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er Bayer AG sind derzeit weltweit 52 Todesfälle bekannt, die in ei- nem zeitlichen Zusammenhang mit der Einnahme des Cholesterinsyn- thesehemmers Cerivastatin und dem Auftreten von Rhabdomyolyse beob- achtet wurden – davon fünf in Deutsch- land. „Diese Fälle beruhen auf Spontan- meldungen, die – wie auch die Behör- den immer wieder betonen – nur eine begrenzte Aussagekraft haben“, erklär- te Dr. David Ebsworth; Leiter des Ge- schäftsbereichs Pharma der Bayer AG, auf einer Pressekonferenz am Montag in Leverkusen.Cholesterinsynthesehemmer, kurz Statine, seien hochwirksame Medika- mente, von denen man aber seit Jahren auch um Nebenwirkungen wisse (ga- strointestinale Störungen, Kopfschmer- zen, Schwindel, Seh- und Schlafstörun- gen, allergische Reaktionen, Anstieg von Creatinkinase und Transaminasen, Myopathie- beziehungsweise Myositis- Syndrom). „Diese Nebenwirkungen wa- ren bereits bekannt, bevor wir unser Medikament im Jahre 1997 in den Markt eingeführt haben“, so Ebsworth.
Rhabdomyolyse sei eine seltene Ne- benwirkung, die in Verbindung mit al- len gebräuchlichen lipidsenkenden Me- dikamenten auftreten könne.
Die Dosis durfte nur
schrittweise erhöht werden
„Weil eine gemeinsame Verordnung von Cerivastatin mit Gemfibrozil, einem Lipidsenker aus der Familie der Fibra- te, das Risiko von Nebenwirkungen er- höht, haben wir darauf in unseren Bei- packzetteln und in Hinweisen an die Ärzte vom Start der Ausbietung an hin- gewiesen“, sagte Ebsworth. Erst kürz- lich habe das Unternehmen die Kombi- nation als Kontraindikation hinzuge-
nommen und Informationsschreiben an Ärzte versandt. Trotz aller getroffenen Maßnahmen, so betont Ebsworth, seien weiterhin Meldungen über Muskel- schwächen bei Patienten, denen die gleichzeitige Einnahme dieser beiden Präparate verordnet worden war, ein- gegangen. „Hinzu kommen Daten, die nunmehr darauf hindeuten, dass bei Cerivastatin im Verhältnis zu ande- ren Statinen Meldungen von Muskel- schwäche bei einer Kombinationsthera- pie mit Gemfibrozil häufiger aufzutre- ten scheinen. “
Ein weiterer Grund für die Rücknah- me des Präparates sei der mitunter be- stimmungswidrige Einsatz der Höchst- dosis von 0,8 Milligramm zu Beginn der Behandlung gewesen, der auch bei ei- ner Monotherapie mit Cerivastatin zu Spontanmeldungen von Todesfällen in zeitlichem Zusammenhang mit der Ein- nahme geführt habe. Diese Höchstdosis von 0,8 Milligramm war erst in einigen Ländern erhältlich – so in den USA, nicht aber in Deutschland. „In unseren Verschreibungsempfehlungen für die 0,8-Milligramm-Dosis wird deutlich darauf hingewiesen, eine Behandlung nicht mit der höchsten Dosierung zu starten, sondern mit einer geringeren Dosis zu beginnen und diese dann erst schrittweise zu erhöhen. Auch gegen diesen Hinweis wurde immer wieder verstoßen“, so Ebsworth.
Der Bayer-Manager wandte sich ge- gen den Vorwurf, das Unternehmen hätte bereits seit Monaten von Todes- fällen gewusst, aber nicht gehandelt.
„Hersteller und Behörden gehen jedem Verdachtsmoment sofort nach. Nach- dem eine Häufung von Fällen in den USA den Verdacht eines nicht bestim- mungsgemäßen Gebrauches aufkom- men ließ, haben wir die Verordnungs- empfehlungen und Warnungen deutlich verschärft“, sagte Ebsworth. Dennoch
hätte man die Verschreibungsgewohn- heiten nicht aller Ärzte beeinflussen können. „Da außerdem deutlich wurde, dass die Nebenwirkungen von Ceriva- statin bei gleichzeitiger Einnahme mit Gemfibrozil ausgeprägter zu sein schei- nen als bei anderen Medikamenten aus der Klasse der Statine, haben wir uns in der vergangenen Woche kurzfristig zum Vermarktungsstopp entschlossen – frei- willig, und nicht, wie Kritiker und auch einige Medien behauptet haben, erst auf Druck der amerikanischen Gesund- heitsbehörde FDA.“
Erster Verdacht im Jahr 1998
Bis zur Zulassung von Cerivastatin – die klinische Prüfung umfasste rund 50 Studien mit circa 2 500 Patienten – sind nach Angaben von Bayer keine Auffäl- ligkeiten hinsichtlich Muskelschwäche aufgetreten. Erst mit dem Ausbau des Studienprogramms und der Auswer- tung von Informationen über 15 000 Pa- tienten seien einige Fälle der seltenen Nebenwirkung festgestellt worden.
