01. April 2016
Guillain Barré Syndrom: Pathogenese, Diagnostik und Therapie
Das Guillain Barré Syndrom (GBS) ist eine typische Ursache akut auftretender, typischerweise symmetrisch aufsteigender schlaffer Lähmungen mit begleitender Hypo- oder Areflexie, welches innerhalb von 4 Wochen ein Maximum erreicht. Sensible Symptome wie Missempfindungen, Taubheit oder neuropathische Schmerzen beginnen dabei typischerweise distal und sind ebenfalls symmetrisch verteilt. Dieser Übersichtsartikel gibt einen Einblick in die Pathogenese der Erkrankung sowie die diagnostischen Instrumente und aktuelle und künftige Therapiemöglichkeiten.
Häufigste Verlaufstypen des GBS sind die akute inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (AIDP) sowie die akute motorische axonale Neuropathie (AMAN). Der klinische Verlauf, der Schweregrad sowie die Prognose der Erkrankung sind dabei im Einzelfall hochgradig variabel.
Ein GBS entsteht typischerweise im Anschluss an eine Infektionskrankheit als Folge einer autoimmunologisch bedingten Antikörperproduktion, die als Kreuzreaktion mit Gangliosiden auf der Membran von Nervenzellen reagieren. Diese
Autoimmunantwort resultiert in einem Nervenschaden mit Störung der Nervenleitfähigkeit.
Dabei bestimmt die Art der vorausgehenden Infektionen häufig den Subtyp sowie den klinischen Verlauf eines GBS. Der dabei am häufigsten identifizierte Erreger ist eine gastrointestinale Infektion mit dem Bakterium Campylobacter jejuni, welches typischerweise zu einer AMAN führt. Eine leitliniengerechte Therapie erfolgt mit intravenösen Immunglobulinen oder
Plasmaaustausch. Steroide haben in großen Studien keinen positiven Effekt, sondern eher eine Verschlechterung des klinischen Verlaufs gezeigt. Trotz effektiver Therapiemöglichkeiten leiden viele Patienten, insbesondere mit schwerem Verlauf, unter neuropathischen Schmerzen und häufig residuellen neurologischen Defizite, wenngleich in den meisten Fällen die funktionelle Prognose sehr gut ist und nicht selten eine vollständige Restitution eintritt..
Epidemiologie
Das GBS ist eine seltene Erkrankung mit einer Inzidenz zwischen 0,8 und 1,9 pro 100.000 Personen und tritt häufiger bei
Männern als bei Frauen auf (3:2). Die weltweite Inzidenz wird dabei mit erheblicher Variabilität angegeben und schwankt zwischen 0,4 und 2,5 Betroffenen pro 100.000 Einwohner. Die Inzidenz steigt mit zunehmendem Alter an, wobei bereits Erkrankungen im Kindesalter möglich sind. Während die Inzidenz in zahlreichen Studien über die Jahre konstant ist, zeigt sich eine deutliche saisonale Fluktuation. Auch die Verlaufsformen AIDP und AMAN zeigen unterschiedliche Inzidenzen: Während in Europa die AIDP-Verlaufsform häufiger auftritt (60-80%), ist im asiatischen Raum die AMAN-Verlaufsform häufiger beschrieben (30-65%). Die Gründe der geografischen Unterschiede liegen möglicherweise in den Unterschieden der genetischen
Ausstattung der typischen Erreger sowie zusätzlichen konstitutionellen genetischen Faktoren der betroffenen Patienten. Auch der Schweregrad der Erkrankung weist geografische Unterschiede auf. Studien mit größeren Patientenzahlen zu dieser Fragestellung fehlen jedoch.
Pathogenese
Das GBS stellt eine postinfektiös entwickelte neurologische Erkrankung dar. Zirka 2/3 der Patienten berichten über eine vorausgehende Infektion der Atemwege oder des Gastrointestinaltraktes, die den ersten neurologischen Symptomen typischerweise 10 bis 14 Tage vorauseilt. In ca. der Hälfte der GBS-Fälle kann eine Immunreaktion auf einen Erreger
zurückgeführt werden. Dabei ist der am häufigsten nachweisbare Erreger eine Infektion mit Campylobacter jejuni, der für ca.
