DEUTSCHES
ÄRZTEBLATT DIE ÜBERSICHT
Ototoxische Risiken durch Arzneimittel
Pierre Federspil
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8) totoxische Schäden be- treffen den peripheren Hör- und Gleichge- wichtsapparat und werden als kochleäre oder vestibuläre Schäden bezeich- net, während sich neurotoxische Lä- sionen auf zentrale Veränderungen beziehen, die sich nicht nur auf den VIII. Hirnnerven beschränken. Die Diagnostik eines ototoxischen Scha- dens beruht im wesentlichen auf den Angaben des Patienten, den Hör- und Stimmgabelprüfungen, dem Au- diogramm und der Gleichgewichts- prüfung und gegebenenfalls den ob- jektiven Hör- und Gleichgewichts- prüfungen.1. Antibiotika
1.1 Antinoglykosid- Antibiotika (AA)
1.1.1 Klinisches Bild ototoxi- scher Schäden: Die klinischen Bilder der nach Verabreichung von AA (Ta- belle 1) beobachteten ototoxischen Schäden können sehr verschiedenar- tig sein und vom nicht zu objektivie- renden Ohrensausen, Brechreiz oder Schwankschwindel bis zur beidersei- tigen Taubheit mit Ohrensausen, Un- erregbarkeit der Labyrinthe und Dandy-Syndrom reichen. In der Re- gel trifft die ototoxische Schädigung beide Ohren gleichermaßen und kann reversibel sein. Eine Progre- dienz oder Spät-Ototoxizität wurde nach Streptomycin und den neueren AA nur äußerst selten beobachtet.
1.1.2 Häufigkeit ototoxischer Schäden der neueren AA: Die publi- zierten Prozentsätze ototoxischer Schäden nach Verabreichung der
Hör- und Gleichgewichtsstörun- gen können zu den schwersten medikamentösen Nebenwirkun- gen zählen. Heute liegt es jedoch mehr denn je in der Hand des be- handelnden Arztes, das ototoxi- sche Risiko durch eine kritische Indikationsstellung der Anwen- dung ototoxischer Arzneimittel und ihre adäquate Dosierung zu umgehen oder herabzusetzen. In der Tat geben die in den letzten zwanzig Jahren gewonnenen Er- kenntnisse über die Ototoxizität Anlaß zu der Behauptung, daß das ototoxische Risiko kalkulier- bar und im allgemeinen gering ist.
neueren AA betragen noch bis zu 20 Prozent, je nach Krankengut, Be- handlungs- und Untersuchungsme- thoden. Diese Zahlen veranlassen uns, ausführlicher auf die Prophyla- xe der AA-Ototoxizität einzugehen.
1.13 Einschätzung der Ototoxi- zität: Die Einschätzung der Ototoxi- zität eines neueren AA erfolgt zu- nächst im Tierversuch. Hier sei le- diglich darauf hingewiesen, daß das zur Einschätzung der Ototoxizität gewählte Kriterium, wie zum Bei- spiel die Haarzellzerstörung, eine eindeutige pathologische Bedeutung haben muß und, wie in Abbildung 1 dargestellt, deutlich festzustellen ist.
Trotz einer erstaunlichen Über- einstimmung der Ergebnisse experi- menteller Untersuchungen über die Ototoxizität der AA mit den klini- schen Untersuchungen (1) müssen die experimentellen Ergebnisse kli- nisch bestätigt werden. Zur Ein- schätzung des ototoxischen Risikos der Behandlung mit einem der neue- Hals-Nasen-Ohren-Klinik (Direktor:
Prof. Dr. med. Walter Schätzte) der Universität des Saarlandes, Homburg
ren AA leistet die 1982 eingeführte klinische Ototoxizitäts-Grenzdosis große Dienste (1, 2). Die in Tabelle 2 aufgeführten klinischen Ototoxizi- täts-Grenzdosen für die verschiede- nen neueren AA basieren auf experi- mentellen Untersuchungsergebnis- sen und den bisher vorliegenden kli- nischen Erfahrungen mit diesen An- tibiotika.