Nach Angaben des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) in Bonn sind in Deutschland 90 Fälle von Muskelzerfall im Zusam- menhang mit der Einnahme von Lipo- bay® registriert worden. Sechs Todes- fälle sind gemeldet worden, wobei drei von ihnen in Zusammenhang mit der Einnahme von Cerivastatin gebracht werden. Den ersten Verdachtsfall mit Todesfolge hat es offenbar bereits im Jahr 1998, also ein Jahr nach der Zulas- sung, gegeben.
Auf den Vorwurf, die deutsche Auf- sichtsbehörde hätte nicht rechtzeitig darauf reagiert, entgegnet BfArM-Lei- ter Harald Schweim: „Wirklich starke Häufungen von Rhabdomyolysefällen traten unserer Meinung erst ab März P O L I T I K
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Bayer/Lipobay
Ringen um die Arzneimittelsicherheit
Nach dem Verkaufsstopp des Cholesterinsenkers Cerivastatin aufgrund von Todesfällen kämpfen das Unternehmen und die Behörden um Glaubwürdigkeit.
Medizinreport
oder April 2001 auf. Außerdem waren wir nicht zuständig, die Initiative zu er- greifen, weil Cerivastatin in einem eu- ropäischen Verfahren zugelassen wur- de.“ Das BfArM und die europäische Arzneimittelbehörde (EMEA) prüfen seit Juli Gesundheitsrisiken, die in Zu- sammenhang mit der Einnahme von Lipobay®stehen können. Die Untersu- chungen waren nach dem Bekanntwer- den von weltweit 481 Fällen von Mus- kelschwund eingeleitet worden.
Inzwischen hat die europäische Arz- neimittelbehörde EMEA ihre Untersu- chungen auch auf andere Präparate aus der Gruppe der Cholesterinsynthse- hemmer ausgeweitet.
Angesichts der Marktrücknahme von Cerivastatin fordern Verbraucher- schutzverbände eine größere Transpa- renz bei den Zulassungsverfahren von Arzneimitteln. „Unabhängige Wissen- schaftler müssen endlich Einsichtsrech- te in die bei der Zulassung eingereich- ten klinischen Studien der Hersteller erhalten“, fordert die Verbraucher- zentrale Bundesverband e.V. Gegen- wärtig sei eine unabhängige Prüfung der Zulassungsunterlagen nicht mög- lich, wenn beispielsweise Berichte über Nebenwirkungen auf anderen Märkten vorlägen.
Die Kritik an den gängigen Zulas- sungsverfahren weist die Pharmakolo- gin Karen Nieber vom Institut für Phar- mazie in Leipzig zurück. Bei wirksamen Medikamenten gebe es immer ein Risi- ko, das bei den klinischen Studien nicht völlig ausgeschlossen werden kann, so Nieber. Die Entscheidung zur Markt- einführung ist auch nach Ansicht von Bernd Eberwein vom Bundesfachver- band der Arzneimittel-Hersteller im- mer eine Nutzen-Risiko-Abwägung und stelle somit einen Kompromiss zwi- schen der Patientensicherheit und den Firmeninteressen dar.
Zahlreiche Pharmakologen betonen, dass sich das wahre Nebenwirkungspo- tenzial eines Arzneimittels erst nach der Zulassung und nach der Behand- lung von vielen Tausend Menschen zei- ge. Allerdings fehle eine einfache, über- sichtliche und klare Darstellung der Arzneimittel-Interaktionen, die für die Praxis relevant sind – zumal mehr als die Hälfte der Wechselwirkungen Sub- stanzen betreffen, die täglich verordnet
werden, wie kaliumsparende Diuretika, Digitalisglykoside, ACE-Hemmer, An- tibiotika oder Asthma- und Rheuma- medikamente.
Auf die potenziellen Wechselwir- kungen zu achten ist nicht immer ein- fach, insbesondere bei multimorbiden Patienten, die zahlreiche Medikamente einnehmen. Nicht zu unterschätzen ist in diesem Zusammenhang die – den be- handelnden Ärzten meist unbekannte – Selbstmedikation. „In vielen Fällen erkennen die Medizner nicht, dass es sich um eine unerwünschte Wirkung ei- nes Medikamentes handelt, sondern stellen eine neue Erkrankung fest und sehen den Zusammenhang nicht“, so Pharma-Kritiker Prof. Peter Schönhö- fer (Bremen).