1/3 der GBS-Fälle verantwortlich gemacht werden kann. Andere Pathogene sind z. B. Cytomegalieviren, Epstein-Barr-Viren, Mycoplasma pneumoniae, Haemophilus influenzae sowie das Influenza A-Virus. Aktuelle Studien konnten auch eine enge Assoziation zwischen dem GBS und einer vorausgegangenen Hepatitis E-Virus-Infektion sowie zuletzt im indischen Raum zu Infektionen mit dem Denguefieber-Virus zeigen.
Trotz der Korrelation zwischen spezifischen akuten Infektionen und dem GBS ist das absolute Risiko für die Entwicklung eines GBS nach einer Infektion insgesamt gering. Nur ca. 1 von 1.000 bis 5.000 an einer durch Campylobacter verursachten Enteritis erkrankten Patienten ist in den darauffolgenden 2 Monaten von einem GBS betroffen. Dies liegt daran, dass eine
unkomplizierte Campylobacter jejuni-Infektion in der Regel kein molekulares Mimikry mit in der Folge kreuzreagierender Gangliosid-spezifischer Antikörper verursacht, sondern diese kreuzreaktiven Antikörper vermutlich nur unter bestimmten genetisch determinierten Suszeptibilitätsfaktoren gebildet werden.
Ein weiterer Faktor ist die Bandbreite von unterschiedlichen Lipooligosaccharide auf der Oberfläche des Bakteriums, welche den Stamm des Erregers bestimmen, die jeweils molekulare Ähnlichkeit zu Gangliosidstrukturen der peripheren Nerven des Menschen haben. Dabei bestimmt das Vorhandensein von Gangliosid-Antikörpern nur in wenigen Fällen den
elektrophysiologisch und/oder klinisch nachvollziehbaren Verlaufstyp der Erkrankung. So führen Infektionen mit
Campylobacter jejuni nicht ausschließlich zur AMAN oder rein motorischen Verlaufsformen eines GBS. Gerade bei diesen Patienten können oftmals Antikörper gegen GM1a, GM1b, GD1a und GalNAc-GD1a Ganglioside nachgewiesen werden.
Patienten mit einem Miller-Fisher-Syndrom (klinische Trias aus Ophthalmoplegie, Ataxie und Areflexie) zeigen typischerweise
AK gegen GD1b, GD3, GT1a und GQ1b.
Bei denen in Mitteleuropa häufigsten Verlaufsformen der AIDP konnte lediglich bei Infektionen mit dem Cytomegalievirus in einer größeren Anzahl von Patienten eine Assoziation mit dem Anti-GM2-AK nachgewiesen werden, nicht jedoch mit anderen Gangliosid-AK. Als Folge der Bindung zwischen den Gangliosid-AK und den Nervenstrukturen wird als
Schädigungsmechanismus die nachfolgende komplementvermittelte Immunantwort angenommen. Je nach Lokalisation des Antigens spielen dabei unterschiedliche Pathomechanismen eine Rolle. So führt die Bindung mit nachfolgender Immunantwort an Strukturen des Myelins zu einer Makrophagen-vermittelten Abräumreaktion, welches eine Schädigung des Myelins und dadurch eine Verzögerung der Nervenleitgeschwindigkeit zur Folge hat. In jüngeren Studien konnte für die AMAN-Verlaufsform, insbesondere in Tiermodellen, jedoch ein weiterer Pathomechanismus identifiziert werden. So führt die
komplementvermittelte Schädigung im Bereich des Ranvier'schen Schnürrknotens und der paranodalen Region zu einer Verteilungsstörung der dort in hoher Anzahl vorkommenden Natrium-Kanäle, die essentiell für die Weiterleitung des
Aktionspotentials sind. Dies führt zu einem in der elektrophysiologischen Zusatzdiagnostik typischen Befund, dem sogenannten Leitungsblock.
