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as maligne Pleuramesotheliom (MPM) ist ein bösartiger Pleuratu- mor, der sich bei Asbestexponier- ten 1 000-mal häufiger als in der All- gemeinbevölkerung findet (39), sodass man von einem „Signaltumor bei Asbestexposition“ spricht. Man unter- scheidet zwei Asbestfaserformen, zum einen die speerförmigen Amphibole, zu denen das Krokydolith (Blauasbest) gehört zum anderen die dünneren gebo- genen Serpentine, zu denen das weit ver-breitete Chrysotil (Weißasbest) gehört.
Wenngleich bei nahezu allen kommerzi- ellen Asbestexponierten eine Mischung von Fasertypen vorkommt, ist der Unter- schied bedeutsam, da die Serpentine teil- weise abbaubar sind und somit biolo- gisch weniger gefährlich. Zu den benig- nen durch Asbest verursachten Verände- rungen gehören Pleuraplaques, bindege- webige Verdickungen der parietalen Pleura, die nach Jahrzehnten verkalken können, daneben die Asbestpleuritis,
welche als benigner asbestbedingter Pleuraerguss verstanden wird und zu ei- ner diffusen Pleurafibrose führen kann sowie die Lungenasbestose, eine genera- lisierte, basal betonte Fibrosierung der Lunge. Die histologische Diagnose des MPM ist trotz differenzierter histochemi- scher Verfahren nicht einfach und die Abgrenzung gegenüber dem metastasie- renden Adenokarzinom gelingt in bis zu 15 Prozent der Fälle nicht. Nach heuti- gem Verständnis stellt die Diagnose Pleuramesotheliom eine Synopsis aus Klinik – hier insbesondere bildgebender und endoskopischer Verfahren – und pa- thologisch-anatomischen Befunden dar (7, 19). Schleichender Beginn und späte Diagnose im Stadium der Inoperabilität und die relative Resistenz gegenüber Strahlen und Zytostatika machen das MPM zu einem besonders schwer behan- delbaren Tumor mit ungünstiger Progno- se. Unserer relativen Hilflosigkeit in der Behandlung dieser Tumoren steht eine rasante Zunahme der Fallzahl in den nächsten Jahrzehnten gegenüber. Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, den der- zeitigen Stand der Epidemiologie, Dia- gnostik und Therapie darzulegen und Ansatzpunkte für eine Verbesserung des uns derzeit zur Verfügung stehenden Ar- mentariums aufzuzeigen.
Epidemiologie
Bei gut 70 Prozent aller Mesotheliomer- krankten – und zwar bei Männern häufi- ger als bei Frauen (12, 38) – findet sich anamnestisch ein beruflicher Asbestkon- takt. Man wird jedoch bei Einbeziehung auch von Gefährdungen in der Umwelt und durch Haushaltskontakte nicht fehl gehen in der Annahme, dass nahezu 100 Prozent aller Mesotheliome durch As- best und andere biobeständige Fasern kritischer Abmessungen verursacht sind (24, 38). So zeigen Faseranalysen im menschlichen Lungengewebe, dass prak- tisch bei allen Verstorbenen, auch sol- chen ohne anamnestische Hinweise auf
Das maligne Pleuramesotheliom
Sebastian Sohrab
1, Marc Hinterthaner
2, Georgios Stamatis
2,
Klaus Rödelsperger
3, Hans-Joachim Woitowitz
3,Nikolaus Konietzko
1Zusammenfassung
Die Inzidenz und Mortalität des malignen Pleu- ramesothelioms (MPM) wird in den kommen- den Jahren deutlich steigen und aufgrund der langen Latenzzeit nach Asbestexposition erst im Jahre 2017 ihren Gipfel in Deutschland errei- chen. Derzeit gilt die Diagnose des MPM als schwierig und die Therapie als wenig erfolg- reich. Dieser Artikel gibt einen Überblick über den aktuellen Stand der diagnostischen Ver- fahren und therapeutischen Möglichkeiten. Im Rahmen der Diagnostik kommt den bildgeben- den Verfahren und der Thorakoskopie beson- dere Bedeutung zu. Therapeutisch werden der- zeit multimodale Therapieansätze neben inno- vativen Verfahren, basierend auf Gentechnik und Immuntherapie, angewandt. Nur eine zu- nehmende Sensibilisierung für diesen Tumor, die daraus resultierende frühe Diagnose sowie die konsequente Umsetzung klinischer und ex- perimenteller Forschungsergebnisse wird die Prognose des MPM in Zukunft entscheidend verbessern.
