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em Arzneimittelgesetz von 1976 zufolge müssen drei Kriterien erfüllt sein, um eine Zulas- sung und damit in der Regel auch eine Erstattung für ein Arzneimittel zu begründen: Wirksamkeit, Unbe- denklichkeit und Qualität des Medi- kaments (1). Weitere Kriterien, die für die Erstattung und Verordnungs-fähigkeit zunehmend Bedeutung erlangen, sind der (Zusatz-)Nutzen und, wenn ein solcher vorliegt, das Kosten-Nutzen-Verhältnis. Gemäß dem Sozialgesetzbuch (SGB) V soll der Nutzen anhand der Verbesse- rung des Gesundheitszustands, der Verkürzung der Krankheitsdauer, der Verlängerung der Lebensdauer,
der Verringerung der Nebenwirkun- gen und der Verbesserung der Le- bensqualität bewertet werden (2).
Im Methodenpapier des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitwesen (IQWiG) zur Nutzenbewertung werden darüber hinaus der interventions- und er- krankungsbedingte Aufwand sowie die Patientenzufriedenheit als Krite- rien angeführt und unter „patienten- relevante Therapieziele“ zusam- mengefasst (3). Außerdem verlangt das SGB V die Angemessenheit und Zumutbarkeit einer Kostenübernah- me durch die Versichertengemein- schaft (2). Allerdings wird die Me- thodik der Beurteilung kontrovers diskutiert (4, 5).
Die Evidenzbasis für Wirksam- keit, Unbedenklichkeit und Qualität zum Zeitpunkt der Zulassung ist normalerweise je ein präklinisches und klinisches Dossier, letzteres mit ein bis zwei Schlüsselstudien. Dies sind in der Regel randomisierte kon- trollierte klinische Studien (RCTs).
Während in den USA ein neues Arz- neimittel meist placebokontrolliert geprüft wird, erfolgt hierzulande die Prüfung – soweit möglich – gegen eine Standardtherapie (6).
Bei der gegenwärtigen Rechtsla- ge und Praxis wird ein Medikament nur dann zugelassen, wenn hinsicht- lich der Wirksamkeit und Unbedenk- lichkeit Daten der Evidenzstufe 1, und zwar aus RCTs, vorliegen.
Zum Beleg eines physiologi- schen Effekts in einer Studienumge- bung sind RCTs unbestritten die beste Methode, weil sie – adäquates Design, korrekte Durchführung und Auswertung vorausgesetzt – die höchste interne Validität liefern. Für KOSTEN-NUTZEN-BEWERTUNG VON MEDIKAMENTEN
Die Gesamtevidenz sollte berücksichtigt und bewertet werden
Die selektive Berücksichtigung ausschließlich kontrollierter randomisierter Studien bei der Nutzenbewertung verzögert oder verhindert den Zugang zu potenziell nützlichen Medikamenten.
Das hat Konsequenzen, sowohl für die Arzneimittelforschung als auch für den Patienten.
Torsten Strohmeyer, Norbert Banik, Uwe Lützelberger
Foto:Photothek/Caro [m]
Leiter Forschung und Medizin: Prof. Dr. Stroh- meyer
Leiter Biostatistik und Epidemiologie: Dr. Dr.
Norbert Banik Leiter Erstattung und Gesundheitsökonomie:
Uwe Lützelberger Glaxosmithkline GmbH, Deutschland
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eine belastbare Bewertung des Zu- satznutzens bei Überlegenheitsstu- dien gegen etablierte Therapiestan- dards sind sie in der Regel ebenfalls notwendig.
Jedoch wird RCTs oftmals die größte oder gar alleinige „Wahr- heitsnähe“ bei der Nutzenbewer- tung zugeschrieben (3, 7). Bewiesen ist dies aber nicht (8–11). Die exter- ne Validität von RCT-Ergebnissen bleibt für konkrete medizinische Entscheidungssituationen in der Praxis oft fraglich.
RCTs und andere klinische Studi- en repräsentieren den Versorgungs- alltag oft nicht umfassend genug:
Prüfer sind nicht identisch mit spä- teren Behandlern; Studienpatienten sind nicht typische Patienten, son- dern kontrollierte Teilpopulationen;
die Studiensituation selbst schafft ein artifizielles Umfeld; Patienten- präferenzen sind für den Behand- lungserfolg relevant, sehr oft aber nicht sinnvoll randomisiert prüfbar.
