AKTUELLE MEDIZIN
DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
Für die Therapie tumorbedingter Schmerzen stehen heute Verfahren zur Verfügung, die befriedigende Schmerzlinderungen in 70 bis 80 Prozent ermöglichen.
Trotz dieser hohen Erfolgsrate werden sie zu selten an- gewandt, weil erstens Schmerztherapie in Studium und Klinik kaum gelehrt wird, zweitens die Furcht vor phy- sischer und psychischer Abhängigkeit zur Vermeidung von Opioiden führt und überdies Schmerzen allzuoft als schicksalhaft mit Krebs verknüpft toleriert werden.
Verordnungs- und
Dosierungshinweise Therapie
tumorbedingter Schmerzen
Heino von Matthiessen, Bernhard Grote, Jürgen Kiwit und Wolf-Dieter Schoppe
p
ro Jahr sterben in der Bundesrepublik 160 000 Menschen an malignen Erkrankungen, von de- nen mehr als die Hälfte in ihrer Endphase mit starken bezie- hungsweise stärksten Schmerzen einhergehen. Während es vielen Pa- tienten gelingt, die Tatsache ihres vorzeitigen Todes an einem Mali- gnom zu akzeptieren, ruft der Ge- danke an die Art des Sterbens aus- geprägte Furcht hervor.Daß diese Furcht vor Schmer- zen in dem zu beobachtenden Aus- maß nicht berechtigt ist, zeigen die Erfahrungen großer Schmerzzen- tren, die in Übereinstimmung mit ei- genen Resultaten gerade bei tumor- bedingten Schmerzen über deutliche Schmerzlinderungen in 70 bis 80 Prozent der Fälle berichten. Diese Ergebnisse werden jedoch nur unter Beachtung einiger Grundregeln der Analgesie erzielt, die derzeit noch wenig verbreitet erscheinen. So wird unsere Schmerzambulanz immer wieder von Patienten aufgesucht, die zwar über lange Zeiträume mit Analgetika behandelt worden wa- ren, diese jedoch in unzweckmäßi- ger Weise oder in wenig wirksamen
Kombinationen beziehungsweise Dosierungen eingenommen hatten.
Die Gründe für die vielfach unbe- friedigend durchgeführte Schmerz- therapie sind einerseits in der dies- bezüglich in Studium und Klinik ver- nachlässigten Ausbildung sowie an- dererseits in dem zumeist vergebli- chen Versuch zu sehen, Erfahrun- gen mit der Therapie akuter Schmerzzustände auf die Behand- lung tumorbedingter, also chroni- scher Schmerzen zu übertragen. Da jedoch grundsätzliche Unterschiede in der Therapie akuter beziehungs- weise chronischer Schmerzen beste- hen (Tabelle 1), bleiben diese Be- handlungsansätze wenig erfolgreich.
Zusätzlich wird die effiziente Analgesie durch die im Zusammen- hang mit einer Schmerztherapie nicht gerechtfertigte Tabuisierung der Opiate erschwert. Ärzte wie Pa- tienten scheuen den Einsatz wirksa- mer Opiate aus Furcht vor psychi- scher oder physischer Abhängigkeit.
Daß ein unzureichend analgetisch behandelter Patient in die Rolle ei-
Schmerzambulanz der Universitätsklinik Düsseldorf, Tumorzentrum Düsseldorf
nes Bittstellers um suffiziente Maß- nahmen zur Schmerzlinderung und so in eine besondere Form der Ab- hängigkeit gerät, wird gelegentlich übersehen.
Hinderlich wirken sich auch die zum Teil sicher berechtigten admini- strativen Vorsichtsmaßnahmen aus.
Die umständliche Beschaffung der Betäubungsmittelrezepte, die kom- plizierte Rezeptur sowie die Ver- pflichtung zur Aufbewahrung der Rezeptdurchschriften für drei Jahre tragen nicht zu ihrer Verbreitung bei. Die 1986 erfolgte Anhebung der Tageshöchstverschreibungsmengen hat hingegen zu einer deutlichen Verbesserung der Behandlungsmög- lichkeiten geführt.