1.1.4 Prophylaxe der AA-Ototo- xizität: Grundsätzlich erscheinen die ototoxischen Schäden nach parente- raler Gabe von AA vermeidbar, wenn folgenden Regeln zur Prophy- laxe der Ototoxizität Rechnung ge- tragen wird:
1. Richtige Indikationsstellung:
Indikationen der AA sind heute aus- schließlich schwere Infektionen, die durch eine Kombination mit einem Betalactam-Antibiotikum behandelt werden.
2. Dosierung nach Körperge- wicht: Die Dosierung der AA soll dem Körpergewicht angepaßt sein und in mg/kg Körpergewicht pro Tag errech- net werden. Die intravenöse Injektion als Bolus ist aus allgemein toxikologi- schen Gründen zu vermeiden.
3. Überwachung der Nieren- funktion: Patient und Arzt sollten sich durch Bestimmung der Kreati- nin- und Harnstoff-Serumspiegel so- wie gegebenenfalls der Inulin-, Krea- tinin- oder EDTA-Clearance vor Nierenfunktionsstörungen vor und während der AA-Behandlung absi- chern. Bei Nierenfunktionsstörun- gen muß die Indikation zur Anwen- dung von AA äußerst streng gestellt, die Dosierung dem Grad der Stö- rung angepaßt und durch Bestim- mungen der AA-Serum-Konzentra- tionen überwacht werden.
Dt. Ärztebl. 87, Heft 5, 1. Februar 1990 (57) A-305
Tabelle 1: Ototoxische Antibiotika Ältere Aminoglykosid-Antibiotika - Streptomycin (v)
- Neomycin (c) - Framycetin (c) - Paromomycin (c) - Kanamycin (c) - Spectinomycin (c)
- Streptomycinsulfat - Bykomycin®, Myacine®
- Neomycin B, Framycetin - Humatin®
- Kanamytrex®
- Stanilo®
Neuere Aminoglykosid-Antibiotika - Gentamicin (v)
- Tobramycin (c/v) - Sisomicin (v) - Netilmicin (v) - Amikacin (c)
- Refobacin®
- Gernebin®
- Extramycin®
- Certomycin®
- Biklin®, Fabianol®
c = vorwiegend kochleotoxisch v = vorwiegend vestibulotoxisch
Abbildung 1: Phasenkontrastmikroskopische Aufnahme eines Häutchenpräparates des Cor- tischen Organs vom Meerschweinchen, 4. Windung. Nach 41tägiger subkutaner Verabrei- chung von 50 mg Neomycin/kg Körpergewicht pro Tag sind zahlreiche äußere Haarzellen besonders im Bereich der ersten Reihe zerstört
4. Kontrolle des Flüssigkeits- und Elektrolythaushaltes, das heißt unter anderem die Empfehlung, we- nigstens einen Liter Flüssigkeit täg- lich zu sich zu nehmen.
5. Früherkennung von Störun- gen: Dem Patienten wird nahegelegt, Beschwerden wie Ohrensausen, Druck und Verstopftsein des Ohres, Hörminderung, Schwindel und Übel- keit sofort mitzuteilen. Täglich ist nach diesen Beschwerden zu fragen.
Bettlägerige Patienten sollten so früh wie möglich aufstehen.
6. Audiogramm- und Vestibula- riskontrollen: Vor Beginn einer AA- Behandlung sollten ein Audiogramm und eine Gleichgewichtsprüfung aus forensischen und therapeutischen Gründen vorgenommen werden, um den Ist-Wert, der bei älteren Patien- ten sehr häufig nicht normal ist, fest- zustellen und so spätere, unberech- tigte Schadensansprüche abzulehnen und die Behandlung durch die Fest- stellung der oben erwähnten patho- logischen Befunde bei einer Kon- trolluntersuchung nicht fälschlicher- weise abzubrechen. Audiogramm- und Vestibulariskontrollen sind zu empfehlen und zumindest bei anam- nestischen Nieren-, Hör- und Gleichgewichtsschäden oder bei
anderen oto- oder nephrotoxischen Medikament sind zu vermeiden.
9. Eine Kombinationsbehand- lung mit einem Breitspektrumpeni- cillin beziehungsweise Cephalospo- rin ist empfehlenswert.
10. Wiederholte Überprüfung der Erregerempfindlichkeit: Wieder- holte Direktpräparate und Bestim- mungen der Erregerempfindlichkeit erlauben, die längere Gabe eines un- wirksamen Antibiotikums zu vermei- den.