Insofern ist es offensichtlich, dass RCTs im aktuellen Zulassungs- kontext nicht unbedingt alle Facet- ten eines möglichen Nutzens einer medikamentösen Therapie abbilden können. Gerade bei chronischen Er- krankungen ist es reine Theorie, alle medizinischen Fragestellungen, die für die Nutzenbewertung eines Me- dikaments relevant sein können, in RCTs beantworten zu wollen. Es gibt etwa verschiedene relevante medizinische Fragestellungen in unterschiedlichen Subindikationen und Populationen, die in umfangrei- chen Studien theoretisch prüfbar wären, für die aber die Randomisie- rung von Patienten aus vielfältigen Gründen (Verfügbarkeit von Prüf- zentren, Patientenbereitschaft zur Randomisierung et cetera) niemals würden initiiert werden können.
RCTs sind somit zwar notwen- dig, müssen aber durch weitere In- strumente der (Kosten-)Nutzen-Be- wertung ergänzt werden. Studien- oder auch Versorgungsdaten ande- rer Evidenzklassen müssen hinzu- gezogen werden (12–14). Auf diese Art und Weise kann man alle ver- fügbaren Erkenntnisse einbeziehen (15) statt sich auf die theoretisch bestmögliche Evidenz zu beschrän- ken. So kommt man in jedem Fall zu
einer Bewertung anstatt wegen nicht berücksichtigter Ergebnisse überhaupt keine Empfehlung ablei- ten zu können.
Fehlende Daten zum (Zusatz-) Nutzen aus RCTs bedeuten somit nicht generell „fehlende Evidenz für Zusatznutzen“ oder gar „Evidenz für fehlenden Zusatznutzen“.
Ungeachtet obiger Methodenkri- tik ist jedoch festzustellen, dass bei der Zulassung eines Medikaments normalerweise nur begrenzt Daten zum Zusatznutzen im Vergleich zu Therapiealternativen vorliegen: So findet man gemäß den Vorschriften im Zulassungspaket meist nur den Beleg einer Nichtunterlegenheit in einem prädefinierten Endpunkt.
Deshalb werden bei der Be- und Auswertung dieser Nichtunterlegen- heitsstudien durch die Zulassungs- behörden oftmals zusätzliche Nut- zenerwägungen und indirekte Rück- schlüsse im Hinblick auf den Nut- zen von Alternativtherapien gezo- gen, was zu einer Zulassungspopu- lation führen kann, die enger ist als die untersuchten Studienpopulatio- nen – mit all den Konsequenzen für die damit erfolgende Segmentie- rung der Patientenpopulationen im medizinischen Alltag. Festzuhalten
bleibt: Bei der derzeitigen Rechtsla- ge und Praxis wird ein Medikament nur zugelassen, für das hinsichtlich Wirksamkeit, Unbedenklichkeit und Qualität in der Regel Daten der höchsten Evidenzstufe, und zwar aus RCTs, vorliegen.
Oft liegt allerdings nur ein Ver- gleich zu einem Goldstandard vor.
Gerade gegen Therapien, die zeit- gleich entwickelt wurden, konnte bis zum Zeitpunkt der Zulassung gar nicht getestet werden.
Die Nutzenevidenz eines Medi- kaments ist bei der Zulassung somit auf die klar definierte kontrollierte Studienpopulation beschränkt. Im ärztlichen Alltag wird diese auf die Versorgungssituation, das heißt auf den konkreten Patienten übertragen.
Der Wissen über die Wirksamkeit,
den (Zusatz-)Nutzen oder das Scha- denspotenzial eines Arzneimittels wird so nach der Zulassung sinnvol- lerweise durch die Erfahrungen in der Anwendung ergänzt.
Gegenwärtig ist es akzeptiert, dass sich das volle Potenzial einer Arzneimitteltherapie meist erst mit wachsender Erfahrung erschließt.
Deshalb fordern Behörden vermehrt die ergänzende, systematische Be- obachtung nach der Zulassung. So können fortlaufend verbindliche Aussagen zum Nutzen-Risiko-Pro- fil getroffen werden (16, 17).