Schlüsselwörter: Pleuramesotheliom, Asbest- exposition, Diagnostik, multimodale Therapie
Summary
Treatment of Mesothelioma
Due to a long latency period after asbestos ex- posure there will be a considerable increase in the incidence and mortality of malignant meso- theliomas in the next years culminating in 2017 in Germany. At present, diagnosis is considered difficult and therapy seems to be more or less unsuccessful. This article gives an overview about current diagnostic and thera- peutic options. Concerning diagnosis, imaging procedures and thoracoscopy are of special im- portance. Besides multimodal therapy gene therapy and immunotherapy are new treat- ment options. To improve the prognosis of ma- lignant mesotheliomas firstly we have to beco- me aware of the disease itself which then may lead to an early diagnosis and secondly we ha- ve to apply new research results consequently to the clinical routine.
Key words: mesothelioma, asbestosis, diagno-
sis, multimodal therapy 1Abteilung Pneumologie (Direktor: Prof. Dr. med. Niko- laus Konietzko) der Ruhrlandklinik-Universitätsklinik, Es- sen
2Abteilung Thoraxchirurgie und Thoraxendoskopie (Di- rektor: Priv.-Doz. Dr. med. Georgios Stamatis) der Ruhr- landklinik, Essen
3Institut und Poliklinik für Arbeits- und Sozialmedizin (Di- rektor: Prof. Dr. med. Hans-Joachim Woitowitz), Justus- Liebig-Universität, Gießen
Abbildung 1: Großer Rezidivtumor bei Zustand nach extrapleuraler Pleurektomie wegen Pleu- ramesotheliom rechts mit Durchwachsen der Thorakotomienarbe durch den Tumor.
eine Asbestgefährdung, Asbestfasern und in geringerer Menge auch andere Mineralfasern nachzuweisen sind (24, 26, 27). Überraschend können dabei hohe Asbestfaserkonzentrationen immer wie- der bei MPM-Patienten ohne klare anamnestische Hinweise auf eine Ge- fährdung durch Asbest festgestellt wer- den (25). Ein eindeutiger Zu-
sammenhang zwischen dieser Faserbelastung und dem Me- sotheliomrisiko wird bisher al- lerdings nur für die besonders biobeständigen Amphibolfa- sern beobachtet (27). Hierbei werden allerdings die anderen Faserspezies nicht exkulpiert, da das jahrzehntelange Verwei- len der Fasern bis zum Aus- bruch der Erkrankung nicht als Voraussetzung für die Verursa- chung des Mesothelioms ange- sehen werden kann.
Außer für das Mesotheliom ist auch für den Lungen- und Kehlkopfkrebs Asbest als Ur- sache erwiesen (3, 32). Für die beiden letzteren Tumorlokali- sationen sind aber neben einer Asbestexposition auch mehre- re andere Faktoren – insbe- sondere das Zigarettenrau- chen – als Ursache in Betracht zu ziehen. Daher kann nur das nach heutiger Kenntnis nahe- zu monokausal verursachte Mesotheliom als Signaltumor einer Asbestexposition gelten.
Auch unter den nichtmalignen Asbestinhalationsfolgen ste- hen heute neben der erst nach einer starken Exposition be- obachteten Asbestose insbe- sondere die bei niedriger Do- sis in Erscheinung tretenden Pleuraveränderungen im Vor- dergrund (32).
Für das MPM liegt die Latenzzeit zwi- schen dem Beginn der Exposition ge- genüber Asbest und der Tumormanife- station im Mittel bei 35 Jahren, mit einer Schwankungsbreite von 10 bis 60 Jahren.
Die Dauer der Asbestgefährdung be- trägt im Mittel 15 Jahre, im Extremfall auch nur wenige Wochen. Das Manife- stationsalter des malignen Pleurameso- thelioms liegt in Deutschland bei 65 ± 10 Jahren. Ähnlich wie beim Pleurameso-
theliom können auch Mesothelzellen des Peritoneums und des Perikards bei Asbestexponierten maligne transfor- mieren und zum Perikard- oder Perito- nealmesotheliom führen. Derzeit wer- den in der Bundesrepublik Deutschland jährlich circa 600 Fälle mit MPM von den Berufsgenossenschaften anerkannt,
insgesamt muss mit etwa 1 000 Fällen jährlich gerechnet werden. Aufgrund der langen Latenzzeit und des Anstiegs des Asbestverbrauchs in Deutschland bis Mitte der siebziger Jahre ist in den nächsten Jahren mit einer steigenden In- zidenz und Mortalität des Pleurameso- thelioms zu rechnen. Für Westeuropa muss nach Berechnung von Peto et al.