11. Intrathekale Anwendung:
Die Indikationen zur intrathekalen Anwendung der AA sind besonders gewissenhaft zu stellen und die zu diesem Zweck zur Verfügung ste- henden AA-Präparate (Refobacin L) zu berücksichtigen.
1.1.5 Therapie der durch AA verursachten Innenohrschäden: Im Falle eines eindeutigen Innenohr- schadens und noch hohen Serum- konzentrationen bei Urämie ist eine Soforttherapie mittels Hämodialyse ins Auge zu fassen, jedoch nur in die- sem Falle, da bei normaler Nieren- funktion die Dialyse keine wesent- liche Hilfe darstellt (siehe Abbildung 2). Die Therapie des Hör- und Gleichgewichtsschadens lehnt sich an die eines Hörsturzes an und um- faßt im wesentlichen HAES-Infusio- nen mit Vitamin-B-Komplex, Treu- tal®, Dusodril® oder Tebonin® und gegebenenfalls Kortison.
Schwindelbeschwerden werden zusätzlich symptomatisch behandelt, Langzeitbehandlung unbedingt an-
gezeigt.
7. Vorsicht bei Risikopatienten:
Besondere Vorsicht bezüglich Indi- kation, Dosierung und Überwachung ist bei Patienten mit Nierenfunk- tionsstörungen, Anämie, Schock, Diabetes, Labyrinthitis, Otitis media, ototoxischen Schäden in der Fami- lienanamnese, bei alten Menschen und bei Neugeborenen geboten.
8. Kombinationen mit einem
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mg/I 200 -
±25 ih%
•■■.„ ±19
...
..
.. ... 12 ±
100
±20
50 - 40 -
±6
20
±33
4
±1430 -
.1, •
±2
... ... ±6
...
5 - 4 - 3 - 2-
1 - I 1 1
Zeit 0 1 2 5
±0,1
.40%. II
• 1 ±0 5 •♦
Serum - Ne Perilymphe - Ne Kammerwasser - Ne
• - • - • - Perilymphe Serum
10 14 15 20 h
•
1
1 1
1
•
11 1 1
1±0,5
Abbildung 2: Pharmakokinetik des Dibekacins in Serum, Perilymphe und Augenkammer wasser des Meerschweinchens nach einmaliger subkutaner Verabreichung von 50 mg/kg Körpergewicht bei nierengesunden beziehungsweise beidseitig nephrektomierten Meer- schweinchen (Ne = nephrektomierte Tiere)
jedoch möglichst nicht mit einem Chininderivat.
1.1.6. Aufklärung vor AA-Be- handlung: Da sich die Beachtung der Regeln zur Prophylaxe der Ototoxi- zität in jedem Falle empfiehlt, muß dem Patienten insbesondere nahege- legt werden, auftretende Hörstörun- gen oder Schwindelbeschwerden so- fort anzugeben. Dadurch kann er be- unruhigt werden, so daß es allein schon aus psychologischen Gründen günstig erscheint, ihn bei dieser Ge- legenheit über das geringe Risiko seiner AA-Behandlung aufzuklären (3).
1.2 Sonstige Antibiotika
1.2.1 Polypeptid-Antibiotika:
Vancomycin (Vancomycin CP Lilly), Capreomycin (Ogostal®) und wahr- scheinlich auch Teichoplan■ (Tar- gocid®) sind vor allem kochleoto- xisch, während Viomycin (Viocin®, Viothenat®) vorwiegend vestibuloto- xisch ist. Prophylaxe siehe AA.
1.2.2 Tetracycline: Besonders Minocyclin (Klinomycin®) löst bei hoher Dosierung (400 mg/Tag) Gleichgewichtsstörungen aus. Die rasch reversiblen Störungen sind ver- mutlich zentral bedingt und treten nach einer Dosierung von 100 mg/
Tag in weniger als zehn Prozent der Fälle auf.
1.2.3 Erythromycin (Erythro- cin®): Einzelfälle reversibler Hörstö- rungen wurden nach hohen Gaben von Erythromycin veröffentlicht.