Wie entsteht der
tumorbedingte Schmerz?
Schmerzen werden empfunden, wenn gewebeschädigende Einflüsse die nahezu ubiquitären Nozizepto- ren stimulieren. Dies kann durch thermische, mechanische oder che- mische Reize geschehen. Im Zusam- menhang mit malignem Wachstum ist die in der Umgebung von Tumor-
1. Paracetamol
(eventuell Acetylsalicylsäure
oder Metamizol*) bis 4000 mg/die
Applikation parenteral oral
nach Zeitplan bei Bedarf
Gabe
Tabelle 1:
Unterschiede in der Analgetikatherapie von akuten und chronischen Tumorschmerzen (nach Twycross 1978)
akute Schmerzen chronische Schmerzen Ziel Schmerzlinderung Schmerzverhinderung rascher
Wirkungseintritt wichtig selten erforderlich
Sedierung häufig erwünscht
zumeist Standard individuell Dosis
Zusatztherapie selten erforderlich häufig erforderlich überwiegend unerwünscht
Tabelle 2: Stufenplan zur medikamentösen Analgesie von tumor- bedingten Schmerzen
a) nur geringe Schmerzlinderung:
—zusätzlich Neuroleptika (Haldol®, Neurocil®
—und/oder Umsetzen auf nichtsteroidale antiinflammatorische Substanzen (zum Beispiel Diclofenac bis 150 mg) b) keine Schmerzlinderung:
eventuell zusätzlich Codein 30 bis 50 mg alle 4 bis 6 Stunden
2. Therapie unter 1. ohne hinreichende Wirkung
Ersatz des Codeins durch Morphin oder Buprenorphin:
Morphinhydochlorid-Lösung (1 Tropfen = 1 mg) Anfangsdosis 5 bis 10 mg alle 4 Stunden
(Steigerung bis zur wirksamen Dosis, gut geeignet zur Dosisermittlung)
—MST-Mundipharma® Tabletten (10/30/60/100 mg) in zwei Tagesdosen (für Dauermedikation)
Anfangsdosis 1 Tablette MST-Mundipharma® 30 mg morgens und abends
oder
- Buprenophin Anfangsdosis 1 bis 2 Sublingual- Tabletten alle 6 bis 8 Stunden
*) vergleiche Hinweis des BGA, Dt. Ärztebl. 83, Heft 47, Seite 3267
gewebe ablaufende entzündliche Gewebereaktion mit Senkung des pH-Wertes, des Sauerstoffpartial- druckes und einer Anreicherung me- tabolischer Substanzen für die Frei- setzung von Prostaglandinen verant- wortlich, die eine Sensibilisierung der Nozizeptoren gegenüber schmerzauslösend wirkenden Sub- stanzen wie Bradykinin, Histamin und 5-Hydroxytryptamin herbeifüh- ren. Die Hemmung der Prostaglan- dinsynthese durch sogenannte „pe- ripher" wirkende Analgetika stellt eine der Möglichkeiten der medika- mentösen Analgesie dar.
Über afferente A-delta- oder C- Fasern werden die Impulse dem Rückenmark beziehungsweise Hirn- stamm zugeleitet und unter anderem an thalamische Kerne und das limbi- sche System weitergegeben. Hier liegen die Angriffspunkte der „zen- tral" wirkenden Analgetika, die durch Besetzung der Opiatrezepto- ren die Verarbeitung und Weiterlei- tung nozizeptiver Informationen hemmen.
Abwägung zwischen verschiedenen Verfahren der Schmerzlinderung Die Einteilung der Analgetika in peripher beziehungsweise zentral wirksame Substanzen ist in der deutschsprachigen klinisch orientier- ten Literatur gebräuchlich und aus didaktischen Gründen sicher vorteil- haft. Sie ist jedoch insofern nicht korrekt, als einige peripher angrei- fende Analgetika zusätzliche zen- tralnervöse Wirkungskomponenten aufweisen, von denen eine die anti- pyretische Wirkung darstellt. Es wä- re daher pharmakologisch richtiger, zwischen antipyretischen Analgetika und solchen vom Morphintyp zu un- terscheiden.