(22) mit einer Verdoppelung der Meso- theliomtoten für die nächsten 20 Jahre von derzeit 5 000 auf gut 9 000 gerechnet
werden. Der Gipfel wird in den Ländern Westeuropas erst nach 2020 erwartet. In den USA hingegen kulminiert die Inzi- denz um die Jahrtausendwende, da dort bereits während des zweiten Weltkrieges ein hoher Asbestverbrauch bestand und verhältnismäßig früh Arbeitsschutzmaß- nahmen praktisch durchgeführt worden sind. Die Zahl der männlichen Mesothe- liomtoten wird von Peto für Westeuropa in den nächsten 30 Jahren auf circa 250 000 prognostiziert (22). Für Deutschland rechnet Coenen vom Hauptverband der gewerblichen Berufs- genossenschaften in St. Augustin mit dem Gipfel der Mesotheliomtodesfälle um das Jahr 2017 (10). Die tatsächlich beobachteten Zahlen der letzten zehn Jahre folgen der errechneten Kurve rela- tiv gut, sodass die Hochrechnungen als realistisch anzusehen sind (Grafik 1).
Diagnostik
Die Diagnose des MPM bleibt eine Herausforderung für den Kliniker und den Pathologen. Nur in enger Zusam- menarbeit zwischen Beiden ist die manchmal schwierige Diagnose als Sy- nopsis klinischer, röntgenologischer, endoskopischer und histologischer Be- funde zu stellen.
Anamnese
Der Berufsanamnese bei klinischem Verdacht auf ein MPM kommt beson- dere Bedeutung zu. Bei der langen La- tenz zwischen Exposition und Tumor- manifestation – im Mittel 35 Jahre – muss der Arzt manchmal detektivische Fähigkeiten entwickeln. Die Fülle as- besthaltiger Produkte der Industrie ist kaum zu überblicken, Kennzeichnungs- pflicht besteht erst seit Ende der 70er- Jahre. Mit Abstand der wichtigste Be- reich der Arbeitsgefährdung ist im Um- gang mit Asbestzement und „schwach gebundenen Asbestfasern“, wie sie zur Isolierung von Lüftungsrohren und Stahlkonstruktionen bis zur Mitte der 70er-Jahre noch verbindlich vorge- schrieben waren, zu suchen. Vernach- lässigt wurde in der Vergangenheit auch das Problem der Asbestbelastung bei Arbeiten in der Umgebung von asbest- 1 200
1 000 800 600 400 200 0
1960 1980 2000
1988
2020 2040
Anzahl
Entschädigte Erkrankungen Schätzung gemäß Berufskrank- heitendokumen- tation Grafik 1
Beobachtete und erwartete Mesotheliomfälle nach Coenen et al. (10) in Westdeutschland. Zum Zeitpunkt der Prognose waren lediglich die bis 1988 aufgetretenen und als Berufs- krankheit entschädigten Erkrankungen nach Nr. 4105 BKV
„Durch Asbest verursachtes Mesotheliom des Rippenfelles, des Bauchfelles oder des Perikards“ bekannt.
Abbildung 2: Malignes, knotig die parietale Pleura in ihrer Gesamtheit bedeckendes malignes Pleuramesotheliom (Operationssitus).
emittierenden Arbeitsplätzen und die indirekte Asbestbelastung durch as- beststaubverunreinigte Kleidungs- stücke, welche von den Ehefrauen von Asbestarbeitern gereinigt wurden. Da- gegen wurden die Gefahren einer nicht berufsbedingten Gefährdung der All- gemeinbevölkerung durch Asbest in der Vergangenheit über-
schätzt (14).
Klinik
Die klinische Symptomatik ist uncharakteristisch und trägt nur wenig zur Diagnosestel- lung bei. In frühen Stadien der Erkrankung sind typische Tu- morsymptome wie Müdigkeit, Abgeschlagenheit und Ge- wichtsverlust mit 15 Prozent selten (4). Zu den am häufig- sten angegebenen Sympto- men gehören die Dyspnoe mit kaum merklichem Beginn in drei Viertel der Fälle und zu- nehmender schlecht lokali- sierbarer Thoraxschmerz. Er verschwindet im Gegensatz zur benignen Asbestpleuritis nicht bei Auftreten von Pleu- raerguss. In gut einem Drittel der Fälle wird trockener Reiz- husten angegeben.