Hieraus ergibt sich vor allem für chronische Erkrankungen und deren Prävention, dass die Kenntnisse über den Zusatznutzen nach der Zu- lassung kontinuierlich zunehmen und dieser folglich auch erst im zeit- lichen Verlauf belegbar wird. Hin- gegen ist bei akuten Therapien der Zusatznutzen oft schon bei der Zu- lassung besser belegbar. So entsteht das Dilemma, dass im marktwirt- schaftlich relevanten Abschnitt zwi- schen Zulassung und Patentablauf eine möglichst breite Evidenzbasis für einen Zusatznutzen geschaffen werden muss. Dies stellt den Her- steller vor eine weitere Anforderung in einem medizinischen Umfeld,
das sich auch noch durch die Zulas- sung weiterer Präparate ändern kann.
Die Nutzen-Risiko-Bewertung eines Medikaments ist also stets ei- ne Momentaufnahme, die aber mit der Dauer des Lebenszyklus solider wird. Fast nie kommt es zu einer abschließenden Bewertung (17). Die Beurteilung eines Arzneimittels er- folgt somit kontinuierlich, was in enger Abstimmung zwischen dem Hersteller, Ärzten und Behörden ge- schieht. Dies ist bereits seit Jahren und lange vor der Etablierung des IQWiG gängige Praxis und hat sich im Wesentlichen bewährt.
Trotzdem besteht zunehmend die Gefahr eines realitätsfernen Para- digmenwechsels: Früher wie heute stellt der pharmazeutische Unter-
Kontrollierte randomisierte Studien können nicht
alle Facetten eines möglichen Nutzens abbilden.
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nehmer den Anwendern und den Pa- tienten ein experimentell und kli- nisch geprüftes, sicheres und wirk- sames Medikament mit hoher Qua- lität zur Verfügung. Bisher war es akzeptabel und sinnvoll, vom Stand des Wirksamkeit-Sicherheit-Verhält- nisses bei der Zulassung vorläufig auf das spätere Nutzen-Schaden- Verhältnis zu schließen. Heute wird das oft nicht akzeptiert oder dadurch erschwert, dass nur die höchstmög- liche Evidenzstufe berücksichtigt wird, Patientenkollektive unplausi- bel eng definiert und/oder die Aus- wahl der Vergleichstherapie nicht adäquat zum Stand der Wissen- schaft und/oder der Versorgungssi- tuation gewählt werden.
Ein zunehmend puristisches Her- angehen an die Berücksichtigung von Nutzenevidenz bis hin zum Ausschluss vorhandener Evidenz führt zu immer mehr Fällen mit möglicherweise falschnegativer Be- urteilung. So bleibt Patienten unter Umständen über lange Zeit der Zugang zu einem Medikament oder dessen Erstattung verwehrt.
Früher wurde akzeptiert, dass sich der Nutzen eines Medikaments erst im Laufe seines Lebenszyklus vollständig erschließt. Heute wird jedoch ein erweitertes Medikamen- teninformationspaket mit belastba- ren Aussagen, wie zum Zusatznut- zen im Vergleich mit Alternativen, bereits bei der Zulassung oder früh- zeitig danach gefordert (18).
Diese gestiegenen Anforderun- gen müssen innerhalb der unverän- dert kurzen Zeitspanne der Patent- exklusivität erfüllt werden. Daher wird mittlerweile auch von pharma- kritischen Stimmen gefordert, die Patentlaufzeiten zu verlängern (19).
In jedem Fall bedarf es einer gesell- schaftlichen Debatte zur Abwägung zwischen einem möglichst umfas- senden, alle Fragen beantwortenden Datenpaket zu neuen Medikamen- ten und dem gesellschaftlichen und wirtschaftlichen Interesse an phar- mazeutischer Innovation.
Fazit
Die klinische Evidenz für Wirksam- keit, Sicherheit und Nutzen eines Arzneimittels ist zum Zeitpunkt der Zulassung solide. Die klinische Evi-
denz für den Zusatznutzen im Ver- gleich zu Alternativen ergibt sich hingegen zum Zeitpunkt der Markt- einführung oft nur indirekt – auch aufgrund fehlender Überlegenheits- studien, vor allem bei Medikamen- ten zur (Sekundär-)Prävention oder zur Therapie chronischer Erkrankun- gen. Hier muss die pharmazeutische Industrie umdenken und künftig diese wichtigen Daten früher liefern.