Die Entwicklung eines GBS nach einer Infektion mit Campylobacter jejuni hängt aber auch an Patienten assoziierten Faktoren, die zu einer Suszeptibilität gegenüber der Induktion von pathologischen Antikörpern führt. Diese Hypothese erklärt, dass während das GBS überwiegend als monophasische Erkrankung verläuft, in 5% der Fälle ein klinischer Rückfall auftritt. Als eigentlicher Schädigungsmechanismus des molekularen Mimikry nach Infektion mit Campylobacter jejuni wird eine
Aktivierung dendritischer Zellen über s. g. Toll-like-Rezeptoren 4 und CD14 vermutet. Diese dendritischen Zellen produzieren dann inflammatorische Zytokine wie z. B. Interferone und den Tumor Nekrosefaktor (TNF), der dann in der Folge zu einer Proliferation von B-Zellen führt. Genetische Polymorphismen im TNF-Gen konnten in kleineren Studien eine Assoziation zum GBS zeigen. Auch hier fehlen jedoch aufgrund des insgesamt seltenen Auftretens der Erkrankung Studien an größeren Patienten-Kohorten.
Auch im Rahmen des aktuellen epidemischen Ausbruches von Zika-Virus Infektionen werden nun erstmals gehäuft Fälle eines GBS berichtet. In einer aktuellen Fall-Kontroll-Studie wurden 42 Fälle mit GBS nach Zika-Infektion beschrieben.* Diese waren dabei überwiegend vom AMAN-Typ mit einem raschen Verlauf der Erkrankung. Rund ein Drittel der Patienten wurde beatmungspflichtig. Eine Besonderheit war dabei das Auftreten von Autoantikörpern die sonst nicht im typischen
Zusammenhang einer AMAN stehen. So fanden sich gehäuft Antikörper gegen Glykolipide und gegen das GA1-Antigen. Weitere Untersuchungen zu den pathophysiologischen Zusammenhängen stehen noch aus.
Immer wieder kritisch diskutiert wird der Zusammenhang zwischen dem Auftreten eines GBS und einer vorausgegangenen Impfung. Diese bereits länger anhaltende Diskussion wurde insbesondere im Rahmen der pandemischen Influenza-Infektion mit H1N1 erneut aufgenommen. Dabei ergaben sich in den aktuellen klinischen Studien jedoch deutliche Unterschiede.
Grunsätzlich ist davon auszugehen, dass allein die Infektion mit Influenza A das Risiko für das Auftreten eines GBS erhöht, welches zusätzlich die saisonale Häufung in den Wintermonaten der Erkrankung stützt. Größere Meta-Analysen konnten kein erhöhtes Risiko gegenüber einem Influenza A assoziierten GBS nach einer Impfung aufzeigen, einzelne Studien ergaben jedoch insbesondere bei den pandemischen Impfungen einen Trend hinsichtlich eines leichtgradig erhöhten Risikos. Auch hier zeigten sich geografische Unterschiede zwischen europäischen und asiatischen Populationen. Die Diskussion über diese Thematik hält weiterhin an.
Diagnostik und Diagnose-Kriterien
Klinisch charakterisiert sich das GBS durch eine rasch progredient entwickelte symmetrische Tetraparese in Kombination mit einer Hypo- oder Areflexie. Dabei können zusätzliche Symptome in Form von Hirnnervenstörungen, sensiblen Beschwerden, Ataxie, neuropathischen Schmerzen, autonomen Dysfunktionen in hoher Variabilität auftreten. Über die Hälfte der Patienten zeigen Hirnnerven-Auffälligkeiten, typischerweise eine bilaterale Facialisparese und Schluckstörungen. Viele Patienten klagen über sensible Defizite in Form von geringer Taubheit sowie Parästhesien, wobei diese gegenüber den motorischen Symptomen deutlich in den Hintergrund treten. Insbesondere nach Schmerzen sollten die Patienten gezielt gefragt werden. 50 bis 90% der Patienten berichten über sehr schmerzhafte Parästhesien sowie Muskelschmerzen, welche häufig den
Lähmungserscheinungen Stunden oder Tage vorausgehen können. Rund ein Viertel der Patienten entwickeln eine
respiratorische Insuffizienz mit Notwendigkeit einer maschinellen Beatmung als Folge einer Beteiligung der Atemmuskulatur.
Autonome Störungen, typischerweise kardiovaskuläre Dysfunktionen mit Reflex-Brady- und Tachykardien, treten bei 2/3 der Betroffenen auf, wobei diese ein lebensbedrohliches Ausmaß erreichen können, weshalb bei der Verdachtsdiagose eines GBS eine Überwachung der Vitalparameter zwingend erforderlich ist. Zirka 1/3 der Patienten bleibt während des
Erkrankungsverlaufs gehfähig.