Prof. Dietrich Höffler von der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft empfiehlt, auch nach Um- stellung auf ein anderes Statin auf Ne- benwirkungen wie Muskelschmerzen, Fieber, Erbrechen und dunklem Urin zu achten. Bereits 1999 hatte die Kom- mission Empfehlungen zum Einsatz der Medikamente herausgegeben. Darin weist sie ausdrücklich darauf hin, dass entscheidend für den Sinn der Behand- lung mit Statinen ohnehin nicht der Cholesterinwert alleine ist, sondern die
Frage, wie hoch das Herzinfarktrisiko eines Patienten liegt. Dazu müssen wei- tere Faktoren wie Alter, Geschlecht, Rauchen, Bluthochdruck, Diabetes und bereits bestehende Herzkrankheiten mit in die Entscheidung einbezogen werden. Dazu Höffler: „Mäßig erhöhte Cholesterinwerte alleine reichen als Behandlungsgrund nicht aus.“
Drei Pioniere sind in großen Studien am besten erprobt
Zur Gruppe der Statine gehören sechs Wirkstoffe: Simvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Cerivastatin, Atorvastatin und Fluvastatin. Nach Zahlen des Arz- neiverordnungsreports haben 1999 in
Deutschland 1,6 Millionen Menschen täglich eines der Mittel eingenommen, etwa 240 000 davon Cerivastatin. Alle Statine wirken über eine kompetitive Hemmung der HMG-CoA-Reduktase, dem Schlüsselenzym der Cholesterol- biosynthese.
Für die älteren Statine – Simvastatin, Pravastatin und Lovastatin – ist sicher belegt, dass sie nicht nur das Lipidprofil günstig beeinflussen, sondern auch die Prognose von Herz-Kreislauf-Patien- ten, indem sie die Morbidität und Mor- P O L I T I K
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talität senken. Bei bestimmten Patien- tengruppen können sie das Herzin- farktrisiko um bis zu acht Prozent ver- ringern. Diese drei „Pioniere“ sind so- mit am besten erprobt, was ihre Nut- zen-Risiko-Bilanz angeht.
Aufgrund dieser positiven Ergebnis- se sind mit den neueren Substanzen die- ser Arzneimittelklasse placebokontrol- lierte Studien zu dieser Fragestellung nicht mehr möglich. Somit profitieren die später zugelassenen Substanzen – Cerivastatin, Atorvastatin und Fluva- statin – vom guten Image der Wegberei- ter. Allerdings wurde Cerivastatin bis zur Marktrücknahme auf seinen pro- tektiven Einfluss bei Diabetikern unter- sucht. Eine andere Studie ging der Fra- ge nach, ob sich mit dieser Substanz die Schlaganfallhäufigkeit reduzieren lässt.
Chemisch weisen die einzelnen Stati- ne strukturelle Unterschiede auf, wel- che die Pharmakokinetik und – über die involvierten Metabolisierungssysteme – Wechselwirkungen mit anderen Phar- maka beeinflussen können. Eine beson- dere Bedeutung kommt dabei dem Cytochrom P 450 (CYP) zu. Es handelt sich um eine Gruppe von mehr als 20 Isoenzymen, die Elektronen von geeig- neten Substraten auf Sauerstoff über- tragen. Die Spezifität gegenüber be- stimmten Substraten hängt in den mei- sten Fällen von der Substratkonzentra- tion ab, wie das Lehrbuch „Statine“
(Uni-Med-Verlag 1999, Hrsg.: Prof.
Markolf Hanefeld) beschreibt. Je höher die Substratkonzentration, desto mehr Isoenzyme werden an der Umsetzung dieses Substrats beteiligt.
Arzneimittel-Interaktionen können daher auftreten, wenn Substanzen ge- meinsam eingenommen werden, die durch dasselbe Isoenzym metabolisiert werden beziehungsweise die Enzymak- tivität induzieren oder inhibieren. Das wichtigste Isoenzym dieser Gruppe ist das CYP 3A4, das für die Metabolisie- rung zahlreicher Arzneimittel verant- wortlich ist: zum Beispiel für Kal- ziumantagonisten (Nifedipin, Verapa- mil, Diltiazem), Immunsuppressiva (Cy- closporin), Antidepressiva (Nefazodon), Hormone (Ethinylestradiol, Testoste- ron) und Sildenafil.
Induktoren sind Rifampicin und Phenobarbital; Inhibitoren unter ande- rem Azolantimykotika (Ketoconazol,
Itraconazol), Cyclosporin und Makro- lidantibiotika (Erythromycin, Clari- thromycin), aber auch das Naringenin aus der Grapefruit. Werden diese Sub- stanzen gemeinsam verabreicht, steigt der Plasmaspiegel der Statine an; als Folge können unerwünschte Arznei- mittelwirkungen wie Myopathien häu- figer auftreten.
