THEMEN DER ZEIT BERICHTE
Zu den Entscheidungen des Bundesinstituts für Arzneimittel unc Medizinprocukte
Wie klinisch bewährte Medikamente vorschnell in Verdacht geraten sind
In den letzten Wochen überraschte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BIAM, früheres BGA) mit zwei Entscheidungen, die von der Fachwelt im In- und Ausland mit Verwunderung aufgenommen wurden. Sie be- treffen den Protonenpumpenhemmer Omeprazol (Antra iv®. von Astra und Gastroloc iv.® von Pharma stern), für den — entgegen der Empfehlung eines europäischen Exper-
tengremiums — das sofortige Ruhen der Zulassung bis zum 31. Juli 1995 und Textänderungen in der Packungsbeilage angeordnet wurden, sowie die Cyproteronacetat-haltigen Steroidhormone Diane® und Androcur®. Sollte der zustän- dige Pharmahersteller Schering die vom BIAM erhobenen Ver- dachtsmomente nicht bis zum 19. September 1994 entkräften können, werden beide Präparate vom Markt genommen.
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meprazol — ein Protonen- pumpeninhibitor vom Ben- zimidazoltyp — gilt seit Jah- ren als eines der wirksam- sten Medikamente zur Behandlung gastrointestinaler Erkrankungen, bei denen Salzsäure ein wichtiger pathogenetischer Faktor ist. Bei re- zidivierenden Ulzerationen des Ösophagus, des Magens oder des Duodenums sowie bei der Reflux- ösophagitis ist der Wirkstoff der Therapie mit H2-Blockern sogar überlegen. Aufgrund dieses Wirk- spektrums, das von Gastroenterolo- gen als sehr effektiv und sicher be- zeichnet wird, sind weltweit 85 Mil- lionen Behandlungen mit Omepra- zol durchgeführt worden.Nach Einschätzung des BIAM besteht aufgrund von Einzelfallmel- dungen dennoch der begründete Verdacht, „daß die Injektionsform von Omeprazol Nebenwirkungen in Form von Seh- und Hörstörungen verursachen kann". Diese seien zwar selten, könnten in schwerwie- genden Fällen jedoch zur Erblin- dung oder zum Hörverlust führen.
Damit setzte sich das Amt Anfang August über eine Entscheidung der Europäischen Komission in Brüssel (Committee for Proprietary Medici- nal Products — CPMP) vom 25. Juli 1994 hinweg, wonach keine kausale Verbindung zwischen der Anwen- dung von Omeprazol und den beob- achteten Nebenwirkungen besteht.
Was waren die Auslöser für den Al- leingang der deutschen Behörde?
Die Entscheidung des BIAM für das sofortige Ruhen der Zulas- sung von Omeprazol beruht auf der Beobachtung von 19 Fällen von Sehstörungen aller Art und jegli- cher Dauer, die bis Februar 1994 der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft im Verlauf von drei Jahren gemeldet worden waren. Nach dem Stufenplan des deutschen Arzneimittelgesetzes wurden daraufhin die entsprechen- den Krankengeschichten sowie die toxikologischen präklinischen und klinischen Unterlagen von einer in- ternationalen Expertengruppe durchgesehen. Diese kam zu dem einstimmigen Schluß, daß die ange- schuldigten Nebenwirkungen nicht mit der oralen oder intravenösen Gabe von Omeprazol zusammen- hängen.
Zufälligkeiten
Sechs dieser Patienten mit irre- versiblen Sehstörungen waren Schwerstkranke (septischer und hä- morrhagischer Schock, Pankreatitis, Verbrennungen), die intensivmedi- zinisch versorgt wurden und bis zu 30 verschiedene Medikamente er- hielten — darunter auch Omeprazol.