In der Regel verläuft das GBS als monophasische Erkrankung, die ihren Höhepunkt typischerweise innerhalb von höchstens 4 Wochen erreicht. Die meisten Patienten erreichen den Nadir der Erkrankung innerhalb von 2 Wochen. Die Plateauphase des Schweregrades der neurologischen Symptome kann bis zu 6 Monate andauern, bevor eine Erholung in der Nervenfunktion klinisch nachvollzogen werden kann. Die unterschiedlichen Verlaufsformen des GBS z. B. in Form der AIDP oder des AMAN unterscheiden sich dabei in ihrem klinischen, elektrophysiologischen und histologischen Verlauf. Während die AIDP eine eher sensomotorische Form mit häufiger Hirnnervenbeteiligung und ausgeprägter autonomer Dysfunktion ist, präsentiert sich die AMAN oft als rein motorische, jedoch häufiger rasch progrediente Verlaufsform mit einem höheren Ausmaß an
persistierenden neurologischen Symptomen, was sich durch die schlechtere Erholungsfähigkeit der axonalen Funktionen gegenüber der Nervenscheiden-Wiederherstellung erklären lässt. Elektrophysiologisch lassen sich beide Formen jedoch gut voneinander abgrenzen.
Im Laufe der letzten Jahrzehnte haben die ursprünglichen Diagnosekriterien von 1978 mehrere Änderungen erfahren. Dabei orientieren sich die Kriterien im Wesentlichen am klinischen Verlauf sowie an den elektrophysiologischen Zusatzbefunden.
Prinzipiell wird für die Diagnosestellung eine rasch progrediente symmetrische Lähmung der Arme und Beine gefordert, die mit einer Hypo- oder Areflexie in den betroffenen Extremitäten einhergeht.
Beim klinischen Verlaufstyp der AIDP wird eine Progredienz der Symptome von weniger als 4 Wochen gefordert. Geringer ausgeprägte sensible Symptome sind ebenso wie eine Beteiligung der Hirnnerven, typischerweise einer bilateralen
Facialisparese oder Dysphagie, mit der Diagnose eines GBS vereinbar, ebenso eine autonomische Dysfunktion, die teilweise mit lebensgefährlichen Reflex-Bradykardien einhergehen kann. Neuropathische Schmerzen werden ebenfalls häufig berichtet. In elektrophysiologischen Untersuchungen kommen Zeichen einer progredienten Demyelinisierung in Form einer Verlängerung der distal motorischen Latenz, einer Verminderung der motorischen Leitgeschwindigkeit sowie einer Verlängerung der s. g. F- Antwort mit Nachweis von Leitungsblöcken zur Darstellung.
Zur Diagnosestellung des axonalen Verlauftyps (AMAN) wird neben den o. g. zeitlichen Kriterien das Fehlen von sensiblen Symptomen gefordert. Hier wird eine Beteiligung der Hirnnerven eher selten gesehen, ebenso treten neuropathische Schmerzen insgesamt seltener auf als bei der AIDP-Verlaufsform. Die elektrophysiologische Zusatzdiagnostik zeigt keine Zeichen einer Demyelinisierung, sondern einer primären axonalen Schädigung mit Minderung der motorischen Antwort des Nervens. Transiente motorische Leitungsblöcke werden jedoch durchaus berichtet. Zeichen, die differentialdiagnostisch an andere Ursachen denken lassen (s. g. Red flags) sind hohes Fieber, Blasen- oder Mastdarmstörungen, eine deutliche Asymmetrie der Symptome oder eine deutliche Pleozytose in der Liquoranalyse mit mehr als 50 Zellen/µl.
Zusatzdiagnostik: Lumbalpunktion und Liquoranalyse
Die Liquoranalyse hat ihren Stellenwert überwiegend im differentialdiagnostischen Ausschluss anderer Ursachen. Die für das GBS charakteristische zytoalbuminäre Dissoziation, d. h. das Auftreten eines exzessiv erhöhten Liquor-Eiweißes bei gleichzeitig normaler Zellzahl im Liquor, kann bei Auftreten der ersten Symptome häufig noch nicht gefunden werden, sollte jedoch spätestens am 7. Tag nach Krankheitsbeginn nachweisbar sein. Erhöhte Eiweißwerte zeigen sich in ungefähr 50% der Patienten am 3. Tag nach Symptombeginn sowie in 80% der Fälle nach 7 Tagen. Eine deutlich erhöhte Liquor-Zellzahl (>50 Zellen /µl) sollte zu anderen differentialdiagnostischen Erwägungen führen, wie beispielsweise einer primär infektiösen Radikulitis (z. B.