Labor
In der klinischen Laborrouti- ne gibt es keine auf das MPM hinweisende Parameter. Häu- fig finden sich nur wenig ausgeprägte Entzündungszei- chen mit erhöhten Leuko- zyten- und Thrombozyten- zahlen sowie Anstieg der Lak- tatdehydrogenase und alkali-
schen Phosphatase. Auch die derzeit gängigen Tumormarker aus dem Serum erlauben keine Diagnose: karzinoem- bryonales Antigen (CEA) wird nahezu regelhaft in niedriger Konzentration gefunden, während TPS (Tissue Poly- peptide Specific Antigen) und CYFRA 21-1 (Cytokeratin-Fragment 21-1) in er- höhter Konzentration gefunden wer- den können.
Bildgebende Verfahren
Sonographie
Ein Pleuraerguss ist bei 80 Prozent der Patienten bei der Erstvorstellung vor- handen. Die Sonographie erlaubt – ne- ben der Darstellung von Pleuraergüs-
sen – die Beurteilung des Tumoraus- maßes und die Invasion benachbarter Strukturen (Zwerchfell, Abdomen).
Röntgenbild des Thorax
In der Mehrzahl findet sich im Rönt- genbild des Thorax als Ausgangsbefund ein einseitiger Pleuraerguss meist ohne Mediastinalverlagerung. In zwei Drittel
der Fälle ist der Erguss rechtsseitig lo- kalisiert. Ebenso können mittels der konventionellen Aufnahme eine diffu- se oder noduläre Pleuraverdickung so- wie eine Schrumpfung des Hemithorax aufgedeckt werden (Grafik 2).
Computertomographie
Die Computertomographie hat in der Diagnose und Stadieneinteilung des MPM einen zentralen Stellenwert (Grafik 3). Insbesondere eine Infiltrati- on der Brustwand, die Beteiligung der Lunge sowie ein Befall des Perikards, der mediastinalen Lymphknoten und der kontralateralen Lunge lassen sich mit dieser Methode beurteilen. Dar- über hinaus können Pleuraplaques oft besser als mit der konventionellen Röntgenaufnahme nachgewiesen wer- den.
Magnetresonanztomographie und Positronenemissionstomographie
Die Magnetresonanztomographie und die Positronenemissionstomographie können bei besonderen Fragestellun- gen wie zum Beispiel der Beurteilung der Infiltration brustwandnaher Struk- turen und eines Tumorrezidivs als er- gänzende Maßnahmen in Betracht kommen (2, 13).
Invasive Verfahren
Pleurapunktion
Ein durch Punktion gewonnener Pleu- raerguss ist in jeweils der Hälfte der Fäl- le serös oder hämorrhagisch. Die Ana- lyse gewonnener Exsudate ergibt bei zu- nehmender Tumorlast erniedrigte pH- und Glucosewerte sowie erhöhte Hya- luronsäurewerte. Dagegen ist das CEA in der Regel im Erguss nicht oder nur gering erhöht nachweisbar (16).
Pleurabiopsie
Die blinde Pleurabiopsie hat eine Sen- sitivität von unter 50 Prozent, da das MPM häufig in den distalen Teilen der parietalen/diaphragmalen Pleura auf- tritt, die für eine blinde Biopsie schlecht erreichbar sind (17).
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4 4 Grafik 2
Schematische Darstellung einer Pleuraverdickung sowie Schrumpfung des Hemithorax in der Röntgenthoraxaufnah- me. (1) Pleuraerguss, (2) „knollige“, von der Brustwand aus- gehende Tumormassen, (3) perikardiale tumoröse Infiltrati- on und (4) kontralaterale Pleuraplaques
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4 Grafik 3
Schematische Darstellung typischer Veränderungen beim malignen Pleuramesotheliom in der Computertomographie.
(1) Freier Pleuraerguss, (2) tumorige Infiltration der Pleura, (3) knotige Tumorinfiltration des Perikards und (4) kontrala- terale Pleuraplaques
Thorakoskopie
Bei der Thorakoskopie handelt es sich um eine endoskopische Technik, die sich in der Hand erfahrener Pneumo- logen und Thoraxchirurgen zuneh- mender Beliebtheit erfreut und deren diagnostische Ausbeute zwischen 90 und 95 Prozent liegt. Sie kann in loka- ler Anästhesie mit leichter Sedierung oder besser zur Vermeidung einer Tu- morkontamination in Vollnarkose mit einem doppelläufigen Tubus zur ge- trennten Lungenventilation durchge- führt werden (6).