Damit boten diese Patienten die klassischen Voraussetzungen für das Auftreten einer „anterioren ischä- mischen Opticus-Neuropathie"
(AION). Wie Prof. Dr. W. Rösch in
„Tips für die gastroenterologische
Praxis" (21, 2-4, 1994) berichtet, ist dieses Krankheitsbild für Ophthal- mologen und Intensivmediziner nicht ungewöhnlich (ein Fall pro Monat in einer Universitätsau- genklinik), bei Gastroenterologen aber weitgehend unbekannt, zumal es in den entsprechenden Lehr- büchern nicht abgehandelt wird.
Ursache des Visusverlustes ist eine
— in 50 Prozent irreversible — Ischä- mie des Nervus opticus, wobei die Störung typischerweise rund zehn Tage nach großen Blutungen auf- tritt. Die Kreislaufzentralisation, so Rösch, könne auch zu einer Durch- blutungsstörung des Nervus acusti- cus und Hörverlust führen.
Die übrigen 13 Patienten waren oral mit Omeprazol behandelt wor- den: in vier Fällen handelte es sich um vorübergehendes Schleiersehen, eine häufige Erscheinung bei sonst gesunden Individuen. Neun Patien- ten wiesen Sehstörungen bei ver- schiedenen Erkrankungen auf, die allesamt dafür bekannt sind, Visus- verluste zu verursachen (Diabetes mellitus). Vor dem Hintergrund von weltweit 85 Millionen Behandlun- gen mit Omeprazol sind diese Be- obachtungen, so das Urteil der Ex- pertenkommission, als zufälliges zeitliches Zusammentreffen zu in- terpretieren.
Nach Angaben von Dr. Jürgen Beckmann (BIAM) beantragte Frankreich, die Frage der angeblich durch Omeprazol verursachten Seh- störungen durch das europäische Deutsches Ärzteblatt 91, Heft 36, 9. September 1994 (35) A-2315
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CPMP prüfen zu lassen. Für diese Verhandlung, die im Juli in Brüssel stattfand, waren 47 Fälle aus Deutschland vorbereitet worden;
davon zehn Fälle nach intravenöser, die übrigen nach oraler Gabe von Omeprazol.
„Die peinliche Vorlage dieses amtlichen deutschen Unwissens vor der Europäischen Kommission wä- re zu vermeiden gewesen", urteilt der Pathologe Prof. Dr. M. Stolte vom Klinikum Bayreuth in der Sep- temberausgabe des Fachjournals
„Leber". Das BIAM habe sich über
In der Diskussion um Omeprazol geht es auch um die Kompetenzen zweier Institutionen: des Bundesinstitutes für Arzneimittel und Medizin- produkte und des Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) der Europäischen Union, das sich aus Vertretern aller nationalen Gesundheitsbehörden der EU zusammensetzt.
Nach Artikel 12 der Richtlinie zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften über Arzneispezialitäten kann es von seinen Mitglie- dern angerufen werden, bevor sie über das In- verkehrbringen, die Aussetzung, den Widerruf oder die Zurücknahme eines Arzneimittels ent- scheiden. Dann muß sich das Komitee in einem begrenzten Zeitraum eine Meinung („opini- on") bilden. Am Ende steht ein Abschlußbericht, in dem auch aufgeführt werden kann, in wel- chen Punkten keine Einigkeit erzielt wurde. Ei- ne „Meinung" ist für die einzelnen Staaten nicht bindend. Sie können strengere Maßnah- men ergreifen, als das CPMP sie nahelegt. Des- halb konnte sich das Bundesinstitut ganz legal für ein Stufenplanverfahren entscheiden. th
den Sachverstand des europäischen Gremiums und der dort geladenen international renommierten Exper- ten hinweggesetzt.
Dazu der Gastroenterologe Prof. Dr. Werner Creutzfeldt von der Universität Göttingen, einer der Experten, die vor dem CPMP angehört wurden: „Während bei den Sehstörungen nach intravenö- ser Gabe vorwiegend Fälle von an- teriorer ischämischer Opticus-Neu- ropathie beschrieben wurden, han- delte es sich bei den Sehstörungen nach oraler Gabe um ein breites Spektrum von Symptomen und Be- funden, die teilweise nur dürftig kommentiert waren."