Infektion mit CMV oder VZV) oder einer Malignom-assoziierten Erkrankung (z. B. Meningeosis carcinomatosa). Zu beachten ist, dass ein GBS mit deutlich erhöhter Liquor-Zellzahl im Rahmen einer Serokonversion einer HIV-Infektion gehäuft angetroffen wird, weshalb ein solcher Befund zu einer entsprechenden Diagnostik führen sollte. In Einzelfällen handelt es sich dann um die Erstmanifestation einer HIV-Erkrankung. Da eine zytoalbuminäre Dissoziation im Liquor nur dann gefunden wird, wenn eine deutliche entzündliche Mitreaktion der Nervenwurzeln vorliegt, gibt es keine Empfehlung hinsichtlich einer obligaten Wiederholung der Lumbalpunktion bei initial normalen Liquor-Eiweißwerten.
Elektrophysiologie
Die Bestimmung der Nervenleitgeschwindigkeit kann die überwiegend klinische Diagnose eines GBS bestätigen und hilft insbesondere zur Unterscheidung zwischen einer eher demyelinisierenden und einer eher axonalen Verlaufsform, welches auch für die Prognosebeurteilung des Patienten von hoher Relevanz ist. In der Frühphase der Erkrankung kann die
Elektrophysiologie differential-diagnostisch hilfreich sein z. B. bei klinisch rein motorischen oder segmental begrenzten Verlaufsformen. Veränderungen der Nervenleitgeschwindigkeiten erreichen typischerweise ihr Maximum innerhalb von 2 Wochen. Aufgrund der nicht-invasiven Natur dieser Diagnostik sind Verlaufsuntersuchungen problemlos möglich, wobei zu beachten ist, dass der klinische Verlauf der Erkrankung mit deutlicher Verzögerung zu den korrespondierenden
elektrophysiologischen Veränderungen eintreten kann. Die ersten Auffälligkeiten betreffen typischerweise die Bestimmung der s. g. F-Welle, die typischerweise eine deutliche Latenzverzögerung aufweist (siehe Abb. 1).
Abb. 1: Motorische Neurographie des Nervus medianus. Oben: normale DML (3,12 ms) beim Gesunden. Unten: stark verlängerte DML (22,3 ms) beim Patienten mit GBS. DML = distal- motorische Latenz.
Unter der F-Antwort wird die Reflexion der retrograd laufenden Erregung nach peripherer elektrischer Nervenstimulation verstanden, die eine zeitlich verspätet eintreffende motorische Erregbarkeit zeigt (F = Following wave). Im weiteren Verlauf finden sich bei einer demyelinisierenden Verlaufsform dann Verlängerungen der distal motorischen Latenzzeit (siehe Abb. 2) sowie eine Verminderung der Nervenleitgeschwindigkeit (siehe Abb. 3) z. T. mit Aufsplittung der vom Nerven generierten Summenaktionspotentiale, die bis zum kompletten Leitungsblock führen können.
Abb. 2: Bestimmung der F-Wellen des Nervus ulnaris. Oben: normale F-Wellen-Latenzen (25,0 ms) beim Gesunden. Unten: stark verzögerte F- Wellen-Latenzen (55,9 ms) beim Patienten mit GBS.
Abb. 3: Sensible Neurographie vom Nervus ulnaris. Oben: Normale NLG (57,2 ms) beim Gesunden. Unten: stark reduzierte NLG (19,8 ms) beim Patienten mit GBS. NLG =
Nervenleitgeschwindigkeit.
Die diagnostische Sicherheit erhöht sich dabei insbesondere dann, wenn wenigstens 4 motorische Nerven und 3 sensorische Nerven incl. der F-Wellen untersucht werden. Zu beachten ist insbesondere bei der Beurteilung der sensiblen Nerven, dass bei der AIDP Verlaufsform der häufig untersuchte Nervus suralis eine fehlende Beteiligung mit Normalwerten zeigt bei gleichzeitig pathologischen Nervenleitgeschwindigkeiten anderer sensibler Nerven (s. g. sural sparing). Hierfür wird in der aktuellen Literatur eine hohe Spezifität von 95-100% hinsichtlich der Diagnosestellung einer AIDP berichtet (1,2).