2. Diuretika
Wiederholt wurde über passage- re und seltener über permanente Hörstörungen durch Etacrynsäure und Furosemid berichtet (1, 6), wäh- rend für die neueren Schleifendiure- tika Bumetanid, Piretanid und Eto- zolinsäure hauptsächlich tierexperi- mentelle Untersuchungen vorliegen, die eine dem Furosemid vergleichba- re Ototoxizität erkennen lassen. Sel- ten wurden neben den akuten Hör- verlusten nach Diuretika auch gleichzeitig oder allein Gleichge- wichtsstörungen beobachtet. Es be- steht ein wesentlicher Unterschied zwischen der Entstehung ototoxi-
scher Schäden nach Schleifendiureti- ka und derjenigen nach AA. In der Tat können die Schleifendiuretika in hoher klinischer Dosierung nach ein- maliger, rascher intravenöser Injek- tion zur Ertaubung führen, während dies bei den AA nicht der Fall ist.
Der Applikationsmodus, wie etwa Bolusinjektionen großer Substanz- mengen Furosemid (über ein Gramm intravenös) oder Etacryn- säure, ist im allgemeinen wesentlich für das Auftreten eines ototoxischen Schadens. Auch ist klinisch und ex- perimentell erwiesen, daß das ototo- xische Risiko der Schleifendiuretika durch die Simultanverabreichung ei-
nes AA oder von Cisplatin dadurch erheblich zunimmt, daß eines der beiden Medikamente in ototoxischer Dosierung verabfolgt wird, eine hochgradige Niereninsuffizienz vor- liegt und der zeitliche Abstand zwi- schen der Applikation beider Medi- kamente ein bis zwei Stunden nicht überschreitet (1). In der Literatur wurden lediglich Einzelfälle von Hörminderungen nach oraler Verab- reichung von Furosemid bekanntge- geben. Die Therapie ototoxischer Schäden nach Diuretika besteht im wesentlichen in der Behandlung der Elektrolytstörungen und der Nieren- insuffizienz.
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Tabelle 2: Klinische Ototoxizitäts-Grenzdosis*)
pro kg KG pro 70 kg KG Gentamicin
Sisomicin Tobramycin Amikacin Netilmicin
50 mg 45 mg 75 mg 120 mg 200 mg +
3,5 g 3,15 g 5,25 g 8,4 g 14 g+
Die für Gentamicin und Amikacin angegebenen Werte sind durch be- sonders große klinische Erfahrungen gestützt. Die Werte übertreffen deutlich die täglich verabreichten Dosen, die zum Beispiel für Genta- micin, Sisomicin. und Tobramycin zwischen 3 und 5 mg/kg KG liegen.
Bei der mit 120 mg/kg KG für Amikacin angegebenen klinischen Oto- toxizitäts-Grenzdosis muß die in der Klinik übliche 3-5fach höhere Do- sierung des Amikacins mit berücksichtigt werden. Die Netilmicin-Dosis von 200 mg/kg KG basiert vorwiegend auf experimentellen Untersu- chungsdaten, die z. Zt. noch nicht so sicher durch klinische Untersu- chungen untermauert sind, daß dem Kliniker ein Vorwurf gemacht werden könnte, wenn er üblicherweise Gentamicin anwendet.
*) = AA Gesamtdosis, die in weniger als zwei Prozent der Fälle bei Patienten ohne ototoxi- zitätserhöhende Faktoren einen irreversiblen ototoxischen Schaden hervorruft
3. Zytostatika
Unter den neueren Zytostatika kommt dem Cisplatin (Platinex®) und dem Carboplatin (Carboplat®), die zu den Alkylantien im weiteren Sinne zu rechnen sind, eine eindeuti- ge ototoxische Potenz zu. Bei der kli- nischen Anwendung wurde vorwie- gend über Ohrensausen mit oder oh- ne einen im oberen Frequenzbereich beginnenden, häufig reversiblen Hörverlust berichtet. Hörstörungen wurden in verschiedenen Arbeiten bei einem beachtlichen Teil der be- handelten Patienten festgestellt.