Da sich diese Nomenklatur je- doch bisher in der Klinik nicht durchgesetzt hat, wird im folgenden Text im Bewußtsein der erwähnten Einschränkung die gebräuchlichere Terminologie benutzt.
Neben der medikamentösen Analgesie stehen anästhesiologische und neurochirurgische Verfahren
Dt. Ärztebl. 84, Heft 39, 24. September 1987 (37) A-2531
Tabelle 3: Wirkungsspektrum „peripher" wirksamer Analgetika
Meta-mizol
Acetylsa- licylsäure
Parace- tamol
Diclo- fenac analgetisch
antipyretisch antiphlogistisch spasmolytisch
+
Tabelle 4: Prinzipien der Therapie tumorbedingter Schmerzen
1. Sorgfältige Krankheits- und Schmerzanamnese
2. Ausschöpfung onkologischer Behandlungsmöglichkeiten 3. Bei medikamentöser Analgesie
—hohe Anfangsdosierung des peripheren Analgetikums
—regelmäßige Einnahme (oral), nicht „bei Bedarf"
—Begleitmedikation (Neuroleptika, Laxantien) 4. Gegebenenfalls antidepressive Therapie
5. Regelmäßige Überwachung
6. Berücksichtigung anästhesiologischer und neurochirurgischer Behandlungsmöglichkeiten zur Schmerzausschaltung
der Schmerzlinderung durch Ner- venblockade oder -durchtrennung zur Verfügung. Mit ihnen lassen sich bei Schmerzentstehung im Ausbrei- tungsgebiet einzelner Nervenplexus, -wurzeln oder peripherer Nerven eindrucksvolle Schmerzausschaltun- gen erreichen, die nicht durch die Nebenwirkungen der medikamentö- sen Analgesie belastet sind.
Sie gehen jedoch gelegentlich mit Risiken einher, die gegen die Möglichkeiten einer medikamentö- sen Schmerztherapie sorgfältig abge- wogen werden müssen. Diese bietet bei überschaubaren Risiken und Ne- benwirkungen in der Mehrzahl der Fälle auch über lange Zeiträume ei- ne befriedigende und gut zu steuern- de Schmerzlinderung und ist zudem für Ärzte wie Patienten leicht zu handhaben. Demgegenüber erfor- dern die anästhesiologischen und neurochirurgischen Maßnahmen zur Schmerzausschaltung spezifische Kenntnisse, Erfahrungen und Ein- richtungen, die nicht überall zur Verfügung stehen.
Bei den Patienten unserer onko- logischen Schmerzambulanz hat sich die medikamentöse Analgesie (Ta- belle 2) als Hauptstütze der Thera- pie tumorbedingter Schmerzen er- wiesen. Anästhesiologische bezie- hungsweise neurochirurgische Maß- nahmen zur Schmerzlinderung wur- den bei 15 Prozent der Patienten eingesetzt.
Medikamentöse Analgesie Wir beginnen die Therapie mit einem der peripher wirkenden Anal- getika (Tabelle 3) — wegen der gerin- gen Nebenwirkungen mit Paraceta- mol, nur in Ausnahmefällen mit Acetylsalicylsäure oder Metamizol — in einer Dosierung von 500 Milli- gramm alle vier bis sechs Stunden.
Dies entspricht einer Tagesdosis von 2000 bis 3000 Milligramm und läßt die Möglichkeit offen, vor dem Ein- schlafen — unabhängig von der letz- ten Gabe — zusätzlich 500 Milli- gramm einzunehmen.
Ist die Analgesie unbefriedi- gend, so hat sich das Umsetzen auf nichtsteroidale antiinflammatorische Substanzen bewährt. Insbesondere
bei ossärer Metastasierung haben wir mit Diclofenac in einer Dosie- rung von 50 Milligramm alle acht bis zwölf Stunden deutliche Schmerzlin- derungen erzielt. Diese Substanzen sollten jedoch wegen der nicht uner- heblichen Beeinflussung des Kno- chenmarks nur unter engmaschigen Blutbildkontrollen und Beachtung möglicher gastrointestinaler Neben- wirkungen gegeben werden.