Beim AMAN Verlaufstyp zeigt sich eine deutliche Reduktion des motorischen Summenaktionspotentials ohne Zeichen einer Demyelinisierung. Die sensiblen Nerven sind hierbei typischerweise normal, Ausnahme leichte sensible Mitbeurteilung beim s.
g. AMSAN. Ein begleitende EMG ist in der Frühphase der Erkrankung innerhalb der ersten 14 Tage typischerweise unauffällig.
Jedoch kann im späteren Verlauf der Erkrankung das Ausmaß der axonalen Schädigung, welches für die Restitution der Nervenfunktionen relevant ist, eingesetzt werden. Da es sich hierbei jedoch um eine invasive Diagnostik handelt, ist hier die Indikation bei häufig mangelnder therapeutischer Konsequenz kritisch zu überprüfen.
Serologischer Nachweis von Antigangliosid-Antikörpern
Auch wenn die Rolle von Antigangliosid-Antikörpern in der Pathogenese des GBS eine hohe Rolle spielt, ist diese jedoch in der täglichen klinischen Praxis eher von untergeordneter Bedeutung. Das Vorhandensein von Antigangliosid-Antikörpern hat einen geringen positiven prädiktiven Wert in der Diagnosestellung eines GBS. Diese beruht dabei sowohl auf den
unspezifischen Vorhandensein von Antigangliosid-Antikörpern, aber auch aufgrund der hohen Variabilität der serologischen Befunde, insbesondere im Falle der AIDP. Eine Ausnahme ist dabei der Nachweis von Anti-GQ1b-AK bei Patienten mit einem Miller Fisher Syndrom sowie die Bestimmung der Anti-GM1-AK (IgG) sowie Anti-GD1a-IgG-AK, die typischerweise bei Patienten mit einer AMAN Verlaufsform auftreten. Eine routinemäßig durchgeführte Diagnostik kann hierbei aufgrund der fehlenden therapeutischen Konsequenz nicht empfohlen werden, jedoch im Falle differentialdiagnostischer Unsicherheiten durchaus hilfreich sein.
Therapie
Die Therapie des GBS ist eine Kombination aus einer Immuntherapie sowie zahlreichen unterstützenden Maßnahmen. Über klinische Studien abgesicherte evidenzbasierte Therapien sind dabei sowohl die Gabe von intravenösen Immunglobulinen, als auch Plasmaaustauschverfahren, wobei in Puncto der Effektivität sich in größeren Untersuchungen keine signifikanten Unterschiede gezeigt haben (3,4,5). Hinweise für eine Optimierung der Therapie mittels sequentieller Verfahren z. B. zunächst Plasmaaustausch und dann intravenöse Immunglobuline waren einer Monotherapie nicht überlegen (6).
Eine Immuntherapie sollte spätestens dann eingeleitet werden, wenn der Patient eine deutliche Einschränkung der Gehfähigkeit zeigt, wobei neuere Daten auch bei vollständig erhaltener Gehfähigkeit eine verbesserte und raschere
Rückbildungstendenz unter einer Immuntherapie zeigen (7). Die Mechanismen des Plasmaaustausches sowie der intravenösen Immunglobuline zur Therapie des GBS sind immer noch nicht sicher verstanden. Insbesondere Immunglobuline haben eine Vielzahl von pharmakologischen Angriffspunkten. Gegenwärtig geht man davon aus, dass intravenöse Immunglobuline an mehreren pathogenetischen Mechanismen des GBS angreifen. So führt es zum einen zur Bindung von Antigangliosid-AK, darüber hinaus werden die Bindungsstellen zur lokalen Komplementaktivierung unterdrückt sowie die vom FC mediierten Anteil der Aktivierung von immunkompetenten Zellen ebenfalls supprimiert.
Die Mechanismen des Plasmaaustausches sind vermutlich ähnlich. Im Wesentlichen kommt es zu einer Entfernung von neurotoxischen Antikörper-Komplementfaktoren sowie anderen humoralen inflammatorischen Mediatoren aus dem Plasma.