Diese Hörstörungen treten häufiger nach Gesamtdosen von über 200 mg/m2 auf, bei Nierenfunktionsstö- rungen oder Rückenmarksschäden sowie der früher häufigeren simulta- nen Verabreichung von Furosemid, das heute vorzugsweise durch hyper- osmolare Mannitlösungen ersetzt wird. Die Prophylaxe und Therapie der Ototoxizität des Cisplatins lehnt sich an die der AA an. Die systema- tisch angewandte Hyperhydratation und forcierte Diurese bei der Injek- tion von Cisplatin sind die derzeit üblichen Präventivmaßnahmen zur Verhinderung von Nieren- und In- nenohrschäden (2).
4. Nichtsteroidale Antirheumatika
Seit langem ist eine gewisse toxi- sche Wirkung großer Salicylatdosen auf das Innenohr bekannt Eindeuti- ge, der Acetylsalicylsäure oder ande- ren nichtsteroidalen Antirheumatika anzulastende irreversible ototoxische Schäden liegen jedoch nicht vor, ob- wohl die hochdosierte Anwendung dieser Präparate (zum Beispiel über 600 mg Acetylsalicylsäure Einmaldo- sis oder über 2,7 g Tagesdosis) in ge- wissen Studien eine häufige Ursache von Ohrensausen oder Hörstörun- gen war.
5. Antimalariamittel
Ohrensausen gilt als relativ häu- figes Symptom bei Chinin-Überdo- sierung. Ebenso wie bei den AA, be- treffen die Hörminderungen zu-
nächst und vorwiegend die hohen Frequenzen. Neben den nicht selte- nen reversiblen Hörschäden sind auch irreversible Hörschäden mit oder ohne Tinnitus und Schwindel- beschwerden bekannt Ähnliche Ne- benwirkungen am Innenohr treten nach dem besser verträglichen Chlo- roquin (Resochin®) auf. Therapieer- folge wurden nach Verabreichung von Prednisolon und Rovigon® be-
Literatur
1. Federspil, P.: Ototoxizität von Antibiotika unter besonderer Berücksichtigung der Lo- kalbehandlung. In: HNO Praxis Heute 2.
Ganz, H., Schätzle, W. (Hrsg.). Springer, Berlin-Heidelberg-New York (1982) 2. Federspil, P.: Antibiotika (S. 239-265), Zyto-
statika (S. 441-445), Hormone (S. 686-690), Diuretika (S. 937-940), Antirheumatika und Urikosurika (1165-1171) — Hals-Nasen-Oh- ren-Heilkunde, in: Kuemmerle, H. P. und Goossens, N. (Hrsg.): Klinik und Therapie der Nebenwirkungen. Thieme, Stuttgart, New York (1984)
3. Federspil, P.: Moderne HNO-Therapie — Die medikamentöse Behandlung in der Hals-Na- sen-Ohren-Heilkunde. 2. Auflage, ecomed- Verlagsgesellschaft mbH Landsberg-Mün- chen (1987)
4. von Ilberg, Ch.: Toxische Schäden des Höror-
schrieben. Die vorwiegend reversi- blen ototoxischen Schäden werden besonders nach Langzeitbehandlun- gen mit täglichen Dosen von 200 bis 300 mg Chinin beobachtet, das in den letzten 20 Jahren wieder an Be- deutung gewonnen hat.
Zusammenfassend ist festzustel- len, daß die medikamentöse Ototoxi- zität heute berechenbar und im all- gemeinen gering ist.
gans. In: Berendes, J., Link, R., Zöllner, F.
(Hrsg.): Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde in Praxis und Klinik, Bd. 6, Thieme, Stuttgart (1980)
5. Miller, J. J.: Handbook of Ototoxicity. CRC Press, Inc, Boca Raton, Florida (1985) 6. Klinke, R.; Lahn, W.; Querfurth, H.; Scholt-
holt, J.: Ototoxic Side Effects of Diuretics.
Proceedings of the Symposium an Ototoxic Side Effects of Diuretics, Reinhartshausen, Germany, April 9.-11. 1981. Scandinavian Audiology, Supplementum 14
Anschrift des Verfassers:
Prof. Dr. med. Pierre Federspil Leitender Oberarzt der
Hals-Nasen-Ohren-Klinik der Universität des Saarlandes 6650 Homburg/Saar
Dt. Ärztebl. 87, Heft 5, 1. Februar 1990 (61) A-309
