große kli- nische Bedeutung haben. Allerdings ist derzeit keine Therapie bekannt.
Beim Altersdiabetes (Typ-II-Dia- betes) findet sich regelmäßig, und in der Menge korreliert mit der Schwere der Krankheit, eine „Insel-Hyalinose“.
Diese hyaline Substanz repräsentiert Amyloid nach den oben genannten Kriterien. Das als Amyloid abgelager- te Material wird in den B-Zellen des Pankreas gebildet und zusammen mit dem Insulin sezerniert. Es wird als In- selamyloidpolypeptid (IAPP, Tabelle 3) bezeichnet und kann mit Hilfe von spezifischen Antikörpern im Paraffin- Gewebeschnitt nachgewiesen werden.
Die Krankheiten des Alzheimer- schen Formenkreises sind gekenn- zeichnet durch plaqueförmige Ablage- rungen, die in der grauen Substanz die Synapsen unterbrechen und mit zu- nehmender Menge die normalen intel- lektuellen Gehirnfunktionen so weit stören, daß im Spätstadium eine Kom- munikation mit dem Patienten kaum mehr möglich ist. Abgelagert wird das sogenannte b-Protein in Amyloid- konformation (Ab, Tabelle 3). Diese Krankheit ist streng altersabhängig und kann bis zu zwei Prozent der Bevölkerung befallen. Wegen der Zu- nahme der Lebenserwartung wird die Prävalenz dieser Erkrankung steigen.
Neben der sporadischen Alterskrank- heit kommen auch erbliche Formen vor, die in der vierten und fünften De- kade einsetzen und autosomal domi- nant vererbt werden (3). Ablagerun-
gen des b-Proteins in Amyloidkonfor- mation treten bei der Alzheimerschen Krankheit regelmäßig auch in den lep- tomeningialen Gefäßen auf. Diese lep- tomeningialen Amyloidablagerungen treten auch ohne Amyloid-Plaques im Gehirn auf und sind entweder sym- ptomlos oder führen ebenfalls zu einer Altersdemenz (3).
Unter den transmissiblen zerebra- len Amyloidosen versteht man eine Reihe von Krankheiten, die auf ein anderes Individuum und sogar auf eine andere Spezies übertragen werden können. Zu diesen übertragbaren Amyloidosen gehören spongiforme Enzephalopathien, wie die Creutz- feldt-Jakob-, die Gerstmann-Sträußler- Scheinker-Krankheit und Kuru, eine Krankheit bei den Papuas in Neugui- nea, die durch rituellen Kanibalismus hervorgerufen wurde. Vergleichbare Erkrankungen findet man auch bei Tie- ren, wobei die Traberkrankheit der Schafe (Scrapie) und die Bovine Rin- derseuche (BSE) im letzten Jahrzehnt für vielfältige Schlagzeilen gesorgt ha- ben (14). Die experimentelle und akzidentelle Übertragbarkeit dieser Krankheiten von Individuum zu Indivi- duum hat eine besondere öffentliche Aufmerksamkeit hervorgerufen, wo- bei das pathogene Agens, soweit wir wissen, ein Protein in Amyloidkonfor- mation (Scrapie-assoziiertes oder Pri- on-Protein, AScr, Tabelle 3) darstellt.
Nichtamyloide
Proteinspeicherkrankheiten
Neben den Amyloidablagerun- gen sind auch Proteindeposits be- schrieben, welche keine Amyloidcha- rakteristika aufweisen. Diese können lichtoptisch den Amyloiden täu- schend ähnlich sehen. Elektronenop- tisch findet man vor allem un- strukturierte Proteindeposits oder Fibrillen, die den Amy- loidfibrillen kaum ähneln. Oft werden diese Krankheiten mit den Amyloidosen ver- wechselt. Ihr Verlauf und ihre Prognosen sind noch nicht in allen Einzelheiten geklärt. Es handelt sich hier um eine rela- tiv heterogene Gruppe von Krankheiten, deren abgela- gerte Proteine erst in wenigen Fällen analysiert sind. Am häufigsten finden sich Abla- gerungen vom Immunglobu- lin-Typ, die den Ig-Amyloi- den ähneln. Die meisten die- ser Ablagerungen stammen von k-Leichtketten-Aggrega- ten. Diese mit Nephropathie und restriktiver Kardiomyo- pathie einhergehenden Er- krankungen, die LCDD (light chain deposition disease) genannt werden, erfordern eine drastische Chemotherapie, wie die der AL- Amyloidosen.
Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1998; 95: A-2626–2636 [Heft 42]
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IgG1κ-Multiplen Myelom und einer Aκ-Amyloidose. Die Vergröße- rung der Zunge ist bedingt durch starke Einlagerung von Amyloid.
Der Abdruck der Zahnreihe und die Desquamantion von kleinen Amyloidomen mit Ulkusbildung sind charakteristische Befunde.
Danksagung
Diese Übersicht wurde unterstützt durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft in Bonn über die Beihilfen Li 248-10/2 und -12/2. Vor allem danken wir auch Herrn Prof. Dr. R. Huber für die Unterstützung durch das Max-Planck-Institut für Biochemie.