Wichtig ist, dass die Therapie jeweils frühzeitig eingeleitet werden sollte. So zeigt sich eine Effektivität eines
Plasmaaustausches insbesondere in den ersten 2 Wochen nach Beginn der Erkrankung, jedoch spätestens bei Einschränkung der Gehfähigkeit. Typischerweise werden 5 Plasmaaustausche über 2 Wochen mit dem Ziel des fünffachen
Plasmaaustauschvolumens durchgeführt.
Die Frage ob die weniger komplikationsbehaftete Immunabsorption der Plasmapherese unterlegen ist, stehen gegenwärtig aus, wobei anzunehmen ist, dass die Verfahren gleichwertig sind. Typische Nebenwirkungen dieses Verfahrens sind vornehmlich Katheter-assoziierte Komplikationen z. B. venöse Thrombosen, lokale Infektionen sowie verfahrensassoziierte Nebenwirkungen wie Hypotonie oder Eiweißmangelerscheinungen. Die Gabe von intravenösen Immunglobulinen in einer Dosis von 0,4 g/kg
Körpergewicht an 5 aufeinanderfolgenden Tagen hat sich als gleichwertig herausgestellt. Die Immunglobuline werden
typischerweise gut vertragen. Typische Nebenwirkungen sind hier Kopfschmerzen sowie allergische Reaktionen. Vor Gabe der Immunglobuline sollte eine Bestimmung des Serum-IgA erfolgen, da allergische Reaktionen gehäuft im Rahmen eines
selektiven IgA-Mangelsyndromes auftreten. Aufgrund der mit der Eiweißgabe assoziierten Volumenbelastung ist bei Patienten mit Herzinsuffizienz eine erhöhte Vorsicht geboten. In Einzelfällen sind darüber hinaus z. T. lebensbedrohliche Hämolysen sowie Transfusions-assoziierte Lungenödeme (TRALI) beschrieben. Die Wahl des Verfahrens (Plasmapherese oder
Immunglobuline) ist daher weniger von der Wirksamkeit, als vielmehr von Patienten-bezogenen oder lokalen Faktoren abhängig zu machen. So ist z. B. die Plasmapherese nicht in jedem Krankenhaus verfügbar, bei kritisch kranken oder multimorbiden Patienten kann darüber hinaus die mit höheren Komplikationen behaftete Plasmapherese nachteilig sein. In Ländern mit finanziell schlecht ausgestattetem Gesundheitssystem stellen darüber hinaus auch finanzielle Aspekte eine Einschränkung dar, wobei insbesondere intravenöse Immunglobuline mit hohen Kosten verbunden sind.
Ob es Unterschiede in der Therapie der AIDP gegenüber dem AMAN gibt, ist nicht abschließend geklärt. Einzelne Studien postulieren eine höhere Effektivität der Plasmaaustauschverfahren bei der AMAN gegenüber der Therapie mit intravenösen Immunglobulinen, wobei dies nicht durch kontrollierte Studien belegt ist. Die zusätzliche Gabe von Steroiden in Kombination mit intravenösen Immunglobulinen sollte aufgrund aktueller Daten unterlassen werden, da sich gerade bei
beatmungspflichtigen Patienten eine prolongierte Beatmungsphase mit erhöhter Komplikationsrate und schlechterer
neurologischer Rückbildungstendenz herausgestellt hat (8). Aufgrund der guten therapeutischen Möglichkeiten und der Akuität des Krankheitsbildes sind andere immunmodulierende Verfahren z. B. mit monoklonalen Antikörpern nicht gut untersucht. Zur therapeutischen Anwendung von monoklonalen Antikörpern wie Rituximab existieren lediglich wenige Fallberichte bei den chronischen Varianten der immunvermittelten Neuropathie (z. B. CIDP) mit unterschiedlichen Therapieerfolgen (9, 10).
Die Anwendung von Mycophenolatmophatil (MMF) konnte in einer offenen Studie an einer kleinen Fallserie keinen Effekt zeigen (11). Auch mit Interferon-beta 1a konnte in einer kleinen Fallstudie an 19 Patienten kein therapeutischer Effekt erzielt werden (12). Bei den seltenen Krankheitsvarianten wie dem Miller Fisher Syndrom gibt es keine kontrollierten Therapiestudien, so dass hier eine Übertragung der Therapie-Regime erfolgt, typischerweise werden Patienten mit intravenösen
Immunglobulinen behandelt, sofern das Krankheitsbild von ausreichender Schwere ist. Aufgrund der geringen Fallzahlen sind kontrollierte Studien hier in absehbarer Zeit auch nicht zu erwarten.