Während der Thorakoskopie ist ei- ne komplette Betrachtung des betrof- fenen Hemithorax und somit die di- rekte Beurteilung des Tumorausma- ßes möglich (4). Die Biopsieentnahme makroskopisch suspekter Areale er- folgt unter direkter Sicht. Zur Beurtei- lung der Tumorinfiltration in umge- bende anatomische Strukturen und der damit exakten prätherapeutischen Stadieneinteilung ist auch im Hinblick auf eine radikale Operation die geziel- te Entnahme von Biopsien nötig.
Für die Thorakoskopie als diagno- stische Maßnahme spricht neben der guten Verträglichkeit und günstigen Kosten-Nutzen-Relation die hohe Sensitivität von 90 Prozent (17).
Bronchoskopie
Die Bronchoskopie wird zum Aus- schluss eines Bronchialkarzinoms mit Pleuritis carcinomatosa (Adenokarzi- nom?) durchgeführt, gelegentlich auch zum Nachweis der Asbestbela- stung durch bronchoalveoläre Lavage
(Asbestkörperchen!), trägt aber zur Diagnostik des malignen Pleurameso- thelioms nicht bei.
Mediastinoskopie/Laparoskopie
Im Rahmen der Stadieneinteilung, vor allem vor geplanten operativen Ein- griffen, ist die Mediastinoskopie emp- fehlenswert, in bis zu 50 Prozent las- sen sich dabei, trotz unauffälligem CT- Thorax tumorbefallene Lymphknoten ipsilateral (N2) finden. Während die Spezifität der Mediastinoskopie 100 Prozent beträgt, liegt die Sensitivität zwischen 80 bis 95 Prozent, da nicht al- le Lymphknotenstationen erreichbar sind (18).
Präoperativ sollte ebenfalls eine Laparaskopie zum Ausschluss eines fortgeschrittenen Tumors durchge- führt werden.
Zytologie/Histologie
Die zytologische Untersuchung ge- wonnener Exsudate erbringt in 50 Pro- zent positive Ergebnisse. Da die Diffe- renzierung gegenüber reaktiv verän- derten Mesotheliomzellen schwierig ist, kommen auch falsch-negative Befunde vor. Die Sensitivität beim epithelialen Typ liegt deutlich höher als beim bi- phasischen Typ. Die Typisierung der Tumorzelle, insbesondere die Unter- scheidung zwischen Adenokarzinom und Pleuramesotheliom, kann ähnli- che Schwierigkeiten wie die histologi- sche Beurteilung bereiten. Mit der Entwicklung immunhistochemischer Methoden wurde die Diagnose in den letzten Jahren jedoch einfacher. Beim Verdacht auf ein MPM gilt heute der positive Nachweis von Cytokeratin und Vimentin bei fehlendem Nach- weis von CEA als richtungsweisend.
Darüber hinaus kann der beim MPM fehlende Nachweis des monoklonalen Antikörpers Leu-M1 (CD15) zur Dif- ferenzialdiagnose gegenüber dem Adenokarzinom herangezogen wer- den (20). In circa zehn Prozent der Fälle ist eine eindeutige Aussage MPM oder Adenokarzinom nicht möglich.
Derzeit werden ein epithelialer Typ in circa 50 Prozent, ein sarkomatöser
oder mesenchymaler Typ in circa 15 Prozent und ein Mischtyp in circa 35 Prozent der Fälle unterschieden.
Makroskopisch umscheidet der Tu- mor die Lunge als breite, schwartige fischfleischartige Verdickung und geht mit einem hämorrhagischen fibrosie- renden Exsudat einher. Histologisch findet sich ein mesenchymales Grund- gerüst aus spindeligen Zellen und kol- lagenen Fasern in welches plumpe epithelähnliche Zellen eingeschlossen sind. Im weiteren Verlauf können auch Metastasen in den Lymph- knoten, der Leber, dem Skelettsystem und den Nieren auftreten.
Funktionsuntersuchungen
Die Funktionsuntersuchungen haben vor allem im Hinblick auf das weitere therapeutische Vorgehen beim MPM Bedeutung. Neben der Spirometrie und der arteriellen Blutgasanalyse als Basisuntersuchungen sind EKG und Echokardiographie obligat. Bei einer geplanten Operation ist zur Berech- nung der postoperativen Funktionsre- serve die Durchführung einer Lungen- perfusionsszintigraphie mit Seiten- quantifizierung notwendig. Darüber hinaus können in bestimmten Fäl- len weitere Belastungsuntersuchun- gen wie beispielsweise Rechtsherzka- theter und Ergospirometrie notwen- dig werden.