Eine Beschränkung der Nutzenbe- wertung auf die Evidenz aus RCTs greift dabei allerdings zu kurz. Das Beharren auf einem „Outcome-Pu- rismus“ bei Entscheidungen zur Verordnungsfähigkeit und zur Er- stattung verzögert oder verhindert den Zugang zu potenziell nützlichen Arzneimitteln. Mittelfristig könnte sich der Fokus der forschenden Pharmaunternehmen deshalb auf Krankheitsbilder mit prüfbaren schnellen „harten Endpunkten“, auf akute lebensbedrohliche Erkran- kungen verschieben. Aufgrund der limitierten Patentlaufzeiten könnten neue Medikamente für chronische Erkrankungen mit späten Endpunk- ten oder zur Prävention unent- wickelbar werden. Hieraus ergeben sich einige praktische Anregungen:
cMit der Zulassung wird einem Medikament ein positives Nutzen- Risiko-Verhältnis attestiert. Aussa- gen zu einem Zusatznutzen im Ver- gleich zu Therapiealternativen sind gerade für Medikamente in frühen Phasen des Lebenszyklus nur einge- schränkt zu treffen, da direkt ver- gleichende Studien mit Therapieal- ternativen nicht oder nur begrenzt vorliegen. Deshalb ist für die Be- wertung eines Zusatznutzens eine umfassendere Berücksichtigung der Gesamtevidenz unabdingbar.
cDie forschende Arzneimittel- industrie muss erkennen, dass für neue Medikamente der Nachweis des Zusatznutzens zunehmend mit direkt vergleichenden Überlegen- heits-RCTs zu erbringen sein wird.
Dies wird allerdings nicht immer für alle Fragestellungen möglich sein.
cEine Nutzenbewertung, die ausschließlich auf dem Evidenzgrad 1 (RCTs) basiert, ist nicht ziel- führend und geht an der Alltagsrea- lität vorbei. Prinzipiell können alle Evidenzgrade relevant sein (15).
cDeshalb erscheinen die Diskus- sion und Abstimmung mit medizini- schen Fachspezialisten, Patienten- verbänden und Pharmaherstellern zum Beginn jeder Nutzen- bezie- hungsweise Kosten-Nutzen-Bewer- tung durch das IQWiG hilfreich und notwendig. Bei unklarer Nutzenbe- wertung sollte abgewogen werden, ob das Vorenthalten oder der Zugang zu dem Medikament den potenziell größeren Nutzen/Schaden bedeutet.
cEs sollte akzeptiert werden, dass sich die Nutzenbewertung im Laufe des Lebenszyklus eines Me- dikaments verändert, da in der Re- gel während der Patentschutzlauf- zeit – beispielsweise im Rahmen von Zulassungserweiterungen, Lang- zeitstudien oder Registerprojekten – zusätzliche Daten generiert werden.
cEs sollte eine offene Risikode- batte über Surrogat- und Interme- diärpunkte erfolgen. Es gibt zahlrei- che positive und negative Beispiele, in denen die Beeinflussung von Sur- rogatparametern den späteren Nut- zen entweder korrekt vorhersagte (Statine, HIV-Präparate, Antihyper- tensiva) oder aber sich dieser Rück- schluss als trügerisch erwies (Anti- arrhythmika, Remissionen bei soli- den Tumoren).
cFür die Industrie wäre eine Konsultationsmöglichkeit in frühen Planungsstadien beim IQWiG oder beim Gemeinsamen Bundesaus- schuss hilfreich, um die angespro- chenen Aspekte für die Arzneimit- telentwicklung im Vorfeld zu disku- tieren.
cEs ist fraglich, ob die jetzigen Patentlaufzeiten für Medikamente ausreichen. Hier ist eine Debatte mit dem Akzent „Forschung, Innova- tion, Wirtschaft“ notwendig. Neben dem Gesundheitsministerium müs- sen die Forschungs- und Wirtschafts- ministerien sowie die Politik in diese Diskussionen einbezogen werden.
❚Zitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2009; 106(7): A 286–8
Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. Torsten Strohmeyer GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG Theresienhöhe 11
80339 München
Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit0709
@
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LITERATUR
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2. Sozialgesetzbuch V, § 35b, Absatz 1 3. IQWiG, Allgemeine Methoden, Version 3.0
vom 27. 5. 2008
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LITERATURVERZEICHNIS HEFT 7/2009, ZU:
KOSTEN-NUTZEN-BEWERTUNG VON MEDIKAMENTEN