Supportive Therapie
Insbesondere für die häufig schwer betroffenen GBS Patienten ist den supportiven Therapien ein hoher Stellenwert zuzumessen. So sollten die von der Vigilanz typischerweise nicht eingeschränkten Patienten gerade im Rahmen
intensivmedizinischer Maßnahmen regelmäßig nach Schmerzen sowie auf Zeichen eines Delirs untersucht und effektiv behandelt werden. Dabei kann auf medikamentöse Therapiestrategien anderer Delir- und Schmerz-Erkrankungen
zurückgegriffen werden. Zur Behandlung der oftmals neuropathisch bedingten Schmerzen stehen keine kontrollierten Daten zur Verfügung, allenfalls für die Substanzen Gabapentin und Carbamazepin kann hier eine positive Empfehlung gegeben werden. Gerade in der Anfangsphase der AIDP treten gehäuft autonome Komplikationen in Form von malignen
Herzrhythmusstörungen auf, so dass ein kontinuierliches EKG-Monitoring obligat sein sollte. Bei Auftreten gehäufter vagal- induzierter Bradykardien kann ggf. die Versorgung mit einem passageren Schrittmacher sinnvoll sein. Aufgrund der frühen Progredienz muskulärer Symptome unter Einbeziehung der Atemmuskulatur sollten mehrfach täglich Messungen der
Vitalkapazität durchgeführt werden. Bei deutlicher Einschränkung sollte hier die frühzeitige Versorgung auf einer neurologisch erfahrenen Intensivstation erfolgen. Klinisches Zeichen einer autonomen Mitbeteiligung kann eine Störung der
Herzfrequenzvariabilität mit Frequenzstarre sein. Darüber hinaus ist auch auf Hustenstoß- oder Absaug-assoziierte sowie lagerungsbedingte bradykarde Phasen zu achten. Bei Beteiligung der Hirnnerven sollte eine tägliche logopädische Behandlung erfolgen. Eine physiotherapeutische Behandlung sollte ebenfalls so früh wie vertretbar begonnen werden. Prinzipiell ist die hohe psychologische Belastung der langfristigen Intensiv-Therapie bei den in der Regel nicht bewusstseinsalterierten Patienten zu beachten.
Prognose
Das klinische Outcome eines GBS ist hochgradig variabel. Prinzipiell gilt die Regel, dass das Risiko langfristiger residueller neurologischer Defizite umso höher ist, je schwerer die Patienten klinisch betroffen sind; dies gilt im Besonderen für die AMAN Verlaufsform. Gerade Patienten, die im Rahmen einer intensivmedizinischen Therapie Langzeit-beatmet sind, zeigen häufig auch nach Jahren noch residuelle Defizite. Die prinzipiell gute Erholungsfähigkeit des peripheren Nervensystems ist eng verbunden mit dem Ausmaß der axonalen Schädigung. Grundsätzlich sollte jedoch bedacht werden, dass eine Erholung neurologischer Symptome bis zu mehreren Jahren andauern kann, so dass eine fortwährende Physiotherapie im ambulanten Setting nach initial stationärer Behandlung unbedingt erfolgen sollte.
* Anm. d. Red.: Zum Auftreten eines GBS nach Zikavirus-Infektion erschien kürzlich eine Analyse im NEJM ( N Engl J Med 2016; 375:1598-1601October 20, 2016DOI: 10.1056/NEJMc1609015)
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Dr. med. Karim Hajjar
Facharzt für Neurologie
Klinik für Neurologie
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PD Dr. med. Tim Hagenacker
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PD Dr. Dr. Mark Stettner
Klinik für Neurologie
Universitätsklinikum Essen (AöR)
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Tel: 0201/723-6504 Fax: 0201/723-6948
E-Mail: mark.stettner@uk-essen.de
Dr. med. K. Hajjar, Facharzt für Neurologie, Universitätsklinikum Essen Literatur:
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