Bei weiter bestehenden Schmer- zen haben wir das peripher wirksa- me Analgetikum durch eine zentral angreifende Substanz ergänzt, über- wiegend zunächst durch Codein 30 bis 50 Milligramm alle vier bis sechs Stunden. Die dadurch erreichbare Schmerzlinderung war bei schweren Schmerzzuständen jedoch häufig nicht ausreichend, weswegen wir diese Substanz bei Patienten mit ei- ner langen Schmerzanamnese kaum mehr einsetzen. Zusätzlich werden spätestens in diesem Stadium — häu- fig auch schon früher — Neuroleptika gegeben, die durch Anheben der Schmerzschwelle dosisreduzierend wirken. Morgens und mittags emp-
fiehlt sich die Gabe des wenig sedie- renden Haldol® (5 bis 8 Tropfen), zur Nacht des eher Schlaf anstoßen- den Neurocil® (5 bis 15 Tropfen).
Ist auch mit dieser Medikation keine befriedigende Analgesie zu er- reichen, so sollte bei Patienten mit schlechter Prognose mit dem Einsatz potenter, zentral angreifender Anal- getika wie Buprenorphin oder Mor- phin nicht gezögert werden. Bupre- norphin wird in einer Anfangsdosis von ein bis zwei Sublingualtabletten alle sechs bis acht Stunden gegeben.
Morphin geben wir im stationären Bereich bis zur Ermittlung der für die Schmerzfreiheit erforderlichen Dosis als Lösung. Bewährt hat sich die Rezeptur
Morphinhydrochlorid 1,0 Carboxymethylcellulose 0,5 Aqua conservans ad 50,0, bei der unter Verwendung eines ge- eigneten Tropfeinsatzes ein Tropfen einem Milligramm entspricht. An- schließend erfolgt die Umstellung auf Morphinsulfat-Tabletten (MST Mundipharma®), die aufgrund ihrer
oder
Morphin (sulfat)
nur zur oralen Anwendung als Tabletten
mit verzögerter Wirkstofffreigabe bis zu 1000 mg je Anwendungstag für einen Bedarf von einem bis zu sie-
ben Tagen
(das heißt bis zu 100 Tabletten MST 10 oder 33 Tabletten MST 30 oder 16 Tablet- ten MST 60 oder 10 Tabletten MST 100 oder Kombinationen davon unter Berück- sichtigung der Höchstverschreibungsmenge) oder
Morphin (hydrochlorid)
nur zur oralen Anwendung als Lösung bis zu einem Gehalt von 4 Prozent (mit einem Zusatz von mindestens 1 Prozent (Carboxy-
methylcellulose-Natrium) bis zu 2000 mg je Anwendungstag für einen Bedarf von einem bis zu sie-
ben Tagen
Tabelle 5: Tageshöchstverschreibungsmengen für einen Patienten
A) Im Normalfall:
Buprenorphin (hydrochlorid) bis zu 10 mg Morphin (hydrochlorid bzw. -sulfat) bis zu 200 mg B) Im besonders schweren Krankheitsfall:
(wenn die Schwere der Krankheit eines in Dauerbehandlung stehenden Patienten es erfordert)
In diesen Fällen ist neben dem Vermerk
„Menge ärztlich begründet" anzugeben, für wie viele Anwendungstage verschrieben wird.