Differenzialdiagnose
Im Rahmen der Differenzialdiagnose müssen zunächst benigne Pleuraer- güsse, hierbei insbesondere der benig- ne Asbesterguss sowie alle anderen malignen Pleuraergüsse abgegrenzt werden. Bei infiltrativem Wachstum müssen eine Pleurakarzinose, Meta- stasen eines Adenokarzinoms oder ein peripheres Bronchialkarzinom ausge- schlossen werden.
Stadieneinteilung
Seit den 70er-Jahren wurden verschie- dene Stadieneinteilungen des mali- gnen Pleuramesothelioms entwickelt.
Gegenwärtig wird das vom American
´ Tabelle 1CC´
Stadieneinteilung des malignen Pleuramesothelioms in Anlehnung an die UICC/AJCC 1997
Stadium IA T1a N0 M0
Stadium IB T1b N0 M0
Stadium II T2 N0 M0
Stadium III T1,2 N1 M0
T1,2 N2 M0
T3 N0-2 M0
Stadium IV T4 N0 M0
T1–4 N3 M0
T1–4 N0-3 M1
Joint Committee on Cancer (AJCC) vorgeschlagene TNM-System verwen- det. Dieses ist zuletzt durch die In- ternational Mesothelioma Interest Group (IMIG) unter Berücksichti- gung der Prognose bei Tumorausbrei- tung (T-Status) des nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms angelehnt und bedarf unter Berücksichtigung der Tumorausbreitung per continuitatem und Befall ungewöhnlicher Lymph- knotenstationen weiterer Validierung (Textkasten und Tabelle 1).
Therapie
Das maligne Pleuramesotheliom hat trotz des sicher malignen Verhaltens mit lokaler Invasion, Destruktion, Bil- dung von Lymphknoten- (50 Prozent) (30) und Fernmetastasen (33 Prozent bis 49 Prozent) (28) einen vergleichs- weise langsamen Spontanverlauf. Es werden mediane Überlebenszeiten von 4 bis 18 Monaten ohne Therapie angegeben (15, 28).
Bis vor wenigen Jahren gab es kein therapeutisches Konzept das zu einer deutlichen Verbesserung dieser Über- lebensraten führte. In historischen und aktuellen Kollektiven werden bei unselektionierten Patienten mediane Überlebensraten von 4 bis 38 Mona- ten nach resezierenden Verfahren mit und ohne adjuvante Behandlung an- gegeben (9, 11, 21, 29, 30, 36). Verge- sellschaftet mit diesen eher beschei- denen Ergebnissen in der Resektion war eine hohe Morbidität und Mor- talität: Bei dem Versuch der komplet- ten Tumorexstirpation durch extra- pleurale Pleuropneumonektomie ver- starben zwischen 5,5 Prozent und 31 Prozent in den 70er- und 80er-Jahren (9, 29, 35).
Seit Beginn der 90er-Jahre be- kommt jedoch die Therapie des mali- gnen Pleuramesothelioms neue Im- pulse durch multimodale Therapie- konzepte, sorgfältigere Selektion der Patienten und durch neue Behand- lungsmethoden wie die Gen- oder fo- todynamische Therapie.
Im Folgenden wird eine kurze Zu- sammenfassung der Modalitäten und der derzeit sinnvollen Konzepte und Aussichten gegeben.
Strahlentherapie
Die transkutane Radiatio konnte kei- nen lebensverlängernden Effekt zei- gen, wenn auch eine Tumorreduktion beschrieben wird.
Da die Lunge im Bestrahlungfeld liegt und radiosensible Organe wie das Knochenmark, der Ösophagus und das Herz direkt benachbart sind und zudem für adäquate Effekte einer Do- sis von über 50 Gy erforderlich ist, werden häufig Strahlenpneumonitis, Lungenfibrose, Ösophagitis und Peri- karderguss beobachtet. Die Überle- benszeiten werden mit einem Median zwischen 6 und 13 Monaten angege- ben (31, 34).
Bei multimodalen Konzepten hat die Strahlentherapie einen festen Stel- lenwert. Ihr wird die entscheidende Rolle in der lokalen Kontrolle nach resezierenden Verfahren zugeschrie- ben. Nach unveröffentlichten Daten soll eine Reduktion von Lokalrezi- diven nach extrapleuraler Pleuro- pneumonektomie von zehn Prozent auf 3,3 Prozent durch die adjuvante Radiatio von 54 Gy erzielt werden können (31).