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Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med.
Reinhold P. Linke Max-Planck-Institut für Biochemie
Am Klopferspitz 8a 82152 Martinsried
Postoperative Strahlentherapie schadet Patienten mit komplett rese- ziertem, nichtkleinzelligem Bronchial- karzinom im frühen Stadium und sollte bei dieser Gruppe daher nicht routi- nemäßig eingesetzt werden. Die Be- deutung der postoperativen Strah- lentherapie bei der Behandlung von N2-Tumoren ist noch unklar; sie sollte in weiteren Studien untersucht werden.
Zu diesen Erkenntnissen kam eine Gruppe internationaler Wissenschaft- ler nach der Auswertung von Daten von 2 128 Patienten aus neun randomi- sierten Studien. 1 072 der Kranken wurden nur operiert, 1 056 zusätzlich noch mit Strahlentherapie behandelt (Studien mit orthovoltaischer Bestrah- lungstechnik wurden ausgeschlossen).
In der ersten Gruppe verstarben im Be-
obachtungszeitraum 661 Patienten, in der zweiten, zusätzlich bestrahlten Gruppe waren es dagegen 707. Diese Ergebnisse zeigen, daß Strahlenthera- pie die Überlebenschancen signifikant verschlechterte; innerhalb von zwei Jahren verringerte sich die Gesamt- überlebensrate von 55 auf 48 Prozent.
Die Betrachtung von Untergruppen zeigte, daß der schädliche Effekt am stärksten bei Patienten mit N0/N1-Tu- moren ausgeprägt war. silk Port Meta-Analysis Trialists Group:
Postoperative radiotherapay in non- small-cell lung cancer: systematic review and meta-analysis of individual patient data from nine randomised controlled trials. Lancet 1998; 352: 257–263.
Dr. L.-A. Stewart, MRC Cancer Trials Office, 5 Shaftesbury Road, Cambridge CB2 2BW, Großbritannien.
Postoperative Strahlentherapie bei Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom
Gelegentlich kann ein Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwür unter der üblichen antisekretorischen Thera- pie nicht zur Ausheilung gebracht wer- den. Oft liegt dann ein Aspirin-Abusus vor, der dem Arzt verschwiegen wird.
Die Autoren berichten über 30 Patien- ten mit therapieresistenten Ulzera und Ulkusrezidiven nach vorausgegange- ner Ulkus-Chirurgie. 15 Patienten bo- ten einen langjährigen Aspirin-Abusus (1 bis 4 g/Tag), 15 Patienten verneinten die Einnahme von ASS, obwohl positi- ve Salicylatspiegel im Serum zu finden waren (15,1 ± 2,25 mg/dl). Im weiteren Verlauf entwickeln 44 Prozent der Pati- enten eine Stenose und 23 Prozent eine Ulkusblutung. Eine zweite Operation wurde bei 16 Patienten erforderlich, die weiter Aspirin einnahmen. Bei acht Pa- tienten wurde eine dritte Operation er- forderlich. Die Autoren folgern, daß ein hartnäckiger, häufig nicht zugege- bener Aspirin-Abusus eine klare Kon- traindikation für eine selektive Ulkus- operation darstellt. Ulzera, die auf miß- bräuchliche Einnahme von ASS zurückzuführen sind, erweisen sich als inkurabel für den Chirurgen. w Hirschowitz BI, Lanas A: Intractable up- per gastrointestinal ulceration due to Aspirin in patients who have under- gone surgery for peptic ulcer. Gastro- enterology 1998; 114: 883–892.
Division of Gastroenterology and Hepa- tology, University of Alabama at Bir- mingham, Alabama 35294-0007, USA.
Therapieresistente Ulzera unter Aspirin
Zink spielt eine wichtige Rolle bei physiologischen Funktionen der Wundheilung und der Membranstabi- lität. Zink schützt die Leberzellakti- vität und verhindert Zellschäden unter oxidativem Streß. Die Autoren be- stimmten bei 99 HBs-Ag-positiven Personen die Zinkkonzentration in Leberbiopsien mittels Atomabsorpti- onsspektrophotometrie. Personen mit chronisch aktiver Hepatitis und Zir- rhose wiesen signifikant niedrigere Zinkwerte in der Leber auf als Perso- nen mit normaler Histologie oder
chronisch persistierender Hepatitis.
Eine Zinksupplementierung könne ei- ne hepatische Enzephalopathie gün- stig beeinflussen, da die Zinkkonzen- tration in der Leber offensichtlich mit dem Schweregrad einer chronischen Lebererkrankung abnimmt. w Gür G, Bayraktar Y, Özer D, Özdogan M, Kayhan B: Determination of hepatic Zinc content in chronic liver disease due to Hepatitis B Virus. Hepato- gastroenterology 1998; 45: 472–478.
Hacettepe University Faculty of Medi- cine, Department of Internal Medicine, Gastroenterology Unit, Baris Sitesi 4-A Blok Daire 20, Eskisehir yolu, Ankara, Türkei.