Nach mehrstündiger Prüfung aller Daten wurde von dem eu-
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ropäischen CPMP ein Kausalzu- sammenhang bezweifelt: 1) es fehle ein einheitliches klinisches Bild, das bei einem toxischen Medikamen- teneffekt zu erwarten wäre, 2) ein toxischer Effekt müßte grundsätz- lich beide Augen oder Ohren be- treffen, was jedoch nur bei wenigen Patienten der Fall war, 3) Omepra- zol hat im Augengewebe keinen
„Angriffspunkt", da dort keine H+,K+ATPase nachweisbar ist, 4) in praktisch allen Fällen ließen sich auch andere Ursachen für die Seh- und Hörstörungen finden.
Zum Vergleich stellten die Ex- perten außerdem Statistiken über Seh- und Hörstörungen vor, die bei einer vergleichbaren Population oh- ne Omeprazol-Therapie zu erwar- ten wären. Grundlage war die VAMP-Datenbank, in der rund vier Millionen Patienten aus 444 Praxen
Eine kleine Meldung in einer Apotheker-Fachzeitschrift schreck- te Millionen Frauen auf: Die Pille Diane 35® sowie das Hormonpräpa- rat Androcur® sind einem Prüfver- fahren Stufe II ausgesetzt. Das hat- te das Bundesinstitut für Arzneimit- tel und Medizinprodukte in Berlin angeordnet. Beide Produkte von Schering enthalten ein synthetisches Steroidhormon (Cyproteronacetat — CPA), das die Wirkung der männli- chen Hormone bei Mann und Frau blockiert. Diese Arzneimittel ma- chen rund zehn Prozent des Gesam- tumsatzes des Pharma-Konzerns aus.
Diane 35® wird als Antiandro- gen bei übermäßiger Behaarung, Akne sowie Haarausfall verordnet.
Die empfängnisverhütende Wir- kung ist eher ein Nebeneffekt. An- drocur®, das eine hundertfach höhere CPA-Dosis enthält, ist indi- ziert bei Prostatakarzinom sowie bei übermäßiger Behaarung.
Anlaß für die Einleitung des Stufenplanverfahrens sind For- schungsarbeiten am Institut für To- xikologie der Gesellschaft für Strah- len- und Umweltforschung (GSF) in
in England erfaßt sind. Bei 600 000 Verschreibungen von Anti-Ulcus- Medikamenten wurden, so Creutz- feldt, 395 Fälle von Augenerkran- kungen erfaßt, davon 182 schwere Fälle.
Als Ergebnis der Verhandlung kam das CPMP zu dem Schluß,
„daß eine kausale - Beziehung zwi- schen den berichteten Reaktionen und der Verabreichung von Ome- prazol nicht hergestellt werden konnte". Es wurde lediglich ange- ordnet, in der Produktbeschreibung für die intravenöse Darreichungs- form von Omeprazol einen Passus einzufügen, aus dem hervorgeht, daß über irreversible Sehstörungen bei kritisch Kranken nach iv. Gabe von hohen Omeprazol-Dosen be- richtet wurde, daß „sich jedoch kei- ne kausale Beziehung herstellen ließ".Dr. med. Vera Zylka-Menhorn
München. Danach lagert sich Cy- proteronacetat an die DNA-Stränge von Rattenleberzellen an und bildet Addukte. Die Erbsubstanz reagiert auf derartige Veränderungen mit Reparaturmechanismen; die Ad- duktabschnitte werden entfernt — ohne daß die Zelle gestört oder krank wird. Die GSF-Forscher be- obachteten eine Erhöhung der Re- paratursyntheserate an Rattenle- berzellen, die sich in einer CPA-hal- tigen Lösung befinden. Wenig spä- ter meldete das Institut für Pharma- kologie in Genua, daß CPA auch bei menschlichen Leberzellen ein ähnliches Resultat gebracht hat.