Als Standard muss die prophylakti- sche, lokale Radiatio nach diagnosti- schen und therapeutischen Eingriffen wie Punktionen oder Thorakoskopien angesehen werden (6).
Chemotherapie
Alle Untersuchungen bezüglich der Monochemotherapie sind enttäu- schend. Partielle Remissionen, über sechs bis acht Monate anhaltend, kön- nen bei 15 Prozent durch 5-Fluoroura- cil, bei 20 bis 25 Prozent durch Do- xorubicin, Methotrexat oder Ifosfa- mid erwartet werden. Vinca-Alkaloi- de und Paclitaxel haben keine Wir- kung, platinhaltige Therapeutika nur eine geringe. Neuere Medikamente wie Gemcitabin können noch nicht ab- schließend beurteilt werden. Auch Po- lychemotherapien führen kaum zu besseren Ansprechraten. Am positiv- sten wird die Kombination mit Cispla- tin und Gemcitabin mit einer An- sprechrate über 50 Prozent und einer Verbesserung der Symptome in 90 Prozent bewertet (34).
TNM-Klassifizierung des malignen Pleuramesothelioms (MPM) T-Primärtumor
T1aTumor begrenzt auf die ipsilaterale parietale und/oder mediastinale und/oder diaphragma- tische Pleura. Keine Beteiligung der viszeralen Pleura.
T1b Tumor begrenzt auf die ipsilaterale parietale und/oder mediastinale diaphragmatische Pleura. Befall der viszeralen Pleura durch ein- zelne Tumorherde.
T2 Tumorbefall aller ipsilateraler Oberflächen (parietale, mediastinale, diaphragmatische und viszerale Pleura) mit zusätzlicher Beteili- gung einer der folgenden Strukturen:
❃Zwerchfell
❃ipsilaterale Lunge (ausgehend von viszeraler Pleura)
T3 Tumor lokal fortgeschritten, aber noch poten- ziell resektabel. Tumorbefall aller ipsilateralen Oberflächen (parietale, mediastinale, dia- phragmatische und viszerale Pleura) mit zu- sätzlicher Beteiligung einer der folgenden Strukturen:
❃thorakale Faszie
❃mediastinales Fettgewebe
❃nichttransmuraler Perikardbefall
❃ipsilateraler Brustwandbefall in Form einzel- ner komplett resezierbarer Herde T4 Tumor lokal fortgeschritten und technisch in-
operabel. Tumorbefall aller ipsilateraler Ober- flächen (parietale, mediastinale, diaphragma- tische und viszerale Pleura) mit zusätzlicher Beteiligung einer der folgenden Strukturen:
❃diffuse Ausbreitung oder multifokale Tu- mormassen in der Brustwand
❃direkte Ausbreitung des Tumors durch das Zwerchfell in das Peritoneum
❃direkte Ausbreitung des Tumors in die kon- tralaterale Pleura
❃direkte Ausbreitung des Tumors in ein oder mehrere mediastinale Organe
❃direkte Ausbreitung des Tumors in die Wir- belsäule
N-Lymphknoten
N0 keine regionären Lymphknoten N1 Lymphknotenmetastase(n) in ipsilateralen,
peribronchialen und/oder ipsilateralen Hilus- lymphknoten (einschließlich Befall durch di- rekte Ausbreitung des Primärtumors) N2 Metastasen in ipsilateralen, mediastinalen
und/oder subkarinalen Lymphknoten N3 Metastasen in kontralateralen mediastinalen,
kontralateralen Hilus-, ipsi- oder kontralatera- len Skalenus- oder supraklavikulären Lymph- knoten
M-Fernmetastasen M0 keine Fernmetastasen M1 Fernmetastasen Textkasten
Operation
Von chirurgischer Seite kommen die Pleurektomie als palliative Resektion und die extrapleurale Pleuropneumon- ektomie als Resektion mit kurativer In- tention zum Einsatz. Die Indikationsstel- lung zur Pleurektomie erfolgt bei thera- pierefraktärem Erguss und bei beabsich- tigter Tumorreduktion als Vorbereitung zur Durchführung anderer Therapieop- tionen. Liegt ein niedriges Tumorstadi- um vor (begrenzter Pleurabefall), stellt sich die Indikation zur extrapleuralen Pleuropneumonektomie mit Resektion des Zwerchfells und des Perikards und plastischem Ersatz dieser Strukturen.
Durch Standardisierung dieses Eingriffs und ein verbessertes perioperatives Ma- nagement konnte die Mortalität in spe- zialisierten Zentren auf sechs Prozent und die Morbidität auf 25 Prozent ge- senkt werden (31, 36).