Buprenorphin (hydrochlorid) bis zu insgesamt 20 mg für einen Bedarf von einem, zwei, drei .
bis zu sieben Tagen
(das heißt bis zu 92 Temgesic® 0,216 mg Sublingualtabletten oder bis zu 60 Tem- gesic® 0,324 mg Ampullen)
besonderen galenischen Zuberei- tung das Morphin über einen Zeit- raum von zwölf Stunden kontinuier- lich freisetzen. Dies ist für die Pa- tienten weniger belästigend als der bei Einnahme von Morphintropfen notwendige Applikationsrhythmus von vier Stunden, der zwangsläufig zu einer Unterbrechung der Nacht- ruhe führt. Ambulanten Patienten
geben wir Morphinsulfat-Tabletten (MST-Mundipharma®) in einer An- fangsdosis von 2 x 1 Tablette MST 30. Einige unserer Patienten benö- tigten über längere Zeiträume Mor- phin-Dosierungen von mehr als 1500 Milligramm pro Tag. Trotz dieser hohen Dosen waren sie in ihrer Kommunikationsfähigkeit unbeein- trächtigt.
Nebenwirkungen
Da Opiate Obstipation hervor- rufen oder verstärken können, ist auf die Stuhlregulation besonders zu achten. Laxantien sind häufig erfor- derlich. Zudem sollten die Patienten und ihre Angehörigen über eine nach einsetzender Schmerzlinderung auftretende Schläfrigkeit aufgeklärt werden, die ein bis zwei Tage anhal- ten kann und auf dem Nachholbe- darf der vorangegangenen schmerz- bedingten Schlaflosigkeit beruht.
Gelegentlich machen Übelkeit und Erbrechen in den ersten Tagen der Gabe zentral wirkender Analgetika den Einsatz von Antiemetika erfor- derlich. Atemdepressionen sind bei den angegebenen Anfangsdosierun- gen, oraler Applikation und langsa- mer Steigerung der Opiate ebenso wenig zu befürchten wie die Ent- wicklung psychischer Abhängigkeit.
Die Schmerztherapie kann bei Tumorpatienten eine Fülle von on- kologischen, radiologischen und in- ternistischen Problemstellungen bie- ten. Sie sollte daher nicht nur aus der Sicht einer einzelnen Disziplin durchgeführt werden und darf nicht zur Vernachlässigung kausaler Be- handlungsmöglichkeiten führen. Be- friedigende Ergebnisse lassen sich nur unter Einbeziehung aller infrage kommender Fachrichtungen ein- schließlich der Neurochirurgie und der Anästhesiologie sowie unter Be- achtung der in Tabelle 4 zusammen- gefaßten Prinzipien erzielen.
Hinweise
zur Verschreibung von Buprenorphin und Morphin
Da die medikamentöse Analge- sie die tragende Säule der Therapie tumorbedingter Schmerzen ist, wer- den die wesentlichen Vorschriften über das Verschreiben der genann- ten, in diesem Zusammenhang vor- wiegend eingesetzten Betäubungs- mittel kurz angesprochen:
Betäubungsmittel
dürfen
—wenn es ärztlich begründet ist (§ 13 BtMG) — in dem durch die BtMVV gezogenen Rahmen von allen Perso- Dt. Ärztebl. 84, Heft 39, 24. September 1987 (41) A-2533
F 1 R SIE REFERIERT
nen verschrieben werden, die zur Ausübung des ärztlichen Berufes be- rechtigt sind.
Zu verwendende Formblätter Die zur Verschreibung von Be- täubungsmitteln zu verwendenden Formblätter (Betäubungsmittelre- zepte) sind bei der Bundesopium- stelle, Genthiner Straße 38, 1000 Berlin 30, unter Beifügung einer be- glaubigten Kopie der Berufsberech- tigung anzufordern. Diese Form- blätter bestehen aus dreiteiligen Be- legsätzen, deren Teile I und II zur Vorlage in einer Apotheke bestimmt sind; die Teile III, gegebenenfalls die Teile I bis III fehlerhaft ausge- füllter Belegsätze, sind von dem Arzt, an den sie ausgegeben wurden und mit dessen BGA-Nummer sie codiert sind, über einen Zeitraum von drei Jahren aufzubewahren.
Verschreibungsmöglichkeiten Die genannten Betäubungs- mittel können an einem Tage in dem in Tabelle 5 wiedergegebenen Um- fang verordnet werden.