Über das Isoenzym CYP 2C9 hin- gegen werden Arzneimittel wie Diclo- fenac, Ibuprofen, Losartan, Warfarin, Phenytoin und Tolbutamid metaboli- siert. Bei einer Interferenz mit Fluva- statin kann es zu einem Anstieg des Plasmaspiegels der oben genannten Sub- stanzen kommen. Eine weitere Mög- lichkeit von Arzneimittelwechselwir- kungen besteht bei einer hohen Plas- maeiweißbindung, da eine gegenseitige Verdrängung eintreten kann.
Gemfibrozil wird in
Deutschland wenig verordnet
„Nicht alle der aufgrund der gemeinsa- men Metabolisierungswege denkbaren Interaktionen scheinen auch eine klini- sche Bedeutung zu besitzen. Vorteil- haft wäre bei notwendiger medika- mentöser Mehrfachbehandlung even- tuell der Einsatz von Statinen, die ande- re Metabolisierungswege aufweisen oder mit sehr geringen Wirkstoffmen- gen auskommen“, heißt es im Statin- Buch. Für Simvastatin, Atorvastatin und Lovastatin steht nur der Abbauweg über das CYP 3A4 zur Verfügung. Und Fluvastatin kann nur über CYP 2C9 in- aktiviert werden. Doch es gibt Statine, die zusätzlich auch über andere Wege inaktiviert werden können.
Bei Cerivastatin beispielsweise kann das CYP 2C8 die Metabolisierung über- nehmen, wenn CYP 3A4 durch andere Substanzen gehemmt ist, sodass es auch in einer solchen Situation nicht zu ei- nem relevanten Konzentrationsanstieg der Substanz kommt. Ein zweites Bei- spiel ist das Pravastatin, von dem be- kannt ist, dass ein Teil der Dosierung unverändert über die Niere ausgeschie- den wird, sodass dieser Teil ebenfalls von einer Hemmung des Lebermetabo- lismus unbeeinflusst bleibt.
Darüber hinaus gibt es zwei weitere Möglichkeiten für Interaktionen der
Statine mit anderen Wirkstoffen, die nicht über das Cytochrom-P450-System vermittelt werden. Seit Jahren gut be- kannt ist die Wechselwirkung von Stati- nen mit Cyclosporin, hierbei interagiert Cyclosporin mit allen Statinen gleicher- maßen; es verhindert, dass das Statin und seine Metabolite in die Galle aus- geschieden werden. Damit funktioniert zwar der Stoffwechsel, durch die Blok- kade der Ausscheidung steigt die Kon- zentration der Statine dennoch an.
Zu beachten ist ferner eine Interakti- on zwischen Statinen und dem Wirk- stoff Gemfibrozil. Bereits seit Anfang der 90er-Jahre gibt es Daten über Inter- aktionen zwischen Gemfibrozil und Lo- vastatin – mit zum Teil schweren Ne- benwirkungen. Das gleiche Phänomen wurde für Simvastatin, Atorvastatin und Cerivastatin nachgewiesen, sodass es sich um einen Klasseneffekt bei den Statinen zu handeln scheint. Der mole- kulare Mechanismus der Interaktion mit Gemfibrozil ist bislang nicht be- kannt. Obwohl diese Wechselwirkung, die praktisch alle Statine betrifft, seit nunmehr gut zehn Jahren bekannt ist, wurde sie jedoch nie im Detail aufgeklärt.
Die Interaktion zwischen Statinen und Gemfibrozil (Gemfi®, Gevilon®) ist in Deutschland wenig relevant, da das Fibrat hierzulande seltener verord- net wird. In Spanien hingegen wird Gemfibrozil häufiger zur Lipidsenkung eingesetzt, sodass dort auch mehr Ne- benwirkungen beobachtet wurden.
Es scheint, dass die Interaktion von Statinen mit Fibraten auf den Wirk- stoff Gemfibrozil beschränkt ist. Da- für sprechen auch die Beobachtun- gen der „Lipids in Diabetes“-Studie, bei der in einem Arm die Kombination von Fenofibrat und Cerivastatin ge- prüft wird. Bisher sind knapp 4 000 Pa- tienten in die Studie eingeschlossen worden. Sie wurden im Mittel ein hal- bes Jahr randomisiert mit Cerivastatin, Fenofibrat oder der Kombination aus beiden Wirkstoffen behandelt, ohne dass nach Aussagen von Bayer gra- vierende Nebenwirkungen wie Myo- sitis oder Rhabdomyolyse aufgetreten wären. Dr. med. Vera Zylka-Menhorn
Der Wirkstoff Cerivastatin wurde in Deutschland als Lipo- bay® von der Bayer AG (in den USA: Baycol®) und als Zenas® von Fournier Pharma angeboten.
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