Multimodaler Ansatz
Bei der Kombination der Pleuropneu- monektomie mit postoperativer Ra- diatio und Chemotherapie konnte erstmals bei einem auf die Prognose- faktoren hin selektionierten Patien-
tenkollektiv ein deutlicher Überle- bensvorteil gesichert werden. Etwa 17 Prozent der Patienten ohne Lymph- knotenmetastasen mit einem epithe- lialen Zelltyp wurden ohne mikrosko- pisch nachweisbaren Tumorrest rese- ziert. Bei dieser Gruppe wurde ein me- dianes Überleben von 51 Monaten und eine Fünf-Jahres-Überlebensrate von 46 Prozent beschrieben. Auch wenn nur ein „Selektionsvorteil“ vorlag, profitierten die Patienten nachweislich mit verlängerten medianen Überle- bensraten zwischen 21 und 26 Mona- ten und Fünf-Jahrs-Überlebensraten von 17 bis 25 Prozent (36).
Innovative Verfahren
Gentherapie, fotodynamische Therapie und Immuntherapie
Die Gentherapie, die fotodynamische Therapie sowie die Immuntherapie gehören zu den neueren Therapiever- fahren, welche Gegenstand klinischer Forschung sind. Für alle drei Verfahren liegen positive Ergebnisse bei selektio- nierten Patienten vor; eine abschließen- de Beurteilung ist derzeit noch nicht möglich (1, 5, 23, 33, 34).
Therapiekonzept nach derzeitigem Erkenntnisstand
Im Frühstadium der Erkrankung ist in kurativer Intention die extrapleura- le Pleuropneumonektomie mit adju- vanter Radiatio anzustreben. Sollte sich intraoperativ der Tumor als nicht resektabel erweisen, kann die parieta- le Pleurektomie zur Vermeidung rezi- divierender Pleuraergüsse palliativ vorgenommen werden. Bei rezidivie- renden Ergüssen sollte eine thorako- skopische Talkumpleurodese und die Radiatio der Zugangsbereiche erfol- gen. Bei allen anderen Konstellatio- nen ist ein individuelles palliatives Vorgehen und bei innovativen Verfah- ren die Anbindung an Studien zu emp- fehlen.
❚Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2000; 97: A 3257–3262 [Heft 48]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literatur- verzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.
Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Nikolaus Konietzko Abteilung Pneumologie – Universitätsklinik Ruhlandklinik
Tüschener Weg 40 45239 Essen
Das Belastungs-EKG findet breite Anwendung im Rahmen der Ab- klärung einer koronaren Herzerkran- kung. Die Signifikanz hierbei auftre- tender ventrikulärer Extrasystolen bei ansonsten asymptomatischen Perso- nen ist jedoch umstritten. Eine fran- zösische Arbeitsgruppe untersuchte bei betroffenen Patienten den Lang- zeitverlauf im Hinblick auf eine even- tuell erhöhte kardiovaskuläre Morta- lität.
6 101 asymptomatische Männer, bei denen in den Jahren 1967 bis 1972 Er- gometrien durchgeführt wurden und
bei denen ventrikuläre Extrasystolen aufgetreten waren, wurden in diese Studie eingeschlossen. Dabei galt eine Extrasystolierate von mehr als zehn Prozent aller ventrikulärer Depolari- sationen sowie paarweise oder in Sal- ven auftretende Extrasystolen als ge- häufte Extrasystolie.
Diese Kriterien wurden von 138 der Untersuchten erfüllt. Nach 23 Jahren hatte diese Gruppe ein um den Faktor 2,67 erhöhtes Risiko für einen Tod mit kardiovaskulärer Ursache. Dies blieb auch nach Multivarianzanalyse be- kannter Risikofaktoren für die KHK
bestehen. Hierbei wurde sogar deut- lich, dass die gehäufte Extrasystolie ein gleich hohes Langzeitrisiko auf- wies wie belastungsinduzierte Isch-
ämiezeichen. acc
Jouven X et al.: Long-term outcome in asymptomatic men with exercise-induced premature ventricular de- polarizations. N Eng J Med 2000; 343: 826–833.
Dr. Jouven, Service de Cardiologie, Hopital Europeen Georges Pompidou, 20 rue Le Blanc, 75015 Paris, Frankreich.
Erhöhtes KHK-Risiko bei
ventrikulären Extrasystolen im EKG bei asymptomatischen Männern
Referiert