Dieser Befund hat die Berliner Behörde veranlaßt, eine neue Nut- zen-Risiko-Bewertung für CPA ein- zuleiten.
Auch in den neuen Studien wurden keine Hinweise für die In- duktion von Leberkrebs gefunden.
Es zeigte sich, daß CPA — wie viele andere Substanzen auch (z.B. das physiologische Östron) — an die DNA binden kann. Gleichzeitig war die Reparatursynthese erhöht. Un- ter Wissenschaftlern wird derzeit diskutiert, ob diese Vorgänge für
„Pille" ohne Krebsrisiko
A-2316 (36) Deutsches Ärzteblatt 91, Heft 36, 9. September 1994
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die Auslösung von Leberkrebs eine Bedeutung haben könnten. Geht man von der Überlegung aus, daß nicht reparierte Fehler in der DNA zum Ablesen fehlerhafter Informa- tionen und eventuell zu Krebs führen, ist auch eine Verminderung der Reparatursynthese kritisch zu sehen. Alle international anerkann- ten Standardtests zur Untersuchung des Krebsrisikos von chemischen Substanzen (Mutagenitätstests) fie- len für CPA negativ aus; es traten also keine Mutationen auf.
Die Firma Schering, die Diane 35® seit 16 Jahren verkauft, reagiert gelassen. Prof. Dr. Günter Stock, Mitglied des Vorstandes, sagte bei einer Pressekonferenz: „Das einzi- ge, was uns Anlaß zur Sorge gibt, ist die Tatsache, daß Millionen Frauen durch die überzogene Reaktion der Behörde verunsichert worden sind." Weder unter der Therapie mit Diane® noch seinem Nachfol- gepräparat Diane 35® seien Leber- krebserkrankungen beobachtet worden. Aus der breiten Anwen- dungsbeobachtung von Androcur (250 000 Patienten) sind zwei Fälle von Leberkarzinomen bekannt, bei denen ein ursächlicher Zusammen- hang mit der Einnahme des CPA- haltigen Präparates allerdings frag- lich ist. Hierbei handelt es sich um einen 75jährigen Mann mit Prosta- takarzinom, bei dem die Größe des Lebertumors auf eine Entstehung vor der Androcur ®-Therapie schließen läßt. Im anderen Fall war ein junges Mädchen aus Japan we- gen Minderwuchs über einen lan- gen Zeitraum mit extrem hohen CPA-Dosen (und anderen Medika- menten) behandelt worden.
Dr. Ursula Lachnit-Fixson, eine Gynäkologin und Wissenschaftle- rin, die an der Entwicklung von Di- ane 35® beteiligt war: „Am 19. Sep- tember ist die Anhörung im Insti- tut. Ich bin überzeugt, daß wir alle Zweifel zerstreuen können." Und Dr. Thomas Norpoth, Experte für Arzneimittel-Sicherheit bei Sche- ring, sagte es noch deutlicher: „Wir sind von der Prüfungsstufe II voll- kommen überrascht worden. Die Maßnahme ist irritierend, zumal das Arzneimittelamt als Alternative vier Präparate vorgeschlagen hat,
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von denen zwei gar als nicht emp- fehlenswert eingeordnet werden und eines ebenfalls dem Stufenplan II unterliegt."
Schering-Wissenschaftler Prof.
Stock: „Man hat einseitig bewertet
— nämlich nur die Überlegung, daß rein theoretisch die Veränderung an der DNA zu Krebs führen könnte.
Unberücksichtigt bleibt die 20 Jah- re lange Erfahrung mit DNA- Präparaten. Eine sorgfältige Nut- zen-Risiko-Bewertung kann nur durch angemessene Berücksichti- gung aller vorklinischen und klini- schen Befunde erfolgen. Wir sehen keinen Grund, Diane 35® und And- rocur® vom Markt zu nehmen."