Ausfertigung der Verschreibung Vom Verschreibenden sind ei- genhändig auszuführen die Angaben über
■ das Betäubungsmittel, dessen Bezeichnung, Darreichungsform, Betäubungsmittelgehalt je Pak- kungseinheit bei Injektions- und Tropfflaschen, je abgeteilte Form bei Ampullen, Suppositorien, Ta- bletten u. a. sowie die Stückzahl der Packungseinheiten beziehungsweise der abgeteilten Formen und deren Wiederholung in Worten,
■ die Gebrauchsanweisung nach Einzel- und Tagesangabe, die in der Größenordnung mit der verschrie- benen Menge in Beziehung zu ste- hen hat,
■ das Ausstellungsdatum und die Unterschrift,
■ ebenfalls eventuelle Änderun- gen, die durch zusätzliche Unter- schrift zu bestätigen sind.
Die Angaben über den Patien- ten (Name, Vorname und Anschrift) sowie die über den Verschreibenden (Name, Berufsbezeichnung, An-
schrift einschließlich Telefonnum- mer) können auch von einer ande- ren Person mit Schreibmaschine, mit Stempel oder handschriftlich vorge- nommen werden.
(Für die Durchsicht der Hinwei- se zur Verschreibung von Morphin beziehungsweise Buprenorphin dan- ken wir Herrn Direktor und Profes- sor Dr. W. K. Junge, Leiter der Bundesopiumstelle im Institut für Arzneimittel des Bundesgesund- heitsamtes, 1000 Berlin 30.)
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Rec. Res. Cancer Research. Springer-Ver- lag Berlin 89 (1984) 13-27
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Anschrift für die Verfasser:
Privatdozent Dr. med.
Heino v. Matthiessen Universitätsfrauenklinik Tumorzentrum Düsseldorf
Moorenstraße 5, 4000 Düsseldorf 1
Schutz durch Malaria-Vakzine
Eine in Escherichia coli produ- zierte recombinante DNA-Plasmo- dium-falciparum-Sporozoit-Vakzine (FSV-1) wurde in Dosen von 10 1.tg bis 800 .tg fünfzehn freiwilligen Per- sonen verabreicht. Es wurden keine schädigenden Nebenwirkungen be- obachtet. Bei zwölf Personen ent- wickelten sich Antikörper, die mit P-falciparum-Sporozoit-Antigenen im Enzym-gebundenen Immunassay reagierten. Der höchste induzierte Antikörper-Titer war ähnlich wie bei einer lebenslangen natürlichen Exposition gegenüber mit Sporozoi- ten infizierten Moskitos.
Nach der Impfung gezogene Se- rum-Proben von den meisten der freiwilligen Personen vermittelten die Circumsporozoit-(CS-)Präzipita- tionsreaktion und hemmten die Spo- rozoit-Invasion von Hepatom-Zel- len in vitro. Die Seren von drei frei- willigen Personen mit einer 800 .tg Dosis reagierten in einem Immun- fluoreszenz-Assay mit der Oberflä- che der Sporozoiten.
Sechs immunisierte Freiwillige mit einer vierten Dosis des FSV-1 und zwei nicht-immunisierte Kon- trollpersonen wurden den Bissen von Moskitos ausgesetzt, die mit kultivierten P-falciparum-Gamezy- ten infiziert waren. Eine Parasitämie entwickelte sich nicht bei dem Frei- willigen mit dem höchsten CS-Anti- körper-Titer, , eine Parasitämie ver- zögerte sich bei zwei anderen immu- nisierten Freiwilligen.
Diese Studie bestätigt — so die Meinung der Autoren —, daß Men- schen durch CS-Protein-Subunit- Vakzine geschützt werden können.
Sie kann den Rahmen für weitere Forschungen und Untersuchungen für bessere immunogene Sporozoit- Vakzine bilden. Lng
Ballou, W. R., et al: Safety and Efficacy of a Recombinant DNA Plasmodium Fal- ciparum Sporozoite Vaccine. Lancet 8545 (1987) 1277-1281.
Dr. W. Ripley Ballou, Department of Im- munology, Walter Reed Army Institute of Research, Washington, DC 20307-5100, U.S.A.