Evelyn Köhler
Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie
„Es bestehen seit über zwei Jahrzehnten klinische Erfahrungen mit den Präparaten Diane 35 ® und Androcur®, aus denen sich keiner- lei Hinweise auf ein erhöhtes Le- berkarzinomrisiko ableiten lassen.
Andererseits hat sich das Präparat Diane 35®, dessen Zulassung jetzt widerrufen werden soll, bei Frauen, die unter Akne, verstärkter Kinn-, Brust- oder Beinbehaarung (Hirsu- tismus) oder vermehrtem Kopf- haarausfall leiden, sehr bewährt.
Diane 35® verhindert gleichzeitig unerwünschte Schwangerschaften.
Die Nebenwirkungen und Risiken dieses Präparates gleichen denen anderer niedrigdosierter Antibaby- pillen. Durch den Widerruf der Zu- lassung entsteht eine empfindliche Behandlungslücke. Untersuchun- gen an Ratten und Reagenzglasun- tersuchungen an menschlichen Le- berzellen erlauben derzeit keine Schlußfolgerungen für das Leber- zellkarzinomrisiko von Patienten nach Anwendung von Diane 35®
oder Androcur ® . Da die in über 30 Jahren gesammelten klinischen Er- fahrungen an Millionen von Patien- ten keinen Zusammenhang mit ei- nem erhöhten Leberkrebsrisiko er- kennen lassen, sollte es unter allen Umständen vermieden werden, ei- ne große Anzahl von Patientinnen weiterhin zu verunsichern." ❑
Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für
Gynäkologie und Geburtshilfe
„Bereits über zwei Jahrzehnte sich erstreckende klinische Erfah- rung mit CPA berechtigen zu der Feststellung, daß es für die vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte aufgrund präli- minärer in-vitro-Befunde an menschlichen Heptatozyten be- fürchtete gentoxische Wirkung von CPA kein klinisches Äquivalent im Hinblick auf ein erhöhtes Leber- zellkarzinomrisiko gibt.
Das Präparat Diane 35® hat sich millionenfach in aller Welt be- währt. Hinsichtlich seines Neben- wirkungs- und Risikopotentials sind Unterschiede zu anderen niedrigdo- sierten oralen Kontrazeptiva nicht erkennbar. Der Widerruf seiner Zu- lassung würde — ohne zwingende Not — eine empfindliche therapeuti- sche Lücke hinterlassen, die durch keines der anderen, in der Kontra- zeption bewährten Präparate ge- schlossen werden könnte. Auch ge- gen Chlormadinonacetat als Gesta- gen-Ersatz müßten dann Bedenken angemeldet werden, da bei diesem, dem CPA in struktureller und endo- krinologischer Hinsicht sehr nahe verwandten Stoff im Tierexperiment ebenfalls DNA-Adduktbildungen und eine gesteigerte DNA-Repara- tursynthese beobachtet worden sind. Außerdem ist Chlormadinon- acetat nur in relativ hochdosierter Kombination mit 50 pg Ethinylest- radiol im Handel. Auch unter gen- toxischen Aspekten macht es wenig Sinn, ausgerechnet das niedrigdo- sierte Diane 35® vom Markt zu neh- men und das hochdosierte Andro- cur®, wenn auch eingeschränkt, wei- ter im Handel zu lassen.
Bevor nicht verbindliche Resul- tate aus weiteren Untersuchungen vorliegen, sollte man sich auf die in zwei Jahrzehnten gesammelten um- fangreichen klinischen Erfahrungen verlassen und alles vermeiden, was zur Verunsicherung der großen Zahl von Patientinnen führt, die therapeutischen Nutzen aus der An- wendung von CPA ziehen und dies hoffentlich auch in Zukunft weiter werden tun können." ❑ Deutsches Ärzteblatt 91, Heft 36, 9. September 1994 (39) A-2